基于阿片受體亞型的藥物研究進(jìn)展

張曉琳，雍政，蘇瑞斌

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧530021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京100850）

·綜述·

基于阿片受體亞型的藥物研究進(jìn)展

張曉琳1，2，雍政2，蘇瑞斌1，2

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧530021；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京100850）

作為一類經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥物，阿片類藥物在臨床廣泛使用。已有大量研究闡述了阿片受體的功能，除調(diào)節(jié)疼痛、依賴和情緒外，阿片受體還介導(dǎo)多種生理效應(yīng)，影響機(jī)體正常生理及病理活動(dòng)。已發(fā)現(xiàn)4種主要的阿片受體亞型（μ，δ，κ和ORL1），它們?cè)谧饔锰攸c(diǎn)和腦區(qū)分布上存在顯著差異，這決定了其所介導(dǎo)生物效應(yīng)的不同?；诎⑵荏w不同亞型功能的差異，開(kāi)發(fā)相應(yīng)特異性靶向藥物已成為藥物研發(fā)的新方向。本文綜述了基于阿片受體亞型的藥物研究進(jìn)展，并展望了其發(fā)展前景。

阿片藥物；阿片受體亞型；鎮(zhèn)痛；二聚體

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)阿片受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前公認(rèn)的阿片受體主要有μ，δ，κ和ORL1 4種亞型［1］，研究最多的是μ，δ和κ亞型。阿片受體亞型均屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupled receptors，GPCR）家族，具有典型的7次跨膜結(jié)構(gòu)。阿片受體不僅可激活經(jīng)典G蛋白信號(hào)通路，還能通過(guò)激活非G蛋白依賴的β抑制蛋白通路傳導(dǎo)信息［2］。盡管阿片類藥物在鎮(zhèn)痛過(guò)程中常伴隨明顯的呼吸抑制及嘔吐和便秘等胃腸道不良反應(yīng)，但作為治療急性疼痛的一線藥物仍無(wú)法被其他藥物替代。針對(duì)阿片類藥物的不良反應(yīng)，基于阿片受體亞型作用特點(diǎn)、腦區(qū)分布及生物效應(yīng)的差異，發(fā)現(xiàn)新型阿片類化合物，實(shí)現(xiàn)增效減毒和擴(kuò)大適應(yīng)證成為該類藥物研發(fā)的重點(diǎn)。

1 基于阿片受體亞型的藥物

1.1 基于μ阿片受體

臨床上用于中重度疼痛的治療藥物主要是μ受體激動(dòng)劑，如嗎啡和芬太尼等，這些藥物均可能引起患者發(fā)生各種不良反應(yīng)如便秘、惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩、耐受和成癮等，其中最為嚴(yán)重的是呼吸抑制。近年來(lái)，學(xué)術(shù)界針對(duì)阿片受體提出偏向性激動(dòng)的概念，即激動(dòng)阿片受體后可偏向性地激活某一條信號(hào)通路而導(dǎo)致生物學(xué)效應(yīng)的差異。研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體偶聯(lián)的Gi蛋白的激活被認(rèn)為與疼痛相關(guān)，而β抑制蛋白信號(hào)通路則可能是阿片類藥物誘導(dǎo)相關(guān)不良反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)［3］。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)只激活Gi蛋白而不激活β抑制蛋白信號(hào)通路的激動(dòng)劑，稱為μ阿片受體偏向性激動(dòng)劑。阿片受體晶體結(jié)構(gòu)的解析為尋找新型μ受體激動(dòng)劑提供了可能性。2016年，Trevena公司研發(fā)了一種偏向性激活μ阿片受體的G蛋白偶聯(lián)激動(dòng)劑oliceri?dine（TRV130）。不同于嗎啡、芬太尼和其他已知的μ受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)，TRV130的母環(huán)結(jié)構(gòu)是四氫吡喃，是在已知的4-苯基-4-（2-苯胺乙基）-四氫吡喃（對(duì)大鼠有抗炎活性）類似物的結(jié)構(gòu)上逐步優(yōu)化得到的（在四氫吡喃環(huán)上引入手性中心，使化合物對(duì)β抑制蛋白沒(méi)有激動(dòng)活性）。研究發(fā)現(xiàn)，相比嗎啡和芬太尼，TRV130在HEK細(xì)胞中顯示71%的G蛋白偶聯(lián)活性和高效性（EC50=8 nmol·L-1，嗎啡EC50=50 nmol·L-1），而其招募β抑制蛋白2的活性僅表現(xiàn)約14%，呈現(xiàn)出G蛋白激活偏向性；在體實(shí)驗(yàn)中，TRV130表現(xiàn)較強(qiáng)較快的鎮(zhèn)痛活性，而其耐受性、成癮性及致便秘和呼吸抑制作用較弱［4-5］。因此，TRV130目前被認(rèn)為是用于疼痛治療最有前景的候選藥物，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。同樣作為選擇性Gi偏向性μ阿片受體激動(dòng)劑，PZM21與TRV130具有類似的激活通路，唯一不同的是PZM21具有κ阿片受體的拮抗活性（IC50=18 nmol·L-1）。Manglik等［6］發(fā)現(xiàn)，在熱板鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中PZM21表現(xiàn)強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性，但便秘和呼吸抑制等不良反應(yīng)顯著減輕，表明PZM21同樣通過(guò)偏向性激活Gi信號(hào)通路產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，并降低不良反應(yīng)。PZM21結(jié)構(gòu)是在Manglik和Kobilka等解析阿片受體晶體結(jié)構(gòu)PDB ID∶5C1M時(shí)意外發(fā)現(xiàn)的。在500多個(gè)候選化合物中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母環(huán)引入酚羥基后，酚羥基中的氫與μ阿片受體His297形成氫鍵，顯示出偏向性［3］（圖1）。盡管PZM21在藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和藥物結(jié)構(gòu)上仍需進(jìn)一步優(yōu)化，但仍可以作為先導(dǎo)化學(xué)結(jié)構(gòu)促進(jìn)新型鎮(zhèn)痛藥物的研究。

圖1 偏向性激動(dòng)劑TRV130和PZM21的結(jié)構(gòu).

1.2 基于δ阿片受體

δ阿片受體主要分布于基底外側(cè)杏仁核、伏隔核、尾狀殼核和皮質(zhì)等腦區(qū)［7］，這些腦區(qū)均與疼痛和情緒等相關(guān)。Gallantine等［8］發(fā)現(xiàn)，δ阿片受體激動(dòng)劑緩解急性疼痛作用較弱，但對(duì)持久性疼痛如炎性痛、癌痛和神經(jīng)病理性痛效果良好，Gaveriaux-Ruff等［9］也發(fā)現(xiàn)了相同現(xiàn)象。在慢性疼痛中，激活δ阿片受體后鎮(zhèn)痛活性良好，也未表現(xiàn)經(jīng)典的嗎啡樣副反應(yīng)。臨床前研究表明，部分δ阿片受體激動(dòng)劑可誘導(dǎo)驚厥樣行為，因此，作用于δ阿片受體的藥物研究受到限制?；赟NC80的結(jié)構(gòu)改造得到2個(gè)化合物ADL5859和ADL5747，對(duì)δ阿片受體的親和力比SNC80更高，而且鎮(zhèn)痛作用顯著。但與SNC80不同的是，ADL5859和ADL5747不增加小鼠的自發(fā)活動(dòng)，提示ADL5859和ADL5747激活的信號(hào)通路可能與SNC80不同，后者可能通過(guò)觸發(fā)受體內(nèi)吞機(jī)制而誘導(dǎo)興奮作用，目前均處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中［10-11］。Nagase等［12］通過(guò)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇性δ阿片受體激動(dòng)劑TAN-67表現(xiàn)出抗抑郁的作用；基于TAN-67結(jié)構(gòu)修飾后得到新的嗎啡喃類化合物KNT-127，對(duì)δ阿片受體具有高親和力（Ki=0.16 nmol·L-1），同樣顯著降低強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)小鼠的不動(dòng)時(shí)間，卻未表現(xiàn)致驚厥作用［13］。因此，有望通過(guò)結(jié)構(gòu)改造減輕激活δ阿片受體誘導(dǎo)的驚厥等副作用，可作為候選化合物用于發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁藥物。

1.3 基于κ阿片受體的藥物研究

κ阿片受體在下丘腦、中間隆起和黑質(zhì)分布較廣泛，在肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟神經(jīng)末梢也有表達(dá)。Riviere等［14］發(fā)現(xiàn)，外周κ阿片受體激動(dòng)劑能劑量依賴性地緩解內(nèi)臟痛。在鎮(zhèn)痛同時(shí)，κ阿片受體激動(dòng)劑還表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性，能降低關(guān)節(jié)損傷相關(guān)指標(biāo)。選擇性激活κ阿片受體還能產(chǎn)生止癢、利尿、神經(jīng)保護(hù)、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)和抑制HIV-1表達(dá)等作用。因此，κ阿片受體激動(dòng)劑可能應(yīng)用于多種疾病的治療［15］。與經(jīng)典κ阿片受體激動(dòng)劑比較，外周選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑不引起呼吸抑制、便秘和藥物濫用等不良反應(yīng)，是更安全、耐受性更好的鎮(zhèn)痛藥物。作為κ阿片受體的完全激動(dòng)劑，納呋拉啡（nalfurafine）（TRK-820）不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有良好的止癢作用，可作為止癢劑抑制P物質(zhì)和組胺引起的瘙癢［16］。Phan等［17］發(fā)現(xiàn)，接受納呋拉啡治療的患者未表現(xiàn)明顯的戒斷癥狀和成癮性，且能顯著降低嗎啡所致的軀體依賴，有望用于慢性瘙癢治療。目前，納呋拉啡已在日本上市用于治療尿毒癥引起的瘙癢。新型外周κ阿片受體激動(dòng)劑CR845濫用風(fēng)險(xiǎn)較低，正在進(jìn)行治療急、慢性疼痛的Ⅱ期臨床研究，且在拇囊炎切除術(shù)患者上CR845表現(xiàn)出較弱的惡心和嘔吐等不良反應(yīng)［18］。最早的κ阿片受體激動(dòng)劑U50488、依那朵林、ADL10-0101和ADL10-0116等均表現(xiàn)出弱于中樞作用的外周作用，停藥后易出現(xiàn)焦慮和鎮(zhèn)靜等副作用，但這些作用有可能使其用于對(duì)抗μ阿片受體激動(dòng)劑的欣快效應(yīng)。此外，臨床前研究結(jié)果表明，κ阿片受體可作為潛在靶標(biāo)用于抗抑郁和抗焦慮藥物研究［19］。作為非選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑，噴他佐辛（pentazocine）可用于治療躁狂癥，且副作用低［20］；而高選擇性κ阿片受體激動(dòng)劑salvinorin A則能緩解抑郁樣行為［21］。

2 基于阿片受體亞型間相互作用的藥物

研究表明，部分κ阿片受體激動(dòng)劑能抑制或減弱μ阿片受體激活后導(dǎo)致的多種副作用，如耐受和依賴等。羥考酮是從天然生物堿衍生出來(lái)的半合成阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其靜脈給藥鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的0.7倍，口服給藥是嗎啡的1.5倍，用于臨床鎮(zhèn)痛已近80年。Ross和Smith［22］發(fā)現(xiàn)，羥考酮的鎮(zhèn)痛作用可被κ阿片受體拮抗劑去甲二納托啡胺（nor-binaltor?phimine）減弱，提示羥考酮通過(guò)μ和κ阿片受體協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Nozaki等［23］發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠皮下給予羥考酮主要激活κ阿片受體，部分激活μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；而在非糖尿病小鼠上正好相反，主要激活μ阿片受體，部分激活κ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。與嗎啡比較，羥考酮較少引起惡心、瘙癢和幻覺(jué)等不良反應(yīng)。布托菲諾（butorphanol）是1970年發(fā)現(xiàn)的具有κ阿片受體激動(dòng)、μ阿片受體拮抗的混合型藥物，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡、鹽酸哌替啶和噴他佐辛，主要用于急性術(shù)后疼痛［24］。NNTA具有μ和κ阿片受體雙重激動(dòng)活性，鎮(zhèn)痛活性較強(qiáng)，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的近1200倍，但其μ阿片受體拮抗活性可消除κ阿片受體激活引起的厭惡感及μ阿片受體激活誘導(dǎo)的成癮性［25］。艾沙度林（eluxadoline）表現(xiàn)出μ和κ阿片受體激動(dòng)活性及δ阿片受體拮抗活性，對(duì)μ阿片受體親和力（Ki=1.7 nmol·L-1）較高，對(duì)κ阿片受體親和力（Ki=55 nmol·L-1）中等，對(duì)δ阿片受體親和力（Ki=367 nmol·L-1）較低，其口服吸收較差、成癮性低，可用于對(duì)抗單純激活μ阿片受體產(chǎn)生的耐受和濫用，也用于治療腹部疼痛和痢疾引起的應(yīng)激性腸綜合征。目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究［26］。丁丙諾啡作為混合型μ和κ阿片受體激動(dòng)劑，已用于治療阿片類藥物依賴［27］。臨床研究表明，低劑量丁丙諾啡可改善抑郁樣和焦慮樣癥狀，減少自殺行為，可作為潛在的焦慮治療藥物。我室研制的新型阿片受體部分激動(dòng)劑噻吩諾啡，與丁丙諾啡相似，主要激活μ和κ阿片受體，鎮(zhèn)痛作用時(shí)間較長(zhǎng)，且口服生物利用度好；與全激動(dòng)劑相比，其受體解離時(shí)間較慢，能顯著降低藥物依賴的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此有可能廣泛用于阿片依賴患者的治療［28］。

激活δ阿片受體能夠緩解μ阿片受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的呼吸抑制和戒斷反應(yīng)，而激活μ阿片受體則能改善激活δ阿片受體誘導(dǎo)的驚厥作用。國(guó)外學(xué)者基于這一特點(diǎn)研制了具有μ和δ阿片受體雙重激動(dòng)活性的新型化合物DPI-3290，其鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)（嗎啡的2.1倍，芬太尼的3.7倍），且能對(duì)抗μ阿片受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的呼吸抑制和成癮性，因此對(duì)中重度疼痛的治療具有良好的應(yīng)用潛能［29］。

3 基于阿片受體二聚化的藥物

3.1 以阿片受體亞型二聚化為靶標(biāo)的藥物研究

越來(lái)越多的研究表明，不同阿片受體亞型間可能發(fā)生二聚化，通過(guò)不同程度和不同方式的相互作用，改變受體結(jié)構(gòu)，從而影響其介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)。由于針對(duì)單一阿片受體亞型的藥物毒副反應(yīng)顯著，因此人們基于受體二聚化理論，開(kāi)始研制作用于多個(gè)阿片受體亞型的副反應(yīng)較低的藥物。

阿片受體同源二聚化對(duì)受體后信號(hào)放大可能是必需的。Liu等［30］在Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)人源性μ阿片受體（human mu-opioid receptors，hμO(píng)R）二聚化現(xiàn)象，且μ阿片受體激動(dòng)劑能誘導(dǎo)hμO(píng)R二聚體解聚。目前，研究較多的是δ阿片受體同源二聚化。研究發(fā)現(xiàn)，δ阿片受體二聚化水平并不依賴于受體表達(dá)本身，而是δ阿片受體激動(dòng)劑依賴的，激動(dòng)劑濃度增加則二聚體水平降低，這一發(fā)現(xiàn)提示激動(dòng)劑對(duì)調(diào)節(jié)GPCR二聚化水平具有多樣化作用。阿片受體亞型間還存在異源二聚化的現(xiàn)象。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有δ和κ阿片受體異源二聚化及μ和δ受體異源二聚化，但μ和κ阿片受體是否能形成二聚化尚不明確。二聚體對(duì)不同亞型的選擇性激動(dòng)劑或拮抗劑無(wú)明顯親和力，而對(duì)部分選擇性配體反而表現(xiàn)出較高的親和力。異源二聚體作為一種新型的受體復(fù)合物，具有獨(dú)特的配體結(jié)合、效應(yīng)器偶聯(lián)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)特征，因此有望作為新的作用靶點(diǎn)用于新藥開(kāi)發(fā)研究（表1）。

表1 阿片受體的新型代表藥物

3.2 基于阿片受體異源二聚體的藥物發(fā)現(xiàn)

阿片受體通過(guò)調(diào)節(jié)突觸前神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、P物質(zhì)、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放來(lái)調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛等藥理效應(yīng)。張旭等［31］發(fā)現(xiàn)，拮抗P物質(zhì)前體分子可以阻斷δ阿片受體轉(zhuǎn)運(yùn)到脊髓痛覺(jué)傳入神經(jīng)纖維末梢，而不在細(xì)胞表面發(fā)揮作用，因此其耐受現(xiàn)象較弱。阿片受體與Ca2+通道二聚化能夠調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流，抑制疼痛刺激信號(hào)的傳導(dǎo)，因此有可能用于治療神經(jīng)源性痛。采用免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體和大麻CB1受體共表達(dá)于異源細(xì)胞，激活μ-CB1異源二聚體可改善激活μ阿片受體誘導(dǎo)的耐受等不良反應(yīng)，提示μ-CB1異源二聚體可作為鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)并減少其副反應(yīng)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物［32］。采用生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移分析發(fā)現(xiàn)，δ阿片受體和大麻CB1受體共定位于皮質(zhì)神經(jīng)元，在神經(jīng)病理性痛小鼠模型中，該兩種受體的表達(dá)量發(fā)生變化。采用不同受體亞型選擇性激動(dòng)劑激活受體后能緩解疼痛，提示δ-CB1異源二聚體可作為治療神經(jīng)病理性痛的靶點(diǎn)用于開(kāi)發(fā)新型藥物［33］。

阿片受體激動(dòng)劑能誘導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。腎上腺素系統(tǒng)能促進(jìn)阿片肽從免疫細(xì)胞釋放并參與阿片受體介導(dǎo)的外周鎮(zhèn)痛。強(qiáng)生公司研制的他噴他多（tapentadol）膜包衣緩釋片（Nucynta ER）作為新穎雙重作用機(jī)制（激動(dòng)μ阿片受體和抑制去甲腎上腺素重?cái)z?。┑闹袠墟?zhèn)痛藥物，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療糖尿病外周神經(jīng)損傷引起的中重度慢性疼痛［34］。

4 基于阿片受體拮抗作用的藥物

作為非選擇性阿片受體拮抗劑，納洛酮不僅被用于治療阿片類藥物誘導(dǎo)的成癮，而且在極低劑量下與阿片類藥物合用可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，降低阿片耐受形成和阿片類藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此低劑量納洛酮可能成為潛在佐劑用于外科手術(shù)疼痛治療［35］。目前，高生物利用度的丁丙諾啡與納洛酮舌下片于2013年經(jīng)美國(guó)FDA允許用于成人阿片依賴的維持治療，目前正在開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)［36］。納洛酮還可以改善其他藥物過(guò)度使用的癥狀，已有研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮能緩解部分乙醇成癮癥狀。目前尚缺乏用于大麻濫用的對(duì)抗藥物，由于阿片受體與大麻受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在共定位，因此納洛酮有可能用于此類藥物濫用的治療，但仍需深入研究［37］。

5 結(jié)語(yǔ)

阿片類藥物作為治療急性疼痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物在臨床上廣泛使用，但是諸多的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。隨著阿片受體結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)作用特點(diǎn)的研究不斷深入，對(duì)于阿片受體功能和應(yīng)用研究的日趨明確，有可能基于阿片受體亞型開(kāi)發(fā)新穎、有效的藥物，在增強(qiáng)此類藥物藥理作用的同時(shí)避免其潛在的不良反應(yīng)。因此，在深入了解阿片受體結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)上，有望進(jìn)一步研發(fā)具有高活性和低不良反應(yīng)的鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮和抗瘙癢藥物，促進(jìn)阿片類藥物在臨床乃至非臨床領(lǐng)域得到更為廣泛和合理的應(yīng)用。

［1］Thompson GL，Canals M，Poole DP.Biological redundancy of endogenous GPCR ligands in the gut and the potential for endogenous functional selectivity［J］.Front Pharmacol，2014，5（5）：262.

［2］Violin JD，Crombie AL，Soergel DG，Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors：promise and progress［J］.Trends Pharmacol Sci，2014，35（7）：308-316.

［3］Link A，Müller CE.G-protein-coupled receptors：sustained signaling via intracellular megaplexes and pathway-specific drugs［J］.Angew Chem Int Ed Engl，2016，55（52）：15962-15964.

［4］DeWire SM，Yamashita DS，Rominger DH，Liu G，Cowan CL，Graczyk TM，et al.A G protein-biased ligand at theμ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunc?tion compared with morphine［J］.J Pharmacol Exp Ther，2013，344（3）：708-717.

［5］Soergel DG，Subach RA，Burnham N，Lark MW，James IE，Sadler BM，et al.Biased agonism of theμ-opioid receptor by TRV130 increases analge?sia and reduces on-target adverse effects versus morphine：a randomized，double-blind，placebocontrolled，crossover study in healthy volunteers［J］.Pain，2014，155（9）：1829-1835.

［6］Manglik A，Lin H，AryalDK，McCorvy JD，Dengler D，Corder G，et al.Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects［J］.Nature，2016，537（7619）：185-190.

［7］Charles A，Pradhan AA.Delta-opioid receptors as targets for migraine therapy［J］.Curr Opin Neurol，2016，29（3）：314-319.

［8］Gallantine EL，Meert TF.A comparison of the anti?nociceptive and adverse effects of the mu-opioid agonist morphine and the delta-opioid agonist SNC80［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2005，97（1）：39-51.

［9］Gaveriaux-Ruff C，Nozaki C，Nadal X，Hever XC，Weibel R，Matifas A，et al.Genetic ablation of delta opioid receptors in nociceptive sensory neurons increases chronic pain and abolishes opioid anal?gesia［J］.Pain，2011，152（6）：1238-1248.

［10］Spahn V，Stein C.Targeting delta opioid receptors for pain treatment：drugs in phaseⅠandⅡclini?cal development［J］.Expert Opin Invest Drugs，2017，26（2）：155-160.

［11］Huang P，Tunis J，Parry C，Tallarida R，Liu-Chen LY. Synergistic antidepressant-like effects between a kappa opioid antagonist（LY2444296）and a delta opioid agonist（ADL5859）in the mouse forced swim test［J］.Eur J Pharmacol，2016，781：53-59.

［12］Nagase H，Yajima Y，F(xiàn)ujiiH，Kawamura K，Narita M，Kamei J，et al.The pharmacological profile ofδ opioid receptor ligands，（+）and（-）TAN-67 on pain modulation［J］.Life S ci，2001，68（19）：2227-2231.

［13］Nozaki C，Nagase H，Nemoto T，Matifas A，Kieffer BL，Gaveriaux-Ruff C.In vivo properties of KNT-127，a novelδopioid receptor agonist：receptor internal?ization，antihyperalgesia and antidepressant effects in mice［J］.Br J Pharmacol，2014，171（23）：5376-5386.

［14］Riviere P J.Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain［J］.Br J Pharmacol，2004，141（8）：1331-1334.

［15］Aldrich J V，Mclaughlin J P.Peptide kappa opioid receptor ligands：potential for drug development.［J］.The AAPS J，2009，11（2）：312-322.

［16］Kumada H，Miyakawa H，Muramatsu T，Ando N，Oh T，Takamori K，et al.Efficacy of nalfurafine hy?drochloride in patients with chronic liver disease with refractory pruritus：a randomized，doubleblind trial［J/OL］.［2016-10-18］.http：//onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1111/hepr.12830/epdf.

［17］Phan NQ，Lotts T，Antal A，Bernhard JD，Stander S. Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus：a literature review［J］.Acta Dermato-Venereol，2012，92（5）：555-560.

［18］Menzaghi F，Spencer R，Abrouk N，Lewis M，Chalmers D.（422）CR845，a peripheralkappa opioid，provides better pain relief with less nausea and vomiting than placebo in patients after bunionecto?my［J］.J Pain，2015，16（4）：S140.

［19］Robinson SA，Erickson RL，Browne CA，Lucki I. A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of buprenorphine［J］.Behav Brain Res，2017，319：96-103.

［20］Cohen BM，Murphy B.The effects of pentazocine，a kappa agonist，in patients with mania［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2008，11（2）：243-247.

［21］Chen C，XiC，Liang X，Ma J，Su D，Abel T，et al. The role ofκopioid receptor in brain ischemia［J］. Critical Care Med，2016，44（12）：e1219-e1225.

［22］Ross FB，Smith MT.The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to beκ-opioid receptor mediated［J］.Pain，1997，73（2）：151-157.

［23］Nozaki C，Saitoh A，Kamei J.Characterization of the antinociceptive effects of oxycodone in diabetic mice［J］.Eur J Pharmacol，2006，535（1）：145-151.

［24］Baldo BA，Pham NH.Opioid analgesic drugs［M］// Baldo BA，Pham NH.Drug Allergy.New York：Springer，2013：295-317.

［25］Yekkirala AS，Lunzer MM，McCurdy CR，Powers MD，Kalyuzhny AE，Roerig SC，et al. N-naphthoyl-beta-naltrexamine（NNTA），a highly selective and potentactivator ofμ/κ-opioid heteromers［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（12）：5098-5103.

［26］Levy-Cooperman N，McIntyre G，Bonifacio L，Mc?Donnell M，Davenport JM，Covington PS，et al. Abuse potential and pharmacodynamic character?istics of oral and intranasal eluxadoline，a mixed μ-andκ-opioid receptor agonist andδ-opioid receptor antagonist［J］.J Pharmacol Exp Ther，2016，359（3）：471-481.

［27］Nunes EV，Lee JD，Sisti D，Segal A，Caplan A，F(xiàn)ishman M，et al.Ethical and clinical safety con?siderations in the design of an effectiveness trial：a comparison of buprenorphine versus naltrexone treatment for opioid dependence［J］.Contemp Clin Trials，2016，51：34-43.

［28］Yu G，Li SH，Cui MX，Yan LD，Yong Z，Zhou PL，et al.Multiple mechanisms underlying the long dura?tion of action of thienorphine，a novelpartialopioid agonist for the treatment of addiction［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（3）：282-288.

［29］Gengo PJ，Pettit HO，O′N(xiāo)eillSJ，WeiK，McNutt R，Bishop MJ，et al.DPI-3290［（+）-3-（（alpha-R）-alpha-（（2S，5R）-4-allyl-2，5-dimethyl-1-pipera?zinyl）-3-hydroxybenzyl）-N-（3-fluorophenyl）-N-methylbenzamide］.I.A mixed opioid agonist with potent antinociceptive activity［J］.J Pharmacol Exp Ther，2003，307（3）：1221-1226.

［30］Liu ZH，He Y，Jin WQ，Chen XJ，Shen QX，Chi ZQ.Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereo?isomers on cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human mu-opioid receptors［J］.Life Sci，2004，74（24）：3001-3008.

［31］Guan JS，Xu ZZ，Gao H，He SQ，Ma GQ，Sun T，et al.Interaction with vesicle luminal protachykinin regulates surface expression of delta-opioid recep?tors and opioid analgesia［J］.Cell，2005，122（4）：619-631.

［32］Auh QS，Chun YH，Melemedjian OK，Zhang Y，Ro JY.Peripheral interactions between cannabi?noid and opioid receptor agonists in a model of inflammatory mechanical hyperalgesia［J］.Brain Res Bull，2016，125：211-217.

［33］Bushlin I，Gupta A，Stockton SD Jr，Miller LK，Devi LA.Dimerization with cannabinoid receptors allosterically modulates delta opioid receptor activity during neuropathic pain［J］.PLoS One，2012，7（12）：e49789.

［34］Chang EJ，Choi EJ，Kim KH.Tapentadol：can it kill two birds with one stone without breaking win?dows？［J］.Korean J Pain，2016，29（3）：153-157.

［35］Xiao Y，Wu L，Zhou Q，Xiong W，Duan X，Huang X. A randomized clinical trial of the effects of ultra-lowdose naloxone infusion on postoperative opioid requirements and recovery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2015，59（9）：1194-1203.

［36］Gunderson EW，Hjelmstr?m P，Sumner M；006 Study Investigators.Effects of a higher-bioavailability buprenorphine/naloxone sublingual tablet versus buprenorphine/naloxone film for the treatment of opioid dependence during induction and stabilization：a multicenter，randomized trial［J］.Clin Ther，2015，37（10）：2244-2255.

［37］Jones JD，Nolan ML，Daver R，Comer SD，Paone D.Can naloxone be used to treat synthetic cannabinoid overdose？［J］.Biol Psychiatry，2017，81（7）：e51-e52.

Research progress in drugs based on opioid receptor subtypes

ZHANG Xiao-lin1,2,YONG Zheng2,SU Rui-bin1,2
(1.College of PharmaceuticalSciences,GuangxiMedicalUniversity,Nanning 530021,China;2.State Key Laboratory of Toxicology and MedicalCountermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing Key Laboratory of Neuropsychopharmacology,Beijing 100850,China)

As classic analgesic drugs,opioids have received much attention in the medical area. With better clarified functions ofopioid receptors,they are confirmed to mediate pain,addiction,emotion, and a variety ofphysiologicaland pathologicalactivities.So far,opioid receptors have been divided in?to four subtypes includingμ,δ,κand ORL1 receptor.Ithas been proved thatμ,δandκopioid receptor subtypes can induce different effects due to their own role and their distribution in the central nervous system.Based on the effect of opioid receptor subtypes,the development of specific drugs has become a new area in drug research.This paper summarizes research progress regarding those drugs,and developments are also predicted.

opioids;opioid receptor subtype;analgesia;dimer

SU Rui-bin,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;YONG Zheng,E-mail:yongzhabc@ 126.com,Tel:(010)66931621

R971.1

：A

：1000-3002-（2017）04-0346-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.04.008

Foundation item:The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China(2015ZX09501003)

2017-01-03接受日期：2017-04-12）

（本文編輯：?jiǎn)毯纾?/p>

國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2015ZX09501003）

張曉琳，女，碩士研究生，主要從事神經(jīng)精神藥理學(xué)研究，Tel：（010）66931621，E-mail：zhangxiaolin0813@ 163.com；蘇瑞斌，男，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)精神藥理學(xué)研究。雍政，男，博士，副研究員，主要從事神經(jīng)精神藥理學(xué)研究。

蘇瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；雍政，E-mail：yongzhabc@126.com，Tel：（010）66931621