切除困難或不可切除原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤術(shù)前轉(zhuǎn)化放射治療的研究

潘向歐， 張 莉， 侯佳舟， 杜世鎖， 曾昭沖， 王斌梁

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032）

軟組織肉瘤是一類起源于間葉組織的腫瘤，占人體惡性腫瘤的1%[1]。原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤占軟組織肉瘤的10%～15%，發(fā)生在橫膈以下及盆膈以上的腹膜后腔隙。主要病理類型有脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。高發(fā)年齡多在50～60歲之間[2-3]。我國每年腹膜后肉瘤新發(fā)病例數(shù)為9 000～10 000例[4]。對(duì)于局限期腹膜后軟組織肉瘤病人，根治性手術(shù)切除是最有效的治療方法[5]。但由于腫瘤位置的特殊性，原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人早期多無明顯臨床癥狀，大多數(shù)病人就診時(shí)已處于中、晚期，因腫瘤過大、累及大血管或重要組織器官，無法手術(shù)切除[5-6]。因此，如何提高其手術(shù)切除率是臨床上亟待解決的重要難題。近年來，隨著放射治療（放療）技術(shù)的進(jìn)步，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）等指南均推薦，對(duì)于晚期不可行手術(shù)切除的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤可先行放療、藥物治療等，再考慮是否可手術(shù)切除。本研究分析44例不可手術(shù)切除（包括手術(shù)切除困難）的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人經(jīng)術(shù)前放療后的手術(shù)情況，旨在探討術(shù)前放療對(duì)原發(fā)性腹膜后腫瘤手術(shù)切除的影響，以期改善病人的預(yù)后。

資料與方法

一、一般資料

收集我科2017年5月至2022年2月行放療的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人，共納入44例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下。①組織學(xué)證實(shí)為軟組織肉瘤。②腫瘤位于橫膈以下及盆膈以上的腹膜后腔隙。③年齡＞18歲。④經(jīng)軟組織腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，CT、MRI或PET/CT等影像學(xué)評(píng)估確認(rèn)無安全外科邊界 （毗鄰重要大血管、神經(jīng)、骨骼等組織），無法完整手術(shù)切除（包括手術(shù)切除困難）[7]。⑤肝腎功能正常，無明顯骨髓抑制，即白細(xì)胞數(shù)≥2.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L；膽紅素＜參考上限的2倍；且計(jì)算肌酐清除率≥50 mL/min，對(duì)側(cè)腎臟功能正常。心功能≤美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)2級(jí)。⑥妊娠檢驗(yàn)呈陰性，放療前、后無生育計(jì)劃。⑦既往無腹部或盆腔放療病史。⑧無明顯放療禁忌證。⑨自愿同意接受術(shù)前放療。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下。①合并其他惡性腫瘤；②以下病理類型：胃腸道間質(zhì)瘤、橫紋肌肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、小圓細(xì)胞肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肉瘤樣癌；③內(nèi)臟肉瘤，如腎臟、子宮、前列腺、腸或其系膜的肉瘤；④合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或惡病質(zhì)；⑤無完整的隨訪數(shù)據(jù)。

二、研究方法

采用調(diào)強(qiáng)放療 （intensity modulated radiation therapy,IMRT）或螺旋斷層放療（tomotherapy，TOMO）技術(shù)進(jìn)行術(shù)前放療。放療靶區(qū)范圍如下。大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume,GTV），即體檢和影像學(xué)檢查顯示的大體腫瘤。臨床腫瘤靶區(qū) （clinical target volume,CTV）為GTV向四周各擴(kuò)1.5 cm的邊界，某些解剖屏障及重要器官可調(diào)整0.5 cm。計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（planning target volume,PTV）一般在 CTV基礎(chǔ)上，再外擴(kuò)0.2～0.5 cm。一般照射劑量為95%的PTV 4 500～5 425 Gy，每日1次，每次照射 1.8～2.17 Gy，每周 5 次，25～28 次。 放療完成 30、60、90 d及半年后，再次行影像學(xué)檢查。如放療后，經(jīng)評(píng)估腫瘤可手術(shù)切除，則手術(shù)至少應(yīng)在放療結(jié)束4～6周后才施行。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[response evaluation criteria in solid tumor,RECIST（1.1 版）]評(píng)估治療效果[8]，測量瘤體大小變化及與鄰近重要血管、神經(jīng)及組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，再評(píng)估是否行手術(shù)切除。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。完全緩解 （complete response,CR）：所有目標(biāo)腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response,PR）：所有測量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）：以所有測量的目標(biāo)病灶直徑之和的最小值為參照，直徑總和相對(duì)增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于 PR 與 PD 之間。

三、隨訪

隨訪時(shí)間截至2022年8月。采用門診復(fù)查或電話隨訪。記錄放療后的不良反應(yīng)。隨訪的主要終點(diǎn)是手術(shù)轉(zhuǎn)化率，次要終點(diǎn)為腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)（根據(jù)RECIST 1.1版評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）及病人1年、3年總生存率。生存期從放療結(jié)束之日起開始計(jì)算。治療的不良反應(yīng)按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版進(jìn)行評(píng)估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以中位值表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)及相對(duì)數(shù)進(jìn)行表述和統(tǒng)計(jì)分析。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料和病理檢查結(jié)果

本研究隨訪的病人共44例，男25例，女19例。中位年齡56歲。按照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第8版腹膜后軟組織肉瘤的分期，病理分期Ⅰb期6例，Ⅱ期2例，Ⅲ期21例，Ⅳ期15例。病理類型以脂肪肉瘤、孤立性纖維瘤、纖維肉瘤和平滑肌肉瘤為主，詳細(xì)病理類型見表1。

表1 病理類型

二、放療療效評(píng)估

44例病人中，行IMRT 30例，占68.2%；TOMO治療14例，占31.8%。所有病人均順利完成原定的放療計(jì)劃。PR為12例，SD為26例，PD為6例。客觀緩解率為27.3%（12/44）；疾病控制率為86.4%（38/44）。放療常見不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、胃部不適（惡心、嘔吐等）、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱、放射性肝損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高）（見表2）。治療不良反應(yīng)均為1～2級(jí)。未有≥3級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)癥處理后，均明顯好轉(zhuǎn)。

表2 放療不良反應(yīng)

三、手術(shù)及生存情況

放療后，行手術(shù)切除的共26例，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為59.1%（26/44）。 中位隨訪時(shí)間為 24（6～64）個(gè)月，共8例發(fā)生死亡，死亡原因?yàn)楦古枨晦D(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及多功能臟器衰竭等。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，1年總生存率為93%，3年總生存率為72%?？偵媲€見圖1。

圖1 病人總體生存曲線

討 論

腹膜后軟組織肉瘤位于腹膜后腔隙，其位置較深，且組織疏松。因此，原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人就診時(shí)，往往腫瘤體積已相當(dāng)大，且其易侵犯腎周、腹主動(dòng)脈等周圍重要血管和組織器官，給手術(shù)切除帶來困難[9]。完整手術(shù)切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等是影響病人預(yù)后的重要因素[10]。本研究通過回顧我院44例不可切除的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人發(fā)現(xiàn)，這類病人行術(shù)前放療后，可提高腫瘤的手術(shù)切除率。

回顧性研究表明，術(shù)前放療可使腫瘤體積縮小，降低手術(shù)切除的難度，為腫瘤完整手術(shù)切除創(chuàng)造機(jī)會(huì)[11]。且術(shù)前放療提高原發(fā)性腹膜后肉瘤的R0、R1切除率。同時(shí)可殺滅亞臨床灶，減少手術(shù)操作過程中可能造成的腫瘤細(xì)胞種植或播散的風(fēng)險(xiǎn)。Roohani等[12]提出，接受術(shù)前放療的原發(fā)性腹膜后肉瘤病人，其局部控制率更高。Salerno等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腹膜后腫瘤術(shù)前放療效果優(yōu)于術(shù)后放療，因此建議腹膜后肉瘤病人優(yōu)先考慮術(shù)前放療。一項(xiàng)納入9 068例原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人的大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與未放療組相比，術(shù)前放療或術(shù)后放療均可使病人生存獲益。術(shù)前放療組與未放療組的5年生存率分別為62%、54%，中位生存期分別為110個(gè)月、66個(gè)月；而術(shù)后放療組、未放療組的5年生存率分別為60%、52%，中位生存期分別為89個(gè)月、64個(gè)月[14]。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)Ⅱ期單中心臨床研究表明，對(duì)于可切除或邊緣潛在可切除的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人，術(shù)前接受新輔助質(zhì)子放療或新輔助碳離子放療（39 Gy/13 Fx）后局部控制率更高[15]。Callegaro等[10]研究表明，對(duì)于原發(fā)性高分化脂肪肉瘤和腫瘤病理分級(jí)為G1-2的去分化脂肪肉瘤病人，術(shù)前放療可獲得較好的腹部無復(fù)發(fā)生存。

與此不同的是，一項(xiàng)在歐美13個(gè)國家31個(gè)醫(yī)療研究中心開展的開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究—STRASS（EORTC62092）研究則發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，新輔助放療未能提高原發(fā)性腹膜后肉瘤病人的局部控制率和總生存率，不能作為所有腹膜后肉瘤病人的常規(guī)推薦[16]。但術(shù)前放療可減少低級(jí)別原發(fā)性腹膜后肉瘤病人的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如脂肪肉瘤和低級(jí)別去分化腹膜后肉瘤，而平滑肌肉瘤和高級(jí)別腹膜后肉瘤病人并未從術(shù)前放療中獲益[16]。由于該研究入組的對(duì)象是適合放療的可切除原發(fā)性腹膜后肉瘤病人，且各亞組病人數(shù)量有限。因此，其研究結(jié)果僅適用于符合該研究納入標(biāo)準(zhǔn)的病人。本研究入組的是不可手術(shù)切除的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤病人的轉(zhuǎn)化放療，與STRASS（EORTC62092）研究的病人有明顯不同。本研究發(fā)現(xiàn)，不可手術(shù)切除的腹膜后肉瘤病人，行術(shù)前放療可提高手術(shù)轉(zhuǎn)化率，并可能改善預(yù)后。

綜上所述，術(shù)前放療可提高切除困難或不可切除的原發(fā)性腹膜后軟組織肉瘤的完整切除率，是切除困難或不可手術(shù)切除腹膜后肉瘤轉(zhuǎn)化治療的有效方法之一。當(dāng)然，本研究也存在一定的不足，如病例數(shù)有限，未對(duì)病人的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行充足的隨訪研究，需后續(xù)完善隨訪，并有待未來前瞻隨機(jī)多中心臨床研究的進(jìn)一步深入。