急性胰腺炎抗感染治療現(xiàn)狀

文 藝， 倪童天， 陳 影 綜述 毛恩強(qiáng) 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多種病因引起胰酶激活，導(dǎo)致胰腺組織自身消化以及胰腺水腫、出血和壞死等局部炎癥反應(yīng)為主要特征的疾病，病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，還可進(jìn)展為多器官功能障礙[1]。全球AP發(fā)病率為34/10萬，男女間無差異，且在全世界范圍內(nèi)持續(xù)上升[2]。

AP發(fā)病原因較多，最常見的仍是膽結(jié)石（45%），其次是酗酒（20%）[3]。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)的逐漸轉(zhuǎn)變，高甘油三酯血癥相關(guān)性AP（hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis，HTGAP）的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[4]。HTGAP比非HTGAP臨床病程更嚴(yán)重，包括感染性壞死、器官衰竭、入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）、住院時(shí)間更長(zhǎng)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。其他少見的病因有藥物、胰腺囊性惡性腫瘤、病毒感染、代謝因素（如甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥）、血管炎性疾病、自身免疫性疾病、妊娠、創(chuàng)傷等所致。

根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大分類，將AP分為輕癥AP（mild AP，MAP）、中度重癥 AP（moderately severe AP，MSAP）和重癥AP（severe AP，SAP）。約20%的病人可發(fā)展為MSAP或SAP，可伴有胰腺、胰周組織壞死和（或）器官衰竭，死亡率高達(dá)20%～40%[6]。約80%的AP病人需短期住院治療[1]。當(dāng)出現(xiàn)局部并發(fā)癥和器官功能障礙時(shí)，MSAP和SAP病人的病程通常長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月[3]。

AP各個(gè)階段都可合并感染，胰腺感染可進(jìn)展為SAP，死亡率極高（25%）[7]，但目前關(guān)于識(shí)別胰腺早期感染、是否需預(yù)防性抗感染、開始抗感染治療的時(shí)機(jī)及其停用抗菌藥物的指征尚未完善，現(xiàn)對(duì)相關(guān)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

AP的炎癥反應(yīng)特點(diǎn)

胰腺壞死和胰周液體積聚在AP早期階段是無菌的，但多達(dá)40%的病人在疾病過程中發(fā)生感染[8]。膽源性AP的發(fā)病機(jī)制在于膽結(jié)石移行并影響主胰管，造成管內(nèi)高壓，胰腺分泌物排出障礙和胰腺血流回流障礙。胰酶被異常激活，引發(fā)胰腺自身消化。由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放到體循環(huán)，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，胰腺壞死[9]。酒精降低胰蛋白酶激活的閾值，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞壞死[10]。雖然酒精會(huì)導(dǎo)致宿主對(duì)入侵病原體的防御能力減弱，但未發(fā)現(xiàn)酒精導(dǎo)致的AP與感染之間的聯(lián)系，也未發(fā)現(xiàn)酒精與細(xì)菌耐藥性模式之間存在關(guān)聯(lián)[11]。繼發(fā)于胰腺壞死的早期肺損傷可釋放細(xì)胞因子，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征，也易使其他器官感染[12]。隨后是AP晚期階段，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。當(dāng)全身炎癥反應(yīng)綜合征持續(xù)存在時(shí)，器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，感染、壞死引起的膿毒癥是出現(xiàn)后期死亡高峰的原因[13]。

AP合并感染的類型

AP感染可分為胰腺感染及胰腺外感染（extra-pancreatic infection，EPI）兩種類型。胰腺感染最常見類型是胰腺壞死感染。有證據(jù)[14]表明，壞死程度與感染風(fēng)險(xiǎn)或癥狀持續(xù)時(shí)間無關(guān)，因?yàn)橐认賶乃栏腥竞苌僖娪诘?周。感染性壞死是AP的晚期并發(fā)癥。腸道屏障的破壞和腸道細(xì)菌的移位是感染性壞死的原因[15]。盡管大多數(shù)感染由腸源性細(xì)菌引起，但壞死物繼發(fā)感染是如何發(fā)展的還不完全清楚[16]。

EPI則多見于肺炎、菌血癥、中心靜脈導(dǎo)管感染、尿路感染、膽管炎和皮膚軟組織感染等[17]。由于膽管炎的發(fā)生，EPI在膽源性AP中更常見[11]。

AP合并感染的病原學(xué)

Mowbray等[18]回顧性分析感染性胰腺壞死（infectious pancreatic necrosis，IPN）的病原體。培養(yǎng)結(jié)果表明最常見的是腸道細(xì)菌，包括腸桿菌科[如大腸埃希菌（20%）和腸桿菌屬（10%）]、革蘭陽性菌 [如糞腸球菌（22.5%）和屎腸球菌（20%）]以及厭氧菌（12.5%）。另外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，提早進(jìn)行抗菌藥物治療與感染樣本中多重耐藥細(xì)菌的存在密切相關(guān)。

長(zhǎng)期使用多種廣譜抗菌藥物治療會(huì)引起內(nèi)源性菌群的深度改變，進(jìn)而促進(jìn)念珠菌生長(zhǎng)。在抗菌藥物治療前5%～8%的病例發(fā)生真菌感染，但在抗菌藥物治療后，真菌感染的發(fā)生率上升到20%～30%[19]。真菌感染是AP的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加[20]。其中，白色念珠菌感染最為常見，其次是熱帶假絲酵母菌和克魯斯假絲酵母菌[21]。

Pando等[22]發(fā)現(xiàn)IPN病人肺部感染通常早于IPN，且支氣管與胰腺壞死的病原菌相同。所以，當(dāng)懷疑AP病人有感染癥狀而影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)明確的胰腺壞死、感染征象（氣泡），且穿刺引流的壞死組織培養(yǎng)和胰周膿液培養(yǎng)為陰性時(shí)，可通過多部位病原體培養(yǎng)診斷或排除疑似胰腺感染病人。

AP合并感染的診斷及預(yù)測(cè)指標(biāo)

關(guān)于如何早期識(shí)別胰腺感染，血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）的測(cè)定對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生IPN的風(fēng)險(xiǎn)可能有價(jià)值。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)指出，當(dāng)胰腺壞死病人出現(xiàn)癥狀后96 h內(nèi)，PCT值達(dá)到3.8 ng/mL或以上，可提示胰腺壞死感染，靈敏度和特異度分別為93%和79%[23]。Párniczky等[7]對(duì)來自22個(gè)國(guó)家的962例AP病人進(jìn)行薈萃分析，從56個(gè)變量分析中發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師多根據(jù)血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、脂肪酶和淀粉酶水平的升高來指導(dǎo)抗菌藥物治療。但結(jié)果顯示上述4個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與AP早期感染無關(guān)，導(dǎo)致發(fā)熱而疑似感染的病人無法從抗菌藥物治療中獲益。PCT水平被證明是早期感染的更好生物標(biāo)志物，推薦使用PCT而不是血白細(xì)胞或CRP作為生物標(biāo)志物來指導(dǎo)決策。

除PCT[24]及CRP[25]可用于診斷感染外，最近有研究[26]提出聯(lián)合檢測(cè)血漿PCT、肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，為 AP 病人繼發(fā)感染的診斷提供了新思路。入院3 d內(nèi)PCT、HBP、IL-6水平升高與AP的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)；PCT、HBP或IL-6水平升高可能是SAP的有用預(yù)測(cè)因子和AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有學(xué)者提出，聯(lián)合檢測(cè)CRP、PCT、IL-6、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）對(duì) AP的嚴(yán)重程度有較高的診斷價(jià)值[26-28]。

當(dāng)AP病人的臨床表現(xiàn)惡化時(shí)，如膿毒癥或新發(fā)器官衰竭，應(yīng)行增強(qiáng)CT檢查，以評(píng)估AP的局部并發(fā)癥，如感染性胰腺或胰周壞死。如在增強(qiáng)CT上觀察到胰腺或胰周壞死區(qū)域存在游離氣體，則高度懷疑產(chǎn)氣微生物感染。但僅約半數(shù)感染壞死病人會(huì)出現(xiàn)氣體形成 （靈敏度56%、特異度97%）[29]。當(dāng)增強(qiáng)CT對(duì)IPN診斷不明確時(shí)，可進(jìn)行CT/B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）。FNA可明確病原菌，且靈敏度較高（79%），但12%～25%的病例為假陰性，這也阻礙了其對(duì)IPN的診斷[21]。因此，單次FNA結(jié)果陰性并不能排除胰腺感染。如臨床上高度懷疑胰腺感染時(shí)，可重復(fù)進(jìn)行FNA以明確感染來源。在使用抗菌藥物前，行FNA進(jìn)行壞死物培養(yǎng)明確病原菌非常重要?？蓮慕?jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌治療改為靶向治療，這也更符合抗菌藥物管理規(guī)范[30]。

預(yù)防性使用抗菌藥物的必要性

抗菌藥物無論是作為AP預(yù)防還是治療，應(yīng)用都很普遍。預(yù)防性使用抗菌藥物為41%～88%不等[31]。

輕度AP的特點(diǎn)是無器官衰竭和局部或全身并發(fā)癥發(fā)生。通過短期住院治療包括適度液體復(fù)蘇、疼痛治療以及早期經(jīng)口進(jìn)食可使臨床癥狀迅速改善，無使用抗菌藥物治療的必要[1]。但在SAP和無菌性胰腺壞死中，是否需預(yù)防性使用抗菌藥物仍存在爭(zhēng)議。預(yù)防性使用抗菌藥物治療對(duì)死亡率、IPN、EPI以及手術(shù)干預(yù)等臨床結(jié)果的影響，目前尚無明確結(jié)論。多項(xiàng)研究表明，預(yù)防性抗菌藥物治療可降低IPN的發(fā)生率[32-33]。但同時(shí)也有研究表明，預(yù)防性使用抗菌藥物與胰腺感染發(fā)生率和死亡率無關(guān)[32]。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即便對(duì)SAP病人預(yù)防性應(yīng)用亞胺培南，病人仍無法從中獲益[34]。所以，多項(xiàng)指南[21,35]并不建議所有AP病人預(yù)防性使用抗菌藥物，而且認(rèn)為預(yù)防性使用抗菌藥物與多重耐藥細(xì)菌和真菌雙重感染的發(fā)展有關(guān)。建議僅將抗菌藥物作為確診或臨床疑似繼發(fā)感染的治療手段。

盡管指南不建議預(yù)防性使用抗菌藥物，但這些建議所依據(jù)的研究和薈萃分析大多集中于IPN。目前尚無評(píng)估其他相關(guān)感染作為主要結(jié)果的試驗(yàn)，也不能根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)得出關(guān)于抗菌藥物預(yù)防感染的潛在益處。因此，關(guān)于預(yù)防性使用抗菌藥物治療的確切適應(yīng)證還需進(jìn)一步臨床研究。

AP合并感染的抗菌治療

20%～40%的SAP病人會(huì)發(fā)生胰腺和胰周壞死的感染，并與器官功能障礙的惡化有關(guān)[36]。一項(xiàng)研究[37]對(duì)6 970例病人進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)IPN和器官衰竭的病死率為35.2%，合并無菌性壞死和器官衰竭的病死率為19.8%。如病人有IPN而沒有器官衰竭，死亡率為1.4%。IPN病人死亡的可能性是無菌性壞死病人的2倍多。前者發(fā)生器官衰竭和入住ICU的風(fēng)險(xiǎn)也比后者高。所以，IPN與無菌性胰腺壞死相比，抗菌藥物的使用以及壞死灶的引流更有必要[38]。

大多數(shù)國(guó)際指南都未能提供在IPN病人中使用抗菌藥物的建議，這可能是由于缺乏相關(guān)的研究數(shù)據(jù)[21,39]。但這些指南也建議，在獲得培養(yǎng)結(jié)果前，可考慮經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。如加拿大指南建議確診IPN的病人使用抗菌藥物治療，并根據(jù)壞死組織樣本的培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌的種類和敏感性來制定抗菌藥物方案[40]。

懷疑IPN時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性治療用藥時(shí)應(yīng)首選包括哌拉西林/他唑巴坦，第三代頭孢菌素或氟喹諾酮聯(lián)合抗厭氧藥物如甲硝唑或碳青霉烯類藥物[35]。已證實(shí)哌拉西林、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和頭孢菌素類藥物在壞死的胰腺組織中有足夠的滲透性[38]。酰脲青霉素和第三代頭孢菌素對(duì)胰腺組織有中等滲透作用，對(duì)革蘭陰性菌有效，可覆蓋胰腺感染中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)革蘭陰性菌的最低抑菌濃度[41]。青霉素、第一代頭孢菌素、氨基糖苷類和四環(huán)素類藥物對(duì)AP無效，應(yīng)避免使用以免引起耐藥。但由于我國(guó)人群喹諾酮存在高耐藥率[42]，故一般僅用于對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的病人。碳青霉烯類藥物僅用于危重病人，而耐碳青霉烯類的革蘭陰性菌比例高，特別是耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌的檢出率在2015年后持續(xù)增高，可選擇聯(lián)用替加環(huán)素或多黏菌素。

合并腹腔感染的SAP晚期病人，可通過血液及胰腺壞死物標(biāo)本等的培養(yǎng)結(jié)果明確病原菌后，根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)抗菌藥物用藥。合并有膿毒癥的病人應(yīng)覆蓋腸球菌。對(duì)萬古霉素耐藥病人可加用利奈唑胺、替加環(huán)素等。指南不推薦常規(guī)使用抗真菌藥物[35]，但考慮到合并真菌感染是嚴(yán)重的并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致病人長(zhǎng)期死亡率升高[43]，急性胰腺壞死病人應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，通常使用氟康唑[44]。但對(duì)治療IPN的有效性和安全性，無證據(jù)表明聯(lián)用抗菌藥物有任何優(yōu)勢(shì)[45]。

胰腺炎的不同階段均有可能發(fā)生膿毒癥，這是使用抗菌藥物的合理理由。抗菌藥物療程通常持續(xù)到微生物清除為止，并定期復(fù)查標(biāo)本培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，以調(diào)整用藥并監(jiān)測(cè)耐藥情況[18]。一旦感染源控制，7～14 d后可停用抗菌藥物，但需觀察病人是否有膿毒癥跡象，可參考PCT水平來評(píng)估感染情況[46]。英國(guó)一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，24%的病人抗菌藥物治療3個(gè)療程，抗菌藥物使用時(shí)間中位數(shù)分別為4、5和3.5 d，而最長(zhǎng)時(shí)間分別達(dá)9、66和24 d[47]。由于有時(shí)很難評(píng)估感染源是否得到控制，因此持續(xù)出現(xiàn)膿毒癥癥狀并伴有器官衰竭的病人可能需較長(zhǎng)的療程[45]。

EPI的抗菌藥物使用

EPI是指AP病人在住院期間發(fā)生胰腺外其他器官的感染，是AP的常見臨床并發(fā)癥。EPI的常見部位包括血液、呼吸道、泌尿道、腹腔、膽道和手術(shù)切口[48]。EPI發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素有使用全腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）、膽源性AP、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià) Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ） 評(píng)分＞8 分和第1周持續(xù)全身炎癥反應(yīng)綜合征[49]。院外感染的病人發(fā)生EPI更頻繁，因?yàn)锳P在住院的頭幾天很少發(fā)生胰腺感染[11]。EPI和胰腺感染都是器官衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。IPN合并EPI會(huì)明顯增加胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。在AP過程中，需積極評(píng)估和治療EPI，早期發(fā)現(xiàn)和控制EPI是AP臨床治療的重要內(nèi)容。當(dāng)AP病人有疑似感染的臨床癥狀，但無明確的胰腺感染征象時(shí)，可優(yōu)先考慮EPI的標(biāo)本培養(yǎng)和治療。具體用藥應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果決定，如血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、胰腺周圍積液培養(yǎng)等[50]。對(duì)于膽源性SAP，特別是合并膽管炎的病人，需根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)調(diào)查結(jié)果選擇膽道濃度高的抗菌藥物。對(duì)于合并肺部感染的病人，需針對(duì)肺部感染情況選擇合適的抗菌藥物。

外科干預(yù)抗感染治療

當(dāng)胰腺壞死合并感染時(shí)，及時(shí)進(jìn)行外科干預(yù)可有效控制感染灶，降低病人死亡率。臨床上多采用多學(xué)科微創(chuàng)升階梯方法，包括經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下穿刺引流術(shù)、腹腔鏡經(jīng)胃胰腺壞死組織清除術(shù)、視頻輔助腹膜后清創(chuàng)術(shù)、鼻內(nèi)鏡下壞死切除術(shù)、開放性外科壞死切除術(shù)[51]。通過留取膿液或壞死物標(biāo)本明確致病菌，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和病人器官功能情況選擇相對(duì)窄譜的抗菌藥物[52]。采取個(gè)體化抗感染治療方案。研究表明[53]，SAP術(shù)后感染的病原菌主要包括大腸埃希菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、D群鏈球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及屎腸球菌和糞腸球菌等易耐藥的菌群，使臨床抗感染治療的難度增加。常規(guī)性抗菌藥物往往抗菌作用不大，因此當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)及其藥敏結(jié)果未出時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗菌藥物。對(duì)于耐碳青霉烯類革蘭陰性菌，可選用替加環(huán)素、多黏菌素或頭孢他啶／阿維巴坦的聯(lián)用方案，并同時(shí)完善藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏結(jié)果指導(dǎo)更合適的抗菌藥物。抗菌藥物使用時(shí)間一般為7～10 d，但主要由感染灶的控制程度及病人本身免疫功能決定。若感染灶未控制或免疫功能低下，都可導(dǎo)致抗菌藥物應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)增加。

小 結(jié)

AP病人出現(xiàn)IPN表明病情加重，與無菌性壞死病人相比，IPN病人發(fā)生器官衰竭和入住ICU的風(fēng)險(xiǎn)升高，其死亡率也會(huì)明顯增高。鑒于此，臨床醫(yī)師需在抗菌藥物治療的有效性、抗菌藥物治療的時(shí)間以及不必使用抗菌藥物之間取得平衡?？咕幬镏委煵贿m用于輕度AP，且不推薦預(yù)防性使用抗菌藥物，但對(duì)于懷疑IPN或確認(rèn)存在EPI的SAP病人，抗菌藥物治療是必需的。早期診斷、早期控制感染源和適當(dāng)?shù)目咕幬镏委熓茿P合并感染治療的基石。