8種五味子木脂素類化合物對(duì)羧酸酯酶2的抑制作用

李潔＊，舒恒＊，姜永珊，吳敬敬，金強(qiáng)，胡晉紅

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海200137；3.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合系，遼寧大連116044；4.中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧大連116023）

8種五味子木脂素類化合物對(duì)羧酸酯酶2的抑制作用

李潔1，2＊，舒恒3＊，姜永珊3，吳敬敬4，金強(qiáng)4，胡晉紅1

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海200137；3.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合系，遼寧大連116044；4.中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，遼寧大連116023）

目的考察8種五味子木脂素類化合物體外對(duì)羧酸酯酶2（CES2）活性的抑制作用，并對(duì)CES2強(qiáng)抑制劑進(jìn)行草藥-藥物相互作用（HDI）風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估。方法采用熒光素二乙酸酯（FD）作為CES2的特異性熒光探針底物，加入人肝微粒體（HLM），將8種五味子來源的化合物單體五味子甲素、五味子酚、五味子酯戊、五味子醇甲、五味子醇乙、戈米辛J、戈米辛G和戈米辛O，分別與FD在37℃條件下共同孵育10 min，以DMSO作為對(duì)照，熒光酶標(biāo)儀測定孵育液中FD代謝產(chǎn)物熒光素的生成量，計(jì)算殘余活性及半數(shù)抑制濃度（IC50），進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)的HDI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估。結(jié)果五味子甲素和五味子酚在100μmol·L-1濃度下可使CES2殘余活性分別降至DMSO對(duì)照組的14.5%和15.3%（P＜0.01），其IC50為8.06和8.91μmol·L-1，其余6種木脂素對(duì)CES2抑制作用較弱；HDI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測結(jié)果表明，五味子甲素或五味子酚與CES2底物共用時(shí)，引起藥物暴露水平分別增加11.24倍和0.40倍。結(jié)論五味子甲素和五味子酚對(duì)CES2具有強(qiáng)抑制作用，聯(lián)合使用五味子相關(guān)中藥制劑時(shí)，需要警惕HDI風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，防止出現(xiàn)血藥濃度大幅增加而誘發(fā)藥物不良反應(yīng)。

五味子木脂素；羧酸酯酶2；草藥-藥物相互作用；減毒增效

五味子（Schisandra chinensis）是國家公布的藥食同源品之一，被廣泛用于醫(yī)藥及保健食品行業(yè)。它含有多種化學(xué)成分，包括木脂素類、三萜類、倍半萜類、揮發(fā)油、多糖、黃酮、有機(jī)酸和氨基酸等，其中主要活性成分為木脂素類化合物，包括五味子甲素（deoxyschizandrin）、五味子酚（schisanhe?nol）、五味子酯戊（schisantherin E）、五味子醇甲（schisandrol A）、五味子醇乙（schisandrol B）、戈米辛J（gomisin J）和戈米辛G（gomisin G）等［1］。此外，從南五味子中提取出一種新的二苯環(huán)辛二烯木脂素類化合物甲基-戈米辛O（gomisin O）［2］。五味子木脂素類化合物中，五味子甲素在體內(nèi)和體外均可非競爭性抑制大鼠肝微粒體酶CYP3A的活性［3］，但木脂素類化合物對(duì)羧酸酯酶（carboxyles?terases，CES）的抑制作用尚未見報(bào)道。

CES屬絲氨酸水解酶家族，廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)，在肝、小腸和肺等器官中含量相對(duì)較高［4］。CES與多種藥物、環(huán)境毒物及致癌物的解毒和代謝有關(guān)，并參與脂質(zhì)運(yùn)輸和代謝，能有效催化酯類和酰胺類化合物水解［5］，還可參與信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)和保持生物膜的完整性［6］。哺乳動(dòng)物的CES依氨基酸同源性可分為5類［7］，包括人類的在內(nèi)絕大部分屬于CES1和CES2家族［8-10］。CES1在肝中高表達(dá)，并在巨噬細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、心和睪丸等組織中存在，在胃腸道中幾乎不表達(dá)［11］。CES2則只在小腸、結(jié)腸、腎、肝、心、腦組織和睪丸中存在［12］。CES2主要水解較大乙醇基和較小乙?；牡孜?，如阿司匹林、普魯卡因和伊立替康（irinotecan，CPT-11）等，而CES1則主要水解較小乙醇基和較大乙?；牡孜?，如可卡因、氯吡格雷和奧司他韋等［13］。

Tucker等［14］提出了一個(gè)利用體外抑制數(shù)據(jù)和體內(nèi)藥物濃度來判斷發(fā)生藥物相互作用的可能性的指導(dǎo)原則，該原則以抑制劑濃度與抑制常數(shù)的比值Cmax/IC50為參考。基于此，F(xiàn)DA已明確提出藥物相互作用的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即Cmax/IC50＞1.0，臨床上很可能會(huì)引起藥物相互作用；0.1≤Cmax/IC50≤1.0，有可能會(huì)引起藥物相互作用；Cmax/IC50＜0.1時(shí)，幾乎不發(fā)生藥物相互作用［15］。

本研究采用中藥五味子中的8種木脂素類化合物體外作用于CES2，通過研究它們對(duì)CES2的體外抑制活性發(fā)現(xiàn)天然CES2抑制劑，以期在臨床用藥過程中，使用阿司匹林、普魯卡因和CPT-11等CES2底物藥物并同時(shí)聯(lián)用五味子相關(guān)中藥制劑時(shí)，預(yù)先警惕草藥-藥物相互作用（herb-drug inter?action，HDI）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，防止出現(xiàn)血藥濃度大幅增加而誘發(fā)藥物不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑和儀器

標(biāo)準(zhǔn)品：五味子甲素（批號(hào)130614）、五味子酚（批號(hào)131028）、五味子酯戊（批號(hào)16071107）、五味子醇甲（批號(hào)140303）、五味子醇乙（批號(hào)140122）、戈米辛J（批號(hào)16092602）、戈米辛G（批號(hào)16042106）和戈米辛O（批號(hào)16090601），均購自四川省維科奇生物科技有限公司，純度均＞98%，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。磷酸氫二鉀（K2HPO4·3H2O）（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；磷酸二氫鉀（KH2PO4）（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；人肝微粒體（human livermicrosome，HLM）（瑞德肝臟疾病研究有限公司）；乙腈（acetonitrile）（賽默飛世爾科技有限公司）；二甲亞砜（dimethylsulfoxide，DMSO）（美國TEDIA試劑公司）；熒光素二乙酸酯（fluores?cence detection，F(xiàn)D）（上?；晒I(yè)發(fā)展有限公司）。SynergyH1全功能酶標(biāo)儀（美國寶特公司）。

1.2 CES2篩選實(shí)驗(yàn)和IC50測定

以FD為CES2特異性熒光探針底物，將其加入HLM進(jìn)行水解，水解反應(yīng)在磷酸鉀緩沖液（phos?phate buffer solution，PBS）100 mmol·L-1（pH7.4）中進(jìn)行。FD經(jīng)由CES2代謝生成熒光素，通過測定熒光素強(qiáng)度判斷CES2的酶活性。

1.2.1 從8種五味子木脂素類化合物中篩選CES2抑制劑

在96孔板中進(jìn)行篩選，8種五味子木脂素類化合物分別設(shè)1，10和100μmol·L-13個(gè)濃度，200μL反應(yīng)體系〔1μL五味子木脂素類化合物單成分+1μL HLM 20 g·L-1+197μL PBS 100 mmol·L-1+1μL FD 15μmol·L-1〕中［16］，置于37℃恒溫振蕩孵育10 min，向反應(yīng)體系中加入等體積冰乙腈劇烈振蕩終止反應(yīng)，經(jīng)20 000×g，4℃離心20 min去除蛋白質(zhì)，取上清液放入熒光酶標(biāo)儀，檢測其代謝產(chǎn)物的熒光強(qiáng)度（fluorescence intensity，F(xiàn)I），F(xiàn)D水解產(chǎn)物最大吸收光和發(fā)射光波長分別為480和520 nm。8種五味子木脂素類化合物對(duì)CES2的抑制效應(yīng)用殘余活性表示，對(duì)照組以等體積的溶劑〔1μL DMSO（1%，V/V）〕替代，殘余活性的計(jì)算方法為：殘余活性（%）=藥物組FI/對(duì)照組FI×100%。

Fig.1 Chemical structures of eight lignans derived from Schisandra chinensis.

1.2.2 8種五味子木脂素類化合物IC50測定

在200μL反應(yīng)體系中，每種五味子單成分的終濃度分別設(shè)0.01，0.1，1，5，20，50，100，200和250μmol·L-1共9組。其他實(shí)驗(yàn)步驟參考1.2.1，反應(yīng)10 min后，加入等體積冰乙腈，充分混勻終止反應(yīng)，然后20 000×g離心10 min，取上清液放入熒光酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Prism軟件包（Version 5.01，GraphPad，San Diego，CA）進(jìn)行IC50值的擬合求解，IC50與抑制強(qiáng)度呈反比。

1.2.3 五味子木脂素類化合物與CES2代謝藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測

根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，五味子甲素在五味子果實(shí)中含量為0.03～39.19 mg·g-1［1，17-21］，五味子酚為0.01～1.48 mg·g-1［17-18］，按五味子中藥材的通常使用量（5 g）及人體平均血液體積（5.2 L）可推算出五味子甲素的最大血藥濃度為0.07～90.6μmol·L-1，五味子酚為0.02～3.54μmol·L-1。出于預(yù)測的目的，用臨床最高劑量下的血藥濃度Cmax來估計(jì)濃度-時(shí)間曲線下面積（area underthe concentration-time curve，AUC）的改變，計(jì)算8種五味子木脂素類化合物導(dǎo)致CES2代謝藥物的體內(nèi)暴露水平變化Cmax/ IC50，即AUC增幅。參考FDA提出的藥物相互作用的判斷標(biāo)準(zhǔn)［15］，預(yù)測臨床HDI的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)以x±s表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用Prism軟件包（Version 5.01，GraphPad，San Diego，CA）。采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用two-tailed Student′s t檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 8種五味子木脂素類化合物對(duì)CES2的抑制作用篩選及IC50

2.1.1 篩選

8種五味子木脂素類化合物對(duì)CES2抑制作用的篩選結(jié)果（圖2）顯示，與對(duì)照組相比，五味子甲素、五味子酚、五味子酯戊、五味子醇甲、五味子醇乙、戈米辛J、戈米辛G和戈米辛O對(duì)CES2活性均有不同程度的抑制作用（P＜0.05，P＜0.01），在100μmol·L-1時(shí)，五味子甲素和五味子酚對(duì)CES2的殘余活性分別為14.5%和15.3%，戈米辛J、戈米辛G和五味子酯戊組分別為33.3%，40.6%和35.2%，五味子醇甲、五味子醇乙和戈米辛O分別為51.6%，43.8%和70.7%。

Fig.2 Inhibitory effects of eight lignans derived from S.chinensis on carboxylesterases 2(CES 2).1μL lignans of S.chinensis 1，10 or 100μmol·L-1+1μL human liver microsome 20 g·L-1+1μL fluorescein diacetate 15μmol·L-1，197μL PBS 100 mmol·L-1was added to 200μL to start the reaction，after 10 min，remaining activity was calculated.Remaining activity（%）= fluorescence intensity（FI）of drug group/FI of control group× 100%.x±s，n=3.＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，compared with corresponding controlgroup.

2.1.2 IC50

8種五味子木脂素類化合物不同濃度下對(duì)CES2的殘余活性結(jié)果如圖3。經(jīng)Prism軟件包擬合計(jì)算，五味子甲素、五味子酚、五味子酯戊、五味子醇甲、五味子醇乙、戈米辛J，戈米辛G和戈米辛O的IC50依次為8.06，8.91，38.6，105，129，48.7，19.5和188μmol·L-1。該結(jié)果提示，五味子甲素和五味子酚對(duì)CES2的抑制作用較強(qiáng)（IC50＜10μmol·L-1），戈米辛J、戈米辛G和五味子酯戊對(duì)CES2的抑制作用中等（IC50＞10μmol·L-1），五味子醇甲、五味子醇乙和戈米辛O對(duì)CES2作用較弱（IC50＞100μmol·L-1）。

2.2 8種五味子木脂素類化合物與CES2代謝藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測

8種五味子木脂素類化合物與CES2代謝藥物聯(lián)用在體內(nèi)的HDI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測結(jié)果（表1）顯示，五味子甲素的Cmax/IC50最大值1.0，可以導(dǎo)致CES2代謝藥物的體內(nèi)暴露水平最大增加11.24倍，臨床上很可能會(huì)引起藥物相互作用；五味子酚的Cmax/IC50最大值在0.1～1.0之間，可導(dǎo)致CES2代謝藥物的體內(nèi)暴露水平最大增加0.40倍，有可能會(huì)引起藥物相互作用。

Fig.3 Remaining activity of eight lignans from S.chinensis at different concentrations toward CES2.See Fig.2 for the treatment.Remaining actitity（%）=FIofdruy group/FIofcontrolgroup×100%.

Tab.1 Herb-drug interaction risk prediction between lignans and CES2-metabolizing drugs

3 討論

本研究采用了體外代謝孵育方法，測定了五味子8種木脂素類化合物對(duì)HLM中CES2的抑制作用。研究結(jié)果表明，五味子甲素和五味子酚對(duì)CES2的體外抑制作用較強(qiáng)，其IC50分別為8.06和 8.91μmol·L-1。依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評(píng)估，對(duì)兩者在體內(nèi)的HDI風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)估。結(jié)果表明，五味子甲素發(fā)生HDI風(fēng)險(xiǎn)的可能性較高；五味子酚有一定的HDI風(fēng)險(xiǎn)。五味子是臨床常用中藥，五味子醇甲和五味子醇乙在五味子果實(shí)中含量較高，但鑒于其IC50＞100μmol·L-1，預(yù)測其發(fā)生HDI的可能性幾乎不存在；戈米辛J、戈米辛G、戈米辛O和五味子酯戊IC50也較高，而其在五味子果實(shí)中含量低，故預(yù)測它們誘發(fā)HDI風(fēng)險(xiǎn)的可能性很小。按照中藥五味子的常規(guī)使用劑量，預(yù)估五味子甲素在人體的最大血藥濃度為90.6μmol·L-1，遠(yuǎn)高于其IC50（8.06μmol·L-1）；相比之下，五味子酚的人體最大血藥濃度低于五味子甲素，僅可達(dá)3.54μmol·L-1，略低于其IC50（8.91μmol·L-1）。其余6種木脂素類化合物對(duì)CES2的抑制作用較弱，其IC50均＞10μmol·L-1。預(yù)測結(jié)果提示，五味子甲素和五味子酚可以強(qiáng)烈抑制CES2，高劑量下有可能會(huì)引發(fā)HDI。當(dāng)口服五味子或其提取物后，五味子甲素和五味子酚在體內(nèi)也可能會(huì)對(duì)經(jīng)由CES2代謝清除的藥物產(chǎn)生抑制作用。因此，在臨床用藥過程中，當(dāng)使用阿司匹林、普魯卡因和CPT-11等CES2底物藥物，同時(shí)聯(lián)合使用五味子相關(guān)中藥制劑時(shí)，需要警惕它們的主要化學(xué)成分能否通過抑制CES2而引發(fā)HDI風(fēng)險(xiǎn)，防止出現(xiàn)血藥濃度大幅增加而誘發(fā)藥物不良反應(yīng)。因此，當(dāng)五味子制劑與CES2底物藥物同用時(shí)，CES2底物藥物應(yīng)當(dāng)適度減量。

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Inhibitiory effect of eight lignan compounds of Fructus Schisandrae chinensis on carboxylesterase 2

LIJie1,2＊,SHU Heng3＊,JIANG Yong-shan3,WU Jing-jing4,JIN Qiang4,HU Jin-hong1
(1.Department of Pharmacy,ChanghaiHospital,Second Military MedicalUniversity,Shanghai 200433, China;2.Department of Pharmacy,Seventh People's Hospitalof ShanghaiUniversity of TCM, Shanghai 200137,China;3.Department of Integrated Traditionaland Western Medicine, Dalian MedicalUniversity,Dalian 116044,China;4.Laboratory of Pharmaceutical Resource Discovery,Dalian Institute of ChemicalPhysics,Chinese Academy of Sciences,Dalian 116023,China)

OBJECTIVETo investigate the inhibitory effect of eight lignan compounds of Fructus Schisandrae chinensis in vitro on carboxylesterase 2(CES2)and to estimate the herb-drug interaction (HDI)risks of strong CES2 inhibitors selected from the above compounds.METHODSFluorescein diacetate(FD)was employed as a specific fluorescentprobe of CES2.The residualactivity of CES2 was detected in human liver microsomes after the intervention with deoxyschizandrin,schisanhenol, schisantherin E,schisandrol A,schisandrol B,gomisin J,gomisin G,and gomisin O at37℃for 10 min, respectively.1%DMSO served as control.Residual activity of CES2 was assessed with metabolite production of FD detected by fluorescentintensity,combined with IC50values of the above compounds to predict HDIrisks between lignans and CES2-metabolizing drugs.RESULTSCompared with control group,the activity of CES2 was significantly inhibited by deoxyschizandrin and schisanhenol(P＜0.01), with IC50values of 8.06μmol·L-1and 8.91μmol·L-1,respectively.The other six lignans compounds exhibited mild inhibitory effect on CES2.HDI risk prediction of deoxyschizandrin or schisanhenolindicated thatexposure of CES2-metabolizing drugs mightincrease 11.24 and 0.40 times,respectively.CONCLUSIONDeoxyschizandrin and schisanhenol exhibit strong inhibitory effects against CES2 in vitro so that potential HDIrisks should be taken into accountduring administration ofdrugs containing Fructus Schisandrae chinensis.

Schisandra chinensis lignans;carboxylesterase 2;herb-drug interaction;synergism and attenuation

HU Jin-hong,E-mail:hjhong2006@gmail.com,Tel:(021)31162328;JIANG Yong-shan,Tel: (0411)83635963-7265,E-mail:yongshanj@hotmail.com

R969.2，R285.1

：A

：1000-3002-（2017）04-0340-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.04.007

Foundation item:The project supported by National Natural Science Foundation of China(81672961);and Talents Training Program of the Seventh People′s Hospitalof ShanghaiUniversity of TCM(XX2015-04)

2016-10-15接受日期：2017-03-17）

（本文編輯：賀云霞）

國家自然科學(xué)基金（81672961）；上海市第七人民醫(yī)院人才培養(yǎng)計(jì)劃（XX2015-04）

李潔，女，碩士研究生，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究；舒恒，女，碩士研究生，醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合臨床研究。

胡晉紅，E-mail：hjhong2006@gmail.com，Tel：（021）31162328；姜永珊，Tel：（0411）83635963-7265，E-mail：yongshanj@hotmail.com

＊共同第一作者。

＊Co-firstauthor.