血清生長分化因子-15、白細胞介素6、降鈣素原聯(lián)合檢測對慢性阻塞性肺疾病急性加重期診斷價值

郭偉偉， 章海榮， 曹 亮， 杜伯祥

南通大學第二附屬醫(yī)院1.重癥醫(yī)學科；2.麻醉科，江蘇 南通 226000；3.南通市老年康復醫(yī)院 麻醉科，江蘇 南通 226001

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)多由病毒、細菌感染所致，患者痰液粘稠，喘息、咳嗽咳痰等癥狀加重，臨床病癥較劇烈[1]。判斷慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者病情程度，診斷AECOPD是實施有效救治的前提[2]。氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)及炎性因子均參與AECOPD患者氣道炎癥反應(yīng)，血清生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是反映機體應(yīng)激的有效物質(zhì)，白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)均參與機體炎癥反應(yīng)[3-4]。本研究旨在探討GDF-15、IL-6及PCT聯(lián)合檢測對AECOPD的診斷價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年1月至2021年1月收治的70例AECOPD患者(急性期組)、63例慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者(穩(wěn)定期組)及同期于醫(yī)院行健康體檢者50例健康體檢者(健康組)為研究對象。健康組受試者無慢性呼吸系統(tǒng)疾病、無重大外傷及手術(shù)史、無急性心肌梗死及急性冠脈綜合征、無嚴重免疫缺陷及結(jié)締組織疾病、無代謝系統(tǒng)性疾病及嚴重肝腎疾病。急性期組：男性46例，女性24例；年齡(68.13±10.61)歲，年齡范圍58～79歲。穩(wěn)定期組：男性45例，女性18例；年齡(67.79±10.79)歲，年齡范圍54～80歲。健康組：男性36例，女性14例；年齡(69.41±11.03)歲，年齡范圍50～79歲。3組受試者在性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)COPD穩(wěn)定期患者及AECOPD患者均符合《COPD診斷指南》[5]相關(guān)標準；(2)COPD患者經(jīng)肺功能測定確診，應(yīng)用支氣管舒張劑治療后第 1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%，確定不完全可逆性氣流受限；(3)AECOPD患者病情超出日常狀況呈持續(xù)惡化，短期咳嗽、咳痰、氣短加重，痰量增多，呈膿性或黏液濃痰，伴炎癥明顯加重表現(xiàn)。排除標準：(1)合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病者；(2)呼吸系統(tǒng)以外部位存在細菌感染者；(3)合并嚴重免疫缺陷性疾病者；(4)合并精神障礙者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 AECOPD患者根據(jù)其入院時病情，應(yīng)用不含激素類藥物行常規(guī)治療，治療第2天給予布地奈德(澳大利亞Astra Zeneca有限公司)霧化，每次霧化15 min，每日2次，治療7 d；穩(wěn)定期COPD患者應(yīng)用長效抗膽堿藥物噻托溴銨粉劑(德國勃林格殷格翰制藥公司)，每日1次，睡前吸入，劑量及療程不限。

1.2.2 血清指標檢測 所有研究對象入組時及AECOPD患者治療7 d后，分別采集其空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，取上層血清置于eppendorf管，-20℃冰箱中保存。嚴格按照試劑盒步驟檢測血清GDF-15、IL-6及PCT水平。其中，血清GDF-15酶聯(lián)免疫分析試劑盒由武漢伊艾博科技有限公司提供，IL-6試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，PCT測定試劑盒(化學發(fā)光法)購自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程有限公司。

1.2.3 BODE指數(shù)測定 BODE指數(shù)測定[6]包括4個項目：肺功能檢查、6 min步行測試、體質(zhì)量指數(shù)測定及改良英國醫(yī)學研究理事會呼吸困難指數(shù)(modified British medical research council，mMRC)測定。BODE共分為4級，1級0～2分，2級3～4分，3級5～6分，4級7～10分，評分越高，疾病越嚴重。

1.3 觀察指標 (1)比較急性期組、穩(wěn)定期組及健康組受試者入組時血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)。(2)比較急性期組患者治療前、治療7 d后血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)。(3)分析患者血清GDF-15、IL-6及PCT水平與BODE指數(shù)間的相關(guān)性。(4)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，分析GDF-15、IL-6、PCT及三者聯(lián)合應(yīng)用在診斷AECOPD中的價值，采用二元logistic回歸分析聯(lián)合預測因子。

2 結(jié)果

2.1 3組血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)比較 健康組、穩(wěn)定期組及急性期組受試者血清GDF-15、IL-6及PCT水平依次升高，3組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；急性組患者BODE指數(shù)明顯高于穩(wěn)定期組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清GDF-15、IL-6及PCT水平及BODE指數(shù)比較

2.2 急性期組患者治療前、后血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)比較 治療前，急性期組患者GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)分別為(2.63±0.43)μg/L、(96.64±22.13)ng/L、(2.16±0.14)ng/ml及(7.31±1.24)分；治療后，急性期患者血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指數(shù)分別為(1.69±0.52)μg/L、(48.14±13.22)ng/L、(1.46±0.25)ng/ml及(4.29±0.67)分，較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 血清GDF-15、IL-6、PCT水平與BODE指數(shù)間的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析提示，血清GDF-15(r=0.531、P=0)、IL-6(r=0.658、P=0)、PCT(r=0.441、P=0)與BODE指數(shù)均呈明顯正相關(guān)(P<0.05)。

2.4 血清GDF-15、IL-6、PCT診斷AECOPD的價值分析 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15、IL-6、PCT單獨應(yīng)用于AECOPD的診斷效能相似，三者聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能(AUC=0.989，95%可信區(qū)間0.952～0.989)高于單獨應(yīng)用。見表2、圖1。

表2 血清GDF-15、IL-6、PCT診斷AECOPD的價值分析

圖1 血清GDF-15、IL-6及PCT診斷AECOPD的ROC曲線

3 討論

COPD以氣流受限為主要特征，疾病累及患者肺并可能引起全身不良反應(yīng)[7]。AECOPD患者氣道炎癥反應(yīng)更劇烈，咳嗽咳痰、喘息等病癥加重，治療難度較大，死亡風險較高[8]。有效評估COPD患者病情，診斷AECOPD，在指導臨床治療，改善患者預后方面具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，COPD患者血清GDF-15、IL-6及PCT水平均顯著高于健康組，且急性期患者上述指標水平明顯高于穩(wěn)定期，提示血清GDF-15、IL-6及PCT可能參與COPD發(fā)病及病情發(fā)展，在診斷AECOPD中具有一定價值。

GDF-15主要由脂肪細胞、巨噬細胞分泌，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，可在一定程度上反映機體應(yīng)激水平[9]。目前，有研究證實，血清高水平GDF-15可促進內(nèi)皮細胞生長與血管生成，與心血管患者不良預后關(guān)系密切[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康組比較，COPD患者血清GDF-15水平明顯升高，而與穩(wěn)定期COPD患者比較，AECOPD患者血清GDF-15水平進一步上升，提示GDF-15可能參與AECOPD的發(fā)生。這可能與AECOPD患者機體炎癥因子增多、氧化應(yīng)激及缺氧環(huán)境刺激肺血管內(nèi)皮細胞分泌大量GDF-15，從而導致血清GDF-15濃度增高有關(guān)[11]。BODE指數(shù)分別從生理性指標與功能性指標評價COPD患者病情程度，在預測患者預后中具有較高的敏感性。本研究結(jié)果顯示，血清GDF-15水平與患者BODE評分呈明顯正相關(guān)。另外，繪制ROC曲線提示，血清GDF-15在診斷AECOPD中的AUC為0.870，靈敏度、特異度分別為79.70%與86.90%。炎癥介質(zhì)及炎性因子共同參與COPD的發(fā)生與發(fā)展。其中，IL-6是COPD氣道炎癥中重要的炎癥細胞，參與氣道結(jié)構(gòu)重塑與氣道阻塞。此外，IL-6作為抗炎因子，其血清水平升高可提示機體感染癥狀[12]。有研究顯示，IL-6參與COPD患者全身炎癥反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，與健康組比較，COPD患者血清IL-6水平明顯升高，且急性期患者血清IL-6水平明顯高于穩(wěn)定期患者。Pearson相關(guān)性分析提示，IL-6與患者BODE指數(shù)呈正相關(guān)，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，IL-6在診斷AECOPD中的AUC為0.885，靈敏度、特異度分別為90.20%和78.10%，其診斷AECOPD的特異度較差，可能與機體其他病變因素亦可引起IL-6水平升高相關(guān)。PCT是降鈣素的一個前肽糖蛋白，一般情況下僅由甲狀腺分泌，在機體發(fā)生嚴重系統(tǒng)性感染時，除甲狀腺外的其他組織亦開始分泌PCT，導致其血清含量升高[14-16]。本研究中，AECOPD患者血清PCT水平較健康組及穩(wěn)定期組明顯升高。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清PCT水平與患者BODE指數(shù)呈正相關(guān)，繪制ROC曲線提示，PCT在診斷AECOPD中具有良好的效能。本研究結(jié)果顯示，GDF-15、IL-6和PCT三項指標聯(lián)合檢測的診斷效能(AUC=0.989，95%可信區(qū)間0.952～0.989)高于各指標單獨檢測。

綜上所述，GDF-15、IL-6和PCT三項指標聯(lián)合檢測對AECOPD的診斷效能高于各指標單獨檢測，可為臨床上制定治療方案提供參考依據(jù)。但本研究納入的樣本量較小，今后需進行大樣本量研究進一步驗證。