經(jīng)肛全直腸系膜切除臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀及展望

郭子超， 程 兮 綜述 張 弢， 趙 任 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 上海消化外科研究所，上海200025）

直腸癌是世界范圍內(nèi)較常見的癌癥之一。解剖學(xué)上，直腸位于骨盆內(nèi)，沿骶骨延伸至肛管，被一層稱為直腸系膜的脂肪組織包裹。狹窄的骨盆間隙給腫瘤切除帶來了巨大的挑戰(zhàn)。在直腸癌外科手術(shù)中，通過正確的解剖學(xué)和組織胚胎學(xué)層面進(jìn)行手術(shù)解剖至關(guān)重要。1982年，英國外科醫(yī)師Bill Heald第一次提出全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）手術(shù)概念，這是直腸癌手術(shù)發(fā)展歷史中具有里程碑意義的術(shù)式[1]。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，TME的治療原則和經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念、經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微技術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM） 和經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)（transanal minimally invasive surgery，TAMIS）的治療經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)腹切除經(jīng)肛門拖出吻合術(shù)式[2-3]的發(fā)展，啟發(fā)外科醫(yī)師探索新的手術(shù)方式——經(jīng)肛門進(jìn)行TME手術(shù)的術(shù)式，即經(jīng)肛TME（transanal total mesorectal excision，taTME）。 對 某 些 傳 統(tǒng)TME手術(shù)困難病例，如男性、肥胖、骨盆狹小、腫瘤較大等，taTME利用其特有的經(jīng)肛門途徑解剖，可更準(zhǔn)確地顯露直腸系膜間隙，利于保護(hù)血管神經(jīng)束和盆神經(jīng)叢；可近距離觀察和確定遠(yuǎn)端切緣（distal resection margin，DRM），利于保證遠(yuǎn)端直腸系膜切除的完整性；且術(shù)后標(biāo)本可從肛門拖出，避免腹部切口及相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生；同時(shí)，taTME的短期預(yù)后不比傳統(tǒng)TME術(shù)式差。本文就taTME的背景、發(fā)展歷史、研究現(xiàn)狀、缺陷以及未來展望進(jìn)行綜述。

taTME的發(fā)展歷史

1982年，英國外科醫(yī)師Heald等[1]第一次提出TME手術(shù)概念。2007年，美國的Whiteford等[4]在新鮮解凍尸體上首次成功采用TEM進(jìn)行直腸切除。TEM手術(shù)是經(jīng)肛門途徑利用內(nèi)鏡技術(shù)對早期直腸癌進(jìn)行局部切除的外科技術(shù)，可讓部分早期直腸癌病人免受傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)的痛苦[5]，自此TEM成為直腸癌外科治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[6]。TAMIS是在肛管中置入單孔腹腔鏡通道，在腔鏡下用常規(guī)腹腔鏡器械進(jìn)行手術(shù)操作的術(shù)式[7]。通過這兩種術(shù)式切除的標(biāo)本可直接經(jīng)自然腔道，即肛門拖出，無需另外做腹部切口取出標(biāo)本，從而杜絕切口感染、切口疝以及腫瘤細(xì)胞切口種植等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生[6]，符合NOTES理念。經(jīng)腹切除經(jīng)肛門拖出吻合術(shù)式（transabdominal and transanal，TATA）[2-3]的發(fā)展，使低位及超低位直腸癌的切除吻合成為可能，但該術(shù)式僅解決吻合問題，低位直腸的術(shù)野顯露和標(biāo)本切除質(zhì)量，特別是遠(yuǎn)切端的質(zhì)量并未提升[5]。醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，同時(shí)也帶動(dòng)著腹腔鏡手術(shù)、TEM、TAMIS等微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展。TME的治療原則和NOTES的理念、TEM和TAMIS的治療經(jīng)驗(yàn)、TATA的術(shù)式，啟發(fā)外科醫(yī)師去探索新的手術(shù)方式——經(jīng)肛門進(jìn)行TME手術(shù)的術(shù)式，即taTME。2013年，在腹腔鏡輔助taTME的基礎(chǔ)上，來自中國的Zhang等[8]及法國的Leroy等[9]相繼報(bào)道了2例完全經(jīng)肛門切除直腸的個(gè)案。同年，Heald[10]發(fā)表“A new solution to same old problems：transanal TME”的述評對taTME的應(yīng)用前景予以肯定。

國際上并無公認(rèn)的taTME定義。經(jīng)國內(nèi)專家組多次討論，建議taTME定義如下：利用TEM或TAMIS平臺(tái)，并遵循TME原則“自下而上”實(shí)施的經(jīng)肛腔鏡直腸切除手術(shù)。無特殊說明的情況下，taTME通常指 “腹腔鏡輔助taTME（laproscopic-assisted taTME,LA-taTME）手術(shù)”。借助于 TEM平臺(tái)的taTME手術(shù)，稱為TEM-taTME，而借助于TAMIS平臺(tái)的則稱為TAMIS-taTME。完全經(jīng)肛門入路完成的taTME，英文縮寫為 NOTES-taTME，即“經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡-taTME”[11]。

taTME的研究現(xiàn)狀

一、taTME的短期預(yù)后

taTME作為創(chuàng)新術(shù)式，其短期預(yù)后受到關(guān)注。Roodbeen等[12]研究發(fā)現(xiàn)在三級轉(zhuǎn)診中心，經(jīng)過篩選的病例在taTME術(shù)后局部區(qū)域控制良好。Yao等[13]納入自2010年5月至2019年11月期間中國15個(gè)省40個(gè)臨床中心共1 283例在中國taTME病例登記協(xié)作研究數(shù)據(jù)庫 （Chinese taTME registry coll aborative,CTRC）直腸惡性或良性腫瘤經(jīng)taTME術(shù)后的病人，其中男性888例，女性395例。結(jié)果表明，其中849例接受LA-taTME的直腸癌病人中，腹部開腹中轉(zhuǎn)率為0.5%，會(huì)陰部中轉(zhuǎn)率為1.9%，有3例（0.5%）病人報(bào)道尿道損傷，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和吻合口漏發(fā)生率分別為18.4%和5.8%，環(huán)周切緣（circumferential resection margin,CRM）陽性率為2.8%。對CTRC數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，taTME的短期療效可被接受。2018年度CTRC報(bào)告[14]對2017-11-15至2018-06-30來自全國、多中心登記錄入CTRC數(shù)據(jù)庫的601例taTME手術(shù)病例進(jìn)行回顧性及前瞻性收集并分析。taTME術(shù)后短期的臨床病理學(xué)結(jié)果顯示，taTME安全有效，保證DRM直腸系膜切除的完整性、CRM以及DRM的安全性。但CTRC數(shù)據(jù)質(zhì)量仍有待改善，taTME手術(shù)的結(jié)構(gòu)化培訓(xùn)不可或缺，尚需進(jìn)一步全國性多中心前瞻性臨床試驗(yàn)評價(jià)taTME與TME手術(shù)的療效差異。

taTME與傳統(tǒng)腹腔鏡TME的對比同樣受到關(guān)注。Detering等[15]篩選出荷蘭全國性及強(qiáng)制性結(jié)腸直腸登記協(xié)作數(shù)據(jù)庫（Dutch ColoRectal Audit,DCRA）自 2015年 1月至2017年12月期間登記在冊的根治性taTME或腹腔鏡輔助TME（laproscopic TME,lapTME）術(shù)后的直腸癌病例。研究發(fā)現(xiàn)taTME術(shù)后組和lapTME術(shù)后組CRM陽性率分別為4.3%和 4.0%（P=1.000）。taTME術(shù)后的中轉(zhuǎn)率明顯低于lapTME 術(shù)后（1.5%比 8.6%，P＜0.001）。 研究表明，與技術(shù)成熟的lapTME手術(shù)相比，taTME的短期效果可被接受。靳鵬輝等[16]以2017年 2月為截止時(shí)間檢索 the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、維普、萬方、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過篩選，納入13篇共869例中、低位直腸癌病例。經(jīng)過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與lapTME相比，taTME減少 CRM陽性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) （OR=1.75，95%CI：1.02 ～3.01，P=0.040；OR=0.43，95%CI：0.22 ～0.82，P=0.010）。

taTME與機(jī)器人輔助TME的對比也是關(guān)注焦點(diǎn)之一。Lee等[17]統(tǒng)計(jì)比較2011年至2017年期間5個(gè)大體量直腸癌診治中心共730例接受taTME或機(jī)器人輔助TME的直腸癌病例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TME標(biāo)本質(zhì)量 （complete or near-complete，taTME 99.1%比機(jī)器人輔助TME 99.2%，P=0.923）和CRM陽性率（5.6%比6.0%，P=0.839）在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而DRM陽性率taTME可能更高（1.8%比0.3%，P=0.051）。研究發(fā)現(xiàn)，對于中、低位直腸癌病例，有經(jīng)驗(yàn)者實(shí)施taTME或機(jī)器人輔助TME的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但應(yīng)注意保證DRM的質(zhì)量。

二、術(shù)前評估和術(shù)后并發(fā)癥

2015年的專家意見[5]、2017版[18]和 2019版[11]的中國專家共識(shí)和臨床實(shí)踐指南已分別就taTME的適應(yīng)證和禁忌證作出詳細(xì)說明。但新的研究發(fā)現(xiàn)可能更有利于taTME的術(shù)前評估和決策。Roodbeen等[19]統(tǒng)計(jì)了2014年7月至2018年1月期間登記在International taTME Registry上的共2 653例taTME術(shù)后的直腸癌病例，其中術(shù)后CRM陽性共107例（4.0%）。采用Logistic回歸模型進(jìn)行單變量和多變量分析后發(fā)現(xiàn)，有5個(gè)因素與taTME術(shù)后切緣陽性密切相關(guān)，即距肛1 cm以內(nèi)的腫瘤、直腸前位腫瘤、CT分期為cT4期的腫瘤、存在系膜外靜脈侵犯 （extra-mural venous invasion，EMVI）、術(shù)前基線MRI評估CRM可能受累。Penna等[20]對29個(gè)國家共107個(gè)臨床中心的taTME病例進(jìn)行為期不少于30個(gè)月的前瞻性研究，采用Logistic回歸模型進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，男性、肥胖、吸煙、糖尿病、腫瘤較大（直徑＞25 mm）、術(shù)中失血過多、手工吻合、會(huì)陰部手術(shù)時(shí)間延長為“吻合失敗”的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些結(jié)果可能對taTME的術(shù)前評估、圍術(shù)期臨床決策及降低CRM陽性率和吻合口并發(fā)癥發(fā)生率有指導(dǎo)意義。

直腸癌術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)為吻合失敗，taTME在這方面的表現(xiàn)是關(guān)注焦點(diǎn)之一。Detering等[15]發(fā)現(xiàn)taTME與lapTME術(shù)后吻合口漏發(fā)生率分別為16.5%和12.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116）。靳鵬輝等[16]的薈萃分析指出，在安全性方面，lapTME與taTME的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相似，發(fā)生腸梗阻（OR=0.91，95%CI： 0.46～1.78，P=0.780） 和吻合口漏 （OR=0.79，95%CI：0.45～1.38，P=0.400）的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，2018年CTRC報(bào)道LA-taTME術(shù)后并發(fā)癥及吻合口漏的危險(xiǎn)因素分析[21]。對2017-11-15至2018-12-31全國62個(gè)中心錄入CTRC數(shù)據(jù)庫的857例taTME手術(shù)病例進(jìn)行篩選，最后納入接受LA-taTME手術(shù)并行吻合的563例病人臨床病理資料進(jìn)行分析。多因素分析結(jié)果顯示，不使用吻合器吻合（P=0.004）和未行預(yù)防性造口（P=0.009）為 LA-taTME術(shù)后吻合口漏發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，LA-taTME術(shù)中使用吻合器吻合并行預(yù)防性造口可能會(huì)降低LA-taTME術(shù)后吻合口漏發(fā)生率。

三、機(jī)器人輔助taTME的應(yīng)用現(xiàn)狀

自從其他外科領(lǐng)域成功引入機(jī)器人系統(tǒng)，機(jī)器人輔助結(jié)腸直腸手術(shù)成為研究熱點(diǎn)。3D可視化視野、提供雙手靈活運(yùn)動(dòng)、減少震顫傳遞等優(yōu)勢，使機(jī)器人技術(shù)在狹窄的空間可提供更好的儀器操縱性和穩(wěn)定性，從而實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的解剖。這可能有助于克服taTME復(fù)雜的技術(shù)壁壘和學(xué)習(xí)曲線[22]。目前已有小范圍的研究報(bào)道機(jī)器人技術(shù)在taTME中的應(yīng)用。盡管數(shù)據(jù)很少，但在直腸系膜完整性、切除范圍、術(shù)中獲取淋巴結(jié)數(shù)量和中轉(zhuǎn)率方面，結(jié)果值得期待[23-28]。

四、taTME的爭議

對taTME短期預(yù)后和腫瘤學(xué)、病理學(xué)結(jié)果的報(bào)道廣受關(guān)注。但來自大體量直腸癌中心的關(guān)注taTME中、長期預(yù)后和腫瘤學(xué)結(jié)果的報(bào)道卻很少。尚缺乏來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)的高級別數(shù)據(jù)支持taTME。Roodbeen等[12]在6個(gè)三級轉(zhuǎn)診中心開展一項(xiàng)多中心觀察性隊(duì)列研究，以2年局部復(fù)發(fā)率為主要終點(diǎn)事件進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，共767例符合分析條件的病人中位隨訪25.5個(gè)月后，24例直腸腺癌局部復(fù)發(fā)，精確計(jì)算 2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為 3%（95%CI：2～5）。 研究表明，在三級轉(zhuǎn)診中心，經(jīng)過篩選的病例在taTME術(shù)后可獲良好的局部區(qū)域控制。對taTME最大的爭議是，來自挪威的第一項(xiàng)全國性研究對taTME持反對意見。Larsen等[29]納入在挪威全國范圍內(nèi)自2015年1月到2017年12月期間行taTME的共110例臨床資料。研究發(fā)現(xiàn)至少有10例（9%）局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)TME的復(fù)發(fā)率（3.4%）且復(fù)發(fā)時(shí)間短（平均11個(gè)月）。taTME的術(shù)后復(fù)發(fā)具有盆腔和側(cè)壁快速、多灶性生長的特征，與常規(guī)術(shù)后復(fù)發(fā)的典型表現(xiàn)不同。研究指出，這可能與taTME的學(xué)習(xí)曲線、taTME病人與常規(guī)手術(shù)病人在術(shù)前接受新輔助治療的比例差異等因素有關(guān)。挪威衛(wèi)生當(dāng)局宣布暫停taTME的應(yīng)用。

taTME病人術(shù)后的生活質(zhì)量和生理功能問題同樣是爭議焦點(diǎn)之一。van der Heijden等[30]的薈萃分析結(jié)果表明，taTME與lapTME術(shù)后病人經(jīng)歷低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.13，95%CI：0.94～1.35，P=0.18)。 馬全民等[31]回顧收集2015年1月至2018年3月在北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科施行直腸癌TME病人資料共40例。結(jié)果顯示術(shù)后3個(gè)月內(nèi)taTME組LARS總評分和各項(xiàng)評分均顯著高于lapTME組（均P＜0.05）。但另外一些大體量直腸癌中心的研究數(shù)據(jù)提示結(jié)果可能相反。佟偉華等[32]用回顧性病例對照研究方法，收集2017年5月至2018年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的55例行LA-taTME治療低位直腸癌病人的臨床資料。研究發(fā)現(xiàn)低位直腸癌病人行LA-taTME后LARS發(fā)生率較高。術(shù)后吻合口距肛緣距離和腫瘤直徑是影響病人術(shù)后排便功能的獨(dú)立因素。

taTME的未來展望

taTME通過改變傳統(tǒng)腹腔鏡經(jīng)腹腔、盆腔的手術(shù)入路，利用其特有的經(jīng)肛門途徑進(jìn)行解剖，在顯露直腸系膜間隙和術(shù)中保護(hù)血管神經(jīng)束及盆神經(jīng)叢上有一定的優(yōu)勢[33]。taTME可實(shí)現(xiàn)手術(shù)標(biāo)本經(jīng)肛拖出，既符合NOTES的理念，同時(shí)也避免標(biāo)本經(jīng)腹部延長切口拖出導(dǎo)致切口感染及腫瘤種植的可能。“由下而上”的taTME手術(shù)，更利于直接確定中、低位直腸癌的DRM及CRM，在低位直腸癌保留括約肌功能的手術(shù)中相較于傳統(tǒng)腹腔鏡具有明顯的優(yōu)勢。taTME相較于傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)難度有一定程度的增加。國外病人較國內(nèi)病人的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）相對大，過度肥胖的病人低位直腸難以徹底游離和精準(zhǔn)離斷，故目前國外開展的大規(guī)模臨床研究數(shù)量較國內(nèi)多。但國內(nèi)病人大多BMI較小，即便是低位直腸經(jīng)腹切除也較易做到精準(zhǔn)離斷，故對于taTME的病例選擇要有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

但taTME也存在不足。如不能先探查腹部，不能先在供血血管根部進(jìn)行結(jié)扎處理。此外，taTME相比傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)操作難度更大，學(xué)習(xí)曲線更長，TAMIS、TEM平臺(tái)的操作范圍和手術(shù)視野不如傳統(tǒng)腹腔鏡。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)比較，taTME經(jīng)肛門置入的單孔腹腔鏡系統(tǒng)只提供2個(gè)器械的操作空間，存在“筷子效應(yīng)”,可能導(dǎo)致操作三角丟失而影響操作的準(zhǔn)確性[34]。與之相應(yīng)的系統(tǒng)化、結(jié)構(gòu)化培訓(xùn)方案和教程，以及針對該術(shù)式的器械和操作平臺(tái)，都需逐漸配套和完善。

總之，taTME是一種仍處于探索階段的新微創(chuàng)技術(shù)。關(guān)于taTME遠(yuǎn)期預(yù)后和腫瘤學(xué)結(jié)果，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國際多中心臨床研究COLORⅢ將給出答案。在此期間，嚴(yán)格的病例選擇，規(guī)范的學(xué)習(xí)過程是保證taTME的根治質(zhì)量和安全性的首要任務(wù)。