靜脈注射低劑量國產(chǎn)鹽酸納布啡預(yù)防下肢骨科手術(shù)鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛引發(fā)瘙癢的臨床觀察〔1〕

崔劍，王曉芳，莊萍，胡鳳艷，王志豪，王曉鵬*

(1.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100；2.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；3.山西白求恩醫(yī)院，山西 太原 030032)

近年來，國內(nèi)快速康復(fù)外科(ERAS)迅速發(fā)展，多學(xué)科不斷優(yōu)化圍術(shù)期處理措施，以促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛在降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、縮短術(shù)后住院時間和減少住院費用等方面具有不可或缺的作用。下肢骨科手術(shù)麻醉選擇中，椎管內(nèi)麻醉相比全身麻醉可以滿足醫(yī)療費用低、優(yōu)效、縮短住院時間和提高患者滿意度的要求，且不增加并發(fā)癥[1]。聯(lián)合使用長效阿片類藥物嗎啡和局部麻醉藥行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉可顯著增強(qiáng)和延長術(shù)中鎮(zhèn)痛效果，有效減少術(shù)后鎮(zhèn)痛需求[2]，但會引發(fā)瘙癢等不良反應(yīng)。阿片類藥物導(dǎo)致瘙癢(OIP)的分子機(jī)制并未完全明確，現(xiàn)有研究證據(jù)表明OIP與Mu阿片受體(MOR)激動有關(guān)[3]，Kappa阿片受體(KOR)激活對OIP有減輕效果[4]。鹽酸納布啡是阿片受體激動拮抗劑，可以拮抗MOR，激動KOR，可能通過平衡調(diào)節(jié)MOR和KOR發(fā)揮抗瘙癢作用。本文旨在觀察低劑量納布啡對下肢骨科手術(shù)術(shù)后鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛引發(fā)瘙癢的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇擇期行關(guān)節(jié)鏡前交叉韌帶重建術(shù)的患者120 例，性別不限，年齡18～60 歲，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：有椎管內(nèi)麻醉禁忌證；嚴(yán)重心腦肺疾病、糖尿病、皮膚病等；入選本研究前4周內(nèi)有阿片藥物應(yīng)用史；術(shù)前有惡心、嘔吐、皮膚瘙癢癥狀及藥物變態(tài)反應(yīng)史。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為納布啡組(N組)和對照組(C組)，每組60 例。兩組患者年齡、體質(zhì)量及手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)山西白求恩醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(YXLL-2017-021)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術(shù)前均按要求禁食禁水，入室后監(jiān)測心電圖、血壓、心率、血氧飽和度，常規(guī)吸氧并開放靜脈通路，靜脈滴注復(fù)方氯化鈉10 mL·kg-1·h-1。取健側(cè)臥位，于L3～L4間隙行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉，穿刺前N組靜脈注射0.05 mg/kg鹽酸納布啡注射液(國藥證字H20130066)(用生理鹽水稀釋至2 mL)，C組給予2mL生理鹽水。穿刺成功后緩慢注射嗎啡0.3 mg和1%羅哌卡因2 mL混合藥液，調(diào)整麻醉平面于T8～T10水平后開始手術(shù)，備用麻黃堿維持生命體征平穩(wěn)。給藥后，當(dāng)瘙癢評分為3分時，立即靜脈注射0.1 mg納洛酮作為補(bǔ)救藥物；當(dāng)視覺模擬評分(VAS)≥4分時，靜脈注射40 mg帕瑞昔布作為補(bǔ)救藥物；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐時，靜脈注射甲氧氯普胺10 mg作為補(bǔ)救藥物；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重寒戰(zhàn)時，靜脈注射0.5 mg/kg曲馬多作為補(bǔ)救藥物；當(dāng)發(fā)生呼吸抑制(呼吸頻率<8 次/min)時，行面罩加壓給氧。所有麻醉操作和指標(biāo)觀察由同一名高年資麻醉醫(yī)生完成，實驗藥物配制及給藥由另一名麻醉醫(yī)生完成。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者蛛網(wǎng)膜下腔給藥后至術(shù)后24 h內(nèi)瘙癢發(fā)生情況。皮膚瘙癢程度分四級[5]。0級：無任何程度瘙癢；1級：輕度瘙癢，局限于一個部位，如面部或手臂，不困擾患者，通常在刺激以后有不適感；2級：中度瘙癢，較大區(qū)域受到影響，如面部和手臂或面部和前胸表面，能忍受，不需要治療；3級：重度瘙癢，全身廣泛區(qū)域難以忍受，需要治療。采用VAS評分評估疼痛程度。0分：無疼痛；1～3分：輕微疼痛；4～6分：疼痛并影響睡眠；7～10分：有逐漸強(qiáng)烈的疼痛。采用Ramsay評分評估鎮(zhèn)靜程度。1分：煩躁不安；2分：清醒合作；3分：嗜睡，對反應(yīng)敏捷；4分：淺睡眠，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍；6分：深睡眠，對呼叫無反應(yīng)。同時記錄寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、低血壓和呼吸抑制不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況比較

本研究共納入患者120 例，隨機(jī)分為C組和N組，每組60 例，兩組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、手術(shù)時間、術(shù)中輸液量、術(shù)中出血量和尿量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者給藥后24 h皮膚瘙癢情況比較

給藥后24 h C組瘙癢發(fā)生率38.3%(23/60)，N組18.3%(11/60)，兩組比較，χ2=5.910，P=0.025；N組瘙癢程度明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者給藥后24 h內(nèi)皮膚瘙癢程度比較 例

2.3 兩組患者給藥后不同時點Ramsay評分比較

兩組患者給藥前和給藥后2 h鎮(zhèn)靜Ramsay評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；N組給藥后0.5 h和1 h鎮(zhèn)靜Ramsay評分顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)，未出現(xiàn)需要鎮(zhèn)痛補(bǔ)救病例。

表3 兩組患者給藥后不同時點Ramsay評分比較分

2.4 兩組患者術(shù)后不同時點VAS評分比較

兩組患者術(shù)后4，8，12，24 h VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表4)，未出現(xiàn)需要鎮(zhèn)痛補(bǔ)救病例。

表4 兩組患者術(shù)后不同時點VAS評分比較分

2.5 其他不良反應(yīng)

各組患者給藥后寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、低血壓及呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

鞘內(nèi)嗎啡(ITM)鎮(zhèn)痛直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，能夠降低術(shù)后鎮(zhèn)痛需求，延遲術(shù)后首次鎮(zhèn)痛時間[6]，藥物用量顯著低于全身用藥(鞘內(nèi)注射0.1 mg≈靜脈注射10 mg)，明顯減少阿片類藥物全身用藥導(dǎo)致的惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)，臨床常用劑量為0.1～0.3 mg[7]，其在腦脊液中藥物濃度幾乎立即達(dá)到峰值，終末消除半衰期為2～4 h，鎮(zhèn)痛效果可達(dá)12～24 h。已有研究表明[8]，ITM在下肢骨科手術(shù)如全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中可明顯改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。本研究選擇關(guān)節(jié)鏡前交叉韌帶重建術(shù)患者，單次蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉可以滿足手術(shù)要求，ITM取得良好的鎮(zhèn)痛效果。ITM最常見的不良反應(yīng)是中樞性瘙癢，表現(xiàn)為面部和藥物注射平面軀干的皮膚瘙癢，Chinachoti等[9]在2年內(nèi)觀察了1 306 例接受椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛的非妊娠患者，其研究結(jié)果顯示ITM致皮膚瘙癢發(fā)生率為59%。Gehling等[10]薈萃了28項研究1 314 例患者，結(jié)果顯示ITM致瘙癢表現(xiàn)為劑量依賴性，ITM劑量大于0.3 mg時顯著增加瘙癢的發(fā)生率。ITM導(dǎo)致瘙癢確切的分子機(jī)制尚不清楚，目前被廣泛認(rèn)可的機(jī)制是鞘內(nèi)嗎啡通過作用于脊髓抑制中間神經(jīng)元的MOR引起瘙癢[11]。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)中樞MOR存在MORl和MORlD不同亞型，其中脊髓背角Ⅱ板層的MORl亞型主要介導(dǎo)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，脊髓背角Ⅰ板層的MORlD亞型介導(dǎo)嗎啡引起的中樞性瘙癢。脊髓中MORlD與胃泌素釋放肽受體(GRPR)形成異二聚體，嗎啡通過結(jié)合MORlD誘發(fā)GRPR及MORlD內(nèi)化激活癢覺神經(jīng)元導(dǎo)致瘙癢[13]。

對于ITM導(dǎo)致的皮膚瘙癢目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療規(guī)程或指南，已有臨床研究表明，MOR拮抗劑、阿片受體部分激動劑、5-HT3受體拮抗劑及NMDA受體拮抗劑等藥物可以減輕鞘內(nèi)阿片類藥物導(dǎo)致的瘙癢[14-15]，但這些藥物可能會減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，并可能出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)[16]。納布啡是混合性阿片受體激動-拮抗劑，對MOR呈拮抗作用，對KOR呈激動作用，臨床用于緩解中重度疼痛。已有研究證明[17]，治療瘙癢的納布啡劑量僅為治療疼痛所需劑量的25%～50%，即2.5～5 mg。目前國內(nèi)鹽酸納布啡注射液治療ITM導(dǎo)致皮膚瘙癢的研究較少。本研究結(jié)果顯示，下肢骨科手術(shù)中在行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉穿刺前10 min靜脈注射國產(chǎn)鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg，可以顯著降低ITM致皮膚瘙癢的發(fā)生率和瘙癢程度，推測其機(jī)制與納布啡對MOR的拮抗作用有關(guān)，納布啡可能通過競爭性結(jié)合MOR阻斷嗎啡與MORlD的結(jié)合，避免誘發(fā)GRPR和MORlD內(nèi)化激活癢覺神經(jīng)元，從而減弱瘙癢程度和降低瘙癢發(fā)生率。同時根據(jù)Ko和Husbands[4]對激活KOR可以減輕瘙癢的研究結(jié)果推測，納布啡對KOR的激動作用也可能是緩解瘙癢的機(jī)制之一，與之前的研究結(jié)果一致。本研究中預(yù)防性注射國產(chǎn)鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg并未減弱ITM術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。由于納布啡對KOR的激動作用，本研究中納布啡組患者在給藥后處于嗜睡或可喚醒的睡眠狀態(tài)，鎮(zhèn)靜效果在給藥后2 h基本消退，納布啡的鎮(zhèn)靜作用減輕了患者的緊張情緒，增加了患者的滿意度。本研究還表明，術(shù)前靜脈注射國產(chǎn)鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg不會增加蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐和低血壓的發(fā)生率，未見明顯呼吸抑制。本研究設(shè)計為單中心實驗，入選例數(shù)較少，其結(jié)果可能缺乏人群代表性。另外本研究僅證明預(yù)防性給藥可以減輕瘙癢程度，但當(dāng)瘙癢發(fā)生后給藥是否有效，還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果證明低劑量國產(chǎn)納布啡可以有效緩解下肢骨科手術(shù)鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛引發(fā)的瘙癢，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。