烏美溴銨維蘭特羅治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析再評價(jià)

蘭瑛 徐敏 陸一菱 馬晴 何琴

摘 要 目的 對烏美溴銨維蘭特羅（UMEC/VIL）治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析進(jìn)行再評價(jià)，以期為臨床治療COPD提供循證依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（Medline）、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫與萬方數(shù)據(jù)庫等，搜集UMEC/VIL治療COPD的系統(tǒng)評價(jià)，檢索時(shí)限均為建庫起至2021年4月。由2名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取，并運(yùn)用AMSTAR 2量表、PRISMA聲明以及GRADE評價(jià)系統(tǒng)對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量以及結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，并對UMEC/VIL治療COPD的有效性和安全性進(jìn)行報(bào)道。結(jié)果 最終納入6篇系統(tǒng)評價(jià)。AMSTAR 2量表評價(jià)結(jié)果顯示，1 篇為方法學(xué)高質(zhì)量，2篇為方法學(xué)中等質(zhì)量，3篇為方法學(xué)低質(zhì)量;PRISMA聲明的評分介于21.5～27分之間，納入研究的報(bào)告質(zhì)量相對較完善;GRADE評價(jià)結(jié)果顯示，納入研究的134個(gè)結(jié)局指標(biāo)中60%以上為中高證據(jù)質(zhì)量。有效性和安全性比較結(jié)果顯示，在改善1秒用力呼氣量谷值或峰值、用力肺活量等肺功能指標(biāo)方面，UMEC/VIL優(yōu)于安慰劑、單方支氣管擴(kuò)張劑及氟替卡松/沙美特羅;在改善短暫呼吸困難指數(shù)、圣喬治呼吸問卷評分、呼吸急促與日?；顒?dòng)問卷評分等方面，UMEC/VIL優(yōu)于安慰劑、單方支氣管擴(kuò)張劑;在各種不良反應(yīng)發(fā)生率、急性加重發(fā)生率、全因死亡率、總體退出試驗(yàn)率、肺炎發(fā)生率等負(fù)性指標(biāo)上，UMEC/VIL不劣于安慰劑、單方支氣管擴(kuò)張劑及氟替卡松/沙美特羅。結(jié)論 相較于安慰劑、單方支氣管擴(kuò)張劑，UMEC/VIL能明顯改善患者肺功能、癥狀及生活質(zhì)量，并且在負(fù)性指標(biāo)上具有非劣效;與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素比較，UMEC/VIL能更好地改善COPD患者的肺功能，但在其他方面二者相似。

關(guān)鍵詞 烏美溴銨維蘭特羅;慢性阻塞性肺疾病;系統(tǒng)評價(jià);Meta 分析;系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)

中圖分類號(hào) R563.3;R974 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）01-0096-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.17

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To re-evaluate the systematic review and meta-analysis of umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate （UMEC/VIL） in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， so as to provide evidence-based basis for the treatment of COPD. METHODS Retrieved from PubMed （Medline）， the Cochrane library， Embase， CNKI， CBM， VIP and Wanfang database， etc.， the systematic review and meta-analysis of UMEC/VIL in the treatment of COPD were collected from the inception to Apr. 2021. Two reviewers independently screened the literatures and extracted the data. AMSTAR 2 scale， PRISMA statement， and GRADE evaluation system were used to evaluate the methodological quality of the included studies， the quality of reports and the grade of outcome indexes. The efficacy and safety of UMEC/VIL in the treatment of COPD were reported. RESULTS Six systematic reviews were finally included. The results of AMSTAR 2 scale showed that 1 study was of high quality， 2 were of medium quality and 3 were of low quality. The score of PRISMA statement was between 21.5 and 27， and the quality of the report was relatively perfect. The results of GRADE evaluation showed that more than 60% of the 134 outcome indicators were of medium to high quality of evidence. Comparison of effectiveness and safety showed that UMEC/VIL was superior to placebo， unilateral bronchodilator and salmeterol fluticasone in improving forced expiratory volume in one second （FEV1） trough， FEV1 peak and forced vital capacity （FVC）. In the improvement of transition dyspnea index （TDI）， SGRQ and SOBDA scores， UMEC/VIL was better than placebo， unilateral bronchodilator and fluticasone propionate/salmeterol. The adverse reaction rate， acute exacerbation rate， mortality rate， withdrawal rate， pneumonia rate and other negative indicators of UMEC/VIL were not inferior to placebo， unilateral bronchodilator and fluticasone propionate/salmeterol. CONCLUSIONS Compared with placebo and unilateral bronchodilator， UMEC/VIL can significantly improve lung function， symptoms and quality of life， and has non-inferior effect for negative indicators. Compared with β2 adrenoceptor agonists combined with glucocorticoid， UMEC/VIL can improve lung function of COPD patients， but they are similar in other aspects.

KEYWORDS? ?umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate; chronic obstructive pulmonary disease; systematic review; meta-analysis;overview of systematic reviews

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種臨床常見的、可預(yù)防和治療的慢性氣道疾病。我國20 歲及以上成人COPD的患病率為 8.6%，40 歲以上人群的患病率高達(dá) 13.7%，據(jù)此估算我國的COPD患者有近 1億人;除具有較高的患病率外，COPD也是我國2016年第5大死亡原因[1]。COPD穩(wěn)定期的治療管理是最重要的治療環(huán)節(jié)，其中支氣管擴(kuò)張劑是COPD的基礎(chǔ)一線治療方案，且吸入制劑為首選[1]。近年來，不論是COPD全球倡議（Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）還是我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)COPD診療指南都將長效膽堿受體拮抗劑（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑（long-acting beta2-agonists，LABA）復(fù)方吸入制劑的治療方案擺在了重要位置[1-2]。烏美溴銨維蘭特羅（umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate，UMEC/VIL）是第1個(gè)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)的固定劑量LAMA/LABA 組合，并于2018年8月進(jìn)入中國市場，2020年進(jìn)入我國國家醫(yī)保協(xié)議期內(nèi)談判藥品目錄，主要用于中重度COPD的治療。作為初用于臨床的新藥，UMEC/VIL的證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)均有限，其有效性及安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來，國內(nèi)外關(guān)于UMEC/VIL治療COPD的臨床試驗(yàn)及系統(tǒng)評價(jià)陸續(xù)發(fā)表，但結(jié)果存在不一致之處。例如UMEC/VIL與安慰劑對比在COPD急性加重發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率方面是否有差異，國內(nèi)外2個(gè)系統(tǒng)評價(jià)研究得出了不同的結(jié)果[3-4]，且二者證據(jù)質(zhì)量有待考證。因此，本研究旨在對UMEC/VIL治療COPD系統(tǒng)評價(jià)的報(bào)告質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行再評價(jià)，同時(shí)對UMEC/VIL治療COPD的有效性和安全性進(jìn)行再次評估，以期為臨床決策和相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的研究類型包括基于臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價(jià)或 Meta 分析。

1.1.2 研究對象

本研究的研究對象為確診為COPD的患者，其性別、年齡、種族、國籍、病程等均不限?；颊咴\斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)COPD診療指南或GOLD指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予固定劑量UMEC/VIL吸入粉霧劑;對照組患者給予安慰劑、UMEC或VIL單方吸入粉霧劑、其他LABA、LAMA、LABA/LAMA、LABA聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素 （inhaled corticosteroid，ICS）等吸入支氣管擴(kuò)張劑;其他非藥物干預(yù)措施在兩組間保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：①肺功能——1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）谷值或峰值、0～6 h或0～24 h加權(quán)平均FEV1、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）谷值或峰值;②呼吸困難評價(jià)——短暫呼吸困難指數(shù)（transition dyspnea index，TDI）;③患者生存質(zhì)量評價(jià)——圣喬治呼吸問卷（St Georges respiratory questionnaire，SGRQ）、呼吸急促與日常活動(dòng)問卷（the shortness of breath with daily activity questionnaire，SOBDA）評分;④救援藥物（如沙丁胺醇）的使用率;⑤急性加重發(fā)生率;⑥安全性——不良事件（adverse events ，AEs）發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAEs）發(fā)生率、嚴(yán)重心血管事件（serious cardiovascular events，SCVEs）發(fā)生率;⑦肺炎發(fā)生率;⑧退出試驗(yàn)情況——總體退出試驗(yàn)率、因AEs退出試驗(yàn)率、因療效不足退出試驗(yàn)率;⑨全因死亡率等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①非中、英文研究;②重復(fù)發(fā)表的研究;③僅為Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)研究、文獻(xiàn)綜述、網(wǎng)狀Meta分析等;④會(huì)議摘要;⑤尚處于計(jì)劃書和題目階段的 Cochrane 系統(tǒng)評價(jià);⑥其他無法獲取全文的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（Medline）、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）與萬方數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021年4月。英文檢索詞包括“umeclidinium”“vilante- rol”“chronic obstructive pulmonary disease”“chronic obstructive lung disease”“COPD”“meta-analysis”“syste- matic reviews”;中文檢索詞包括“烏美溴銨”“蕪地溴銨”“維蘭特羅”“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“Meta分析”“系統(tǒng)評價(jià)”等。為防止遺漏，追蹤來自以上檢索策略得到的文獻(xiàn)、相關(guān)綜述、論文等的參考文獻(xiàn)，直到?jīng)]有新的文獻(xiàn)出現(xiàn)為止。按照田金徽[5]推薦的檢索策略進(jìn)行檢索，以PubMed為例，具體的檢索策略見表1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名評價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對，若有分歧則討論或咨詢第三方解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入本研究。資料提取內(nèi)容主要包括：基本信息（第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家、研究對象和疾病嚴(yán)重程度、試驗(yàn)組和對照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、納入研究數(shù)及患者例數(shù)等）、質(zhì)量評價(jià)方法及結(jié)果、主要統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果等。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)者采用 AMSTAR 2量表[6-7]和 PRISMA聲明[8]分別對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)和報(bào)告質(zhì)量評價(jià)，采用GRADE評價(jià)系統(tǒng)對納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)[9]。

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

采用AMSTAR 2 量表對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。該量表共包括 16 個(gè)條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15 為關(guān)鍵條目;各條目評價(jià)結(jié)果分為是（Y）、部分是（PY）、否（N），評價(jià)結(jié)果為否時(shí)被判定為不符合。 0 或 1 個(gè)非關(guān)鍵條目不符合則評為高質(zhì)量研究;1 個(gè)以上的非關(guān)鍵條目不符合則評為中等質(zhì)量研究;1 個(gè)關(guān)鍵條目不符合伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合則評為低質(zhì)量研究;1 個(gè)以上關(guān)鍵條目不符合伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合則評為極低質(zhì)量研究。

1.4.2 報(bào)告質(zhì)量評價(jià)

采用PRISMA 聲明對納入的研究進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評價(jià)。 PRISMA 聲明共27條，其中規(guī)范完整報(bào)告計(jì) 1 分，部分報(bào)告計(jì) 0.5 分，未報(bào)告計(jì) 0 分。得分≤15分者為有相對嚴(yán)重的信息缺陷，>15～21 分者為報(bào)告有一定缺陷，>21～27 分者為報(bào)告相對完整。

1.4.3 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

采用GRADE評價(jià)系統(tǒng)對納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊中的GRADE 評價(jià)系統(tǒng)從研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性和發(fā)表偏倚 5 個(gè)方面對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級(jí)，評價(jià)結(jié)果分為高（++++）、中（+++）、低（++）、極低（+）等級(jí)證據(jù)質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊中的系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)方法[10]，采用統(tǒng)計(jì)圖/統(tǒng)計(jì)表總結(jié)納入系統(tǒng)評價(jià)的特征和各結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得公開發(fā)表的文獻(xiàn)67篇、博士論文1篇，剔重后獲得文獻(xiàn)54篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入6篇文獻(xiàn)[3-4，11-14]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

納入的6篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2015-2019年，其中1篇以中文發(fā)表[3]、其余以英文發(fā)表[4，11-14]。納入文獻(xiàn)中2篇的第一作者來自中國[3，12]、2篇來自烏拉圭[11，14]、1篇來自日本[13]、1篇來自英國[4]。6篇系統(tǒng)評價(jià)均基于RCT，2篇比較了UMEC/VIL與安慰劑[4，12]，2篇比較了UMEC/VIL與UMEC、VIL單方吸入粉霧劑[11-12]，5篇比較了UMEC/VIL與氟替卡松/沙美特羅（fluticasone propionate/salmeterol，F(xiàn)P/SAL）[3-4，11，13-14]，1篇比較了UMEC/VIL與LAMA或LABA[3]，1篇比較了UMEC/VIL與噻托溴銨（tiotropium bromide，TIO）或UMEC[14]。納入系統(tǒng)評價(jià)的基本信息及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

采用 AMSTAR 2量表評價(jià)工具對納入的 6篇系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示，1 篇為高質(zhì)量[11]，2篇為中等質(zhì)量[12-13]，3篇為低質(zhì)量[3-4，14]。低質(zhì)量的主要原因?yàn)椴环详P(guān)鍵評價(jià)條目15（對發(fā)表偏倚未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)或情況說明）。此外，1篇研究在檢索時(shí)未對灰色文獻(xiàn)、試驗(yàn)研究注冊數(shù)據(jù)庫等進(jìn)行檢索[3]。結(jié)果見表2、圖2。

納入研究的PRISMA 聲明得分范圍為 21.5～27分，均屬于報(bào)告相對完全。報(bào)告缺陷較多的問題為系統(tǒng)評價(jià)未進(jìn)行注冊、未展示某一個(gè)數(shù)據(jù)庫完整的檢索式、未報(bào)道發(fā)表偏倚評價(jià)方法及結(jié)果、未報(bào)道亞組分析或敏感分析方法及結(jié)果等。結(jié)果見表2、圖3。

運(yùn)用GRADE評價(jià)系統(tǒng)對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示，納入研究的結(jié)局指標(biāo)共134個(gè)，其中極低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有2個(gè)（1.49%），低質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有25個(gè)（18.66%），中等質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有42個(gè)（31.34%），高質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)有42個(gè)（31.34%），無法評價(jià)的結(jié)局指標(biāo)有23個(gè)（17.16%），無法評價(jià)的原因均為原始研究未提供合并效應(yīng)量置信區(qū)間或數(shù)據(jù)無法提取等導(dǎo)致的不一致性。納入系統(tǒng)評價(jià)的總體結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分級(jí)為中高質(zhì)量。結(jié)果見表3、表4。

2.4 結(jié)局指標(biāo)的評價(jià)結(jié)果

納入的6篇文獻(xiàn)評價(jià)了UMEC/VIL對比安慰劑、UMEC、VIL、TIO、FP/SAL等吸入藥物治療COPD的療效及安全性。

2.4.1 UMEC/VIL對比安慰劑

3篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL與安慰劑。在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、FVC增加、TDI評分增加、SOBDA評分降低、SGRQ評分降低、救援藥物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具優(yōu)勢[3-4，12]。在SAEs發(fā)生率、全因死亡率方面二者無顯著差異。而在部分指標(biāo)方面，不同研究結(jié)果有差異，如1篇文獻(xiàn)顯示急性加重發(fā)生率、AEs發(fā)生率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]，1篇文獻(xiàn)顯示UMEC/VIL組急性加重率、AEs發(fā)生率更低[4]。1篇文獻(xiàn)對UMEC/VIL各劑量層次進(jìn)行研究，結(jié)果顯示62.5/25 μg、125/25 μg與安慰劑對比，在各療效及安全性指標(biāo)上，各劑量層次均優(yōu)于安慰劑[4]。結(jié)果見表4。

2.4.2 UMEC/VIL對比其他支氣管擴(kuò)張劑

（1）UMEC/VIL對比UMEC單方。2篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL與UMEC單方吸入粉霧劑，結(jié)果顯示在FEV1谷值增加、FVC增加、TDI評分增加、SGRQ評分降低、SOBDA評分降低、救援藥物（沙丁胺醇）的使用率、急性加重發(fā)生率、總體退出試驗(yàn)率、因療效不足退出試驗(yàn)率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具優(yōu)勢;在因AEs退出試驗(yàn)率、AEs發(fā)生率、SAEs發(fā)生率、SCVEs發(fā)生率、全因死亡率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11-12]。1篇文獻(xiàn)對UMEC/VIL各劑量層次進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示62.5/25 μg和125/25 μg與對相應(yīng)劑量的UMEC單方（62.5 μg或125 μg）比較，在FEV1谷值增加方面均更具療效優(yōu)勢[11]。結(jié)果見表4。

（2）UMEC/VIL對比VIL單方。2篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL與VIL單方吸入粉霧劑，結(jié)果顯示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、FVC增加、TDI評分增加、SOBDA評分降低、救援藥物（沙丁胺醇）的使用率、急性加重發(fā)生率、因療效不足退出試驗(yàn)率、因AEs退出試驗(yàn)率、SAEs發(fā)生率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具優(yōu)勢[11-12]。在總體退出試驗(yàn)率、AEs發(fā)生率、SCVEs發(fā)生率、全因死亡率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在SGRQ評分降低方面，1篇文獻(xiàn)顯示二者相似[11]，而1篇文獻(xiàn)顯示UMEC/VIL組更佳[12]。1篇文獻(xiàn)對UMEC/VIL各劑量層次進(jìn)行研究，結(jié)果顯示62.5/25 μg和125/25 μg與對應(yīng)劑量的VIL單方（25 μg）比較，在FEV1谷值增加方面均更具療效優(yōu)勢[11]。結(jié)果見表4。

（3）UMEC/VIL對比TIO。1篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL與TIO，結(jié)果顯示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、SCVEs發(fā)生率、全因死亡率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具優(yōu)勢[11]。在TDI評分增加、急性加重發(fā)生率、SGRQ評分降低、總體退出試驗(yàn)率、因療效不足退出試驗(yàn)率、因AEs退出試驗(yàn)率、AEs發(fā)生率、SAEs發(fā)生率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表4。

（4）UMEC/VIL對比LABA或LAMA。2篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL與LABA或LAMA，結(jié)果顯示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、0～24 h加權(quán)平均FEV1增加、救援藥物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具優(yōu)勢[3，14]。在SAEs發(fā)生率、肺炎發(fā)生率、SCVEs發(fā)生率、全因死亡率、因療效不足退出試驗(yàn)率、因AEs退出試驗(yàn)率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1篇文獻(xiàn)根據(jù)療程不同進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示在TDI評分增加、SGRQ評分降低指標(biāo)方面，治療12周的UMEC/VIL組優(yōu)于單方制劑組（GRADE評級(jí)為中級(jí)證據(jù)質(zhì)量），但治療24周時(shí)二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GRADE評級(jí)為低-中級(jí)證據(jù)質(zhì)量）[14]。結(jié)果見表4。

2.4.3 UMEC/VIL對比LABA/ICS

4篇文獻(xiàn)對比了UMEC/VIL（62.5/25 μg）與FP/SAL （250/50 μg 或 500/50 μg），結(jié)果顯示在FEV1谷值增加、FEV1峰值增加、0～24 h加權(quán)平均FEV1增加、救援藥物（沙丁胺醇）的使用率方面二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UMEC/VIL組更具療效優(yōu)勢。在總體退出試驗(yàn)率、因療效不足退出試驗(yàn)率、因AEs退出試驗(yàn)率、急性加重發(fā)生率、TDI評分增加、SGRQ評分降低、AEs發(fā)生率、SAEs發(fā)生率、SCVEs發(fā)生率、全因死亡率、肺炎發(fā)生率方面二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3，11，13-14]。結(jié)果見表4。

3 討論

近年來，國內(nèi)外開展系統(tǒng)評價(jià)研究日益深入，雖然給臨床帶來了豐富的證據(jù)資源，但由于研究數(shù)量較多，且研究質(zhì)量參差不齊、報(bào)道可能不盡完善，因此臨床使用起來比較費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)研究作為循證醫(yī)學(xué)發(fā)展中的一種綜合研究方法和評價(jià)體系，可使證據(jù)進(jìn)一步提升和集中。本研究正是針對COPD臨床治療時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物遴選證據(jù)不清晰的問題，而開展的系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)，并選取了臨床使用量逐漸增加的治療COPD穩(wěn)定期的新型藥物——UMEC/VIL吸入粉霧劑作為研究目標(biāo)。UMEC/VIL是新型LABA/LAMA聯(lián)合制劑中具有一定代表性的藥物，與同類的噻托溴銨奧達(dá)特羅相比，治療8周時(shí)在 FEV1谷值增加方面顯示更具優(yōu)勢[15];而與噻托溴銨茚達(dá)特羅、格隆溴銨茚達(dá)特羅相比，UMEC/VIL在治療COPD 患者的安全性和耐受性方面均具有非劣性[16-17]。

本研究對UMEC/VIL治療COPD的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行再評價(jià)，方法學(xué)質(zhì)量的評價(jià)主要包括方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量，分別采用 AMSTAR 2量表、PRISMA聲明、GRADE評價(jià)系統(tǒng)等評價(jià)量表。采用 AMSTAR 2評價(jià)工具從偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果50%的納入研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性較大。在報(bào)告完整性上，本文利用PRISMA聲明進(jìn)行評估，結(jié)果顯示納入研究報(bào)告均相對完全。GRADE評價(jià)系統(tǒng)是基于結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，本研究基于以往研究[18]對評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了自定義，特別對于研究的不一致性、不精確性、效應(yīng)量大的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了細(xì)化和明確，結(jié)果顯示60%以上的結(jié)局指標(biāo)為中/高等證據(jù)質(zhì)量。造成證據(jù)質(zhì)量下降的主要的原因來自于納入研究未進(jìn)行注冊、未進(jìn)行或未報(bào)道發(fā)表偏倚結(jié)果、未進(jìn)行或未報(bào)道亞組分析或敏感性分析、未報(bào)道部分研究的統(tǒng)計(jì)量置信區(qū)間或異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果、合并統(tǒng)計(jì)量存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性、用于合并分析的研究數(shù)量較少等。從不同的評價(jià)體系出發(fā)，系統(tǒng)評價(jià)研究的方法學(xué)、證據(jù)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量的評價(jià)結(jié)果存在一定差異，這也提示在今后的研究中，對證據(jù)的評價(jià)應(yīng)從不同角度和采用不同評價(jià)體系同時(shí)開展。

在療效評價(jià)中，本研究從有效性評價(jià)展開，并給出了各評價(jià)結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。但納入部分研究未明確疾病嚴(yán)重程度[4，13]，或未明確患者年齡[3，12-13]，或未排除基礎(chǔ)疾病[4]，可能存在一定的臨床異質(zhì)性。此外，本研究僅納入了中英文研究，且由于方法學(xué)及結(jié)果表達(dá)較復(fù)雜，本研究未納入U(xiǎn)MEC/VIL與其他吸入制劑比較的網(wǎng)狀Meta分析研究，因此可能存在一定局限性。同時(shí)，經(jīng)過檢索及篩選，并未檢索到UMEC/VIL與其他LABA/LAMA聯(lián)合吸入制劑比較的系統(tǒng)評價(jià)，提示在今后可開展該方面研究，為臨床治療方案的制訂提供更全面的證據(jù)支持。

綜上，UMEC/VIL治療COPD能明顯改善患者肺功能、癥狀及生活質(zhì)量，并且具有較好的安全性。與其他單方支氣管擴(kuò)張劑比較，UMEC/VIL在改善肺功能、癥狀及生活質(zhì)量方面顯示出更佳療效，同時(shí)在不良反應(yīng)、急性加重發(fā)生率、全因死亡率等負(fù)性事件發(fā)生上不劣于對照組;與FP/SAL比較，UMEC/VIL能更好地改善肺功能，但在其他方面二者相似。

（聲明：本研究報(bào)告無利益沖突）

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)慢性阻塞性肺疾病工作委員會(huì)，陳榮昌，等.慢性阻塞性肺疾病診治指南：2021年修訂版[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2021，44（3）：170-205.

[ 2 ] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease[EB/OL].（2020-11-17）[2021-03-25].https：//goldcopd.org/2021-gold- reports.

[ 3 ] 謝興悅，江兵，繆李麗.蕪地溴銨/維蘭特羅治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（12）：1404-1412.

[ 4 ] MAQSOOD U，HO T N，PALMER K，et al. Once daily long-acting beta2-agonists and long-acting muscarinic antagonists in a combined inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev，2019，3（3）：CD012930.

[ 5 ] 田金徽.系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)撰寫注意事項(xiàng)[J].中國藥物評價(jià)，2019，36（1）：1-4.

[ 6 ] SHEA B J，REEVES B C，WELLS G，et al. AMSTAR 2：a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions，or both[J]. BMJ，2017，358：j4008.

[ 7 ] 張方圓，沈傲梅，曾憲濤，等.系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具AMSTAR 2解讀[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2018，10（1）：14-18.

[ 8 ] LIBERATI A，ALTMAN D G，TETZLAFF J，et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions：explanation and elaboration[J]. PLoS Med，2009，6（7）：e1000100.

[ 9 ] SCH?NEMANN H J，JAESCHKE R，COOK D J，et al. An official ATS statement：grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，174（5）：605-614.

[10] HIGGINS J，GREEN S，HIGGINS J.? Cochrane handbook for systematic reviews of interventions，version 5.1.0[EB/OL].（2011-03-01）[2021-03-22].http：//handbook.cochrane. org.

[11] RODRIGO G J，NEFFEN H. A systematic review of the efficacy and safety of a fixed-dose combination of umeclidinium and vilanterol for the treatment of COPD[J]. Chest，2015，148（2）：397-407.

[12] WANG L，ZHAI C J，LIU Y，et al. Umeclidinium plus vilanterol versus placebo，umeclidinium，or vilanterol monotherapies for chronic obstructive pulmonary disease：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Drug Investig，2016，36（11）：865-875.

[13] HORITA N，GOTO A，SHIBATA Y，et al. Long-acting muscarinic antagonist （LAMA） plus long-acting beta-agonist （LABA） versus LABA plus inhaled corticosteroid （ICS） for stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD）[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017，2（2）：CD012066.

[14] RODRIGO G J，PRICE D，ANZUETO A，et al. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or? ? LABA/ICS in COPD：a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2017，12：907- 922.

[15] FELDMAN G J，SOUSA A R，LIPSON D A，et al. Comparative efficacy of once-daily umeclidinium/vilanterol and tiotropium/olodaterol therapy in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease：a randomized study[J]. Adv Ther，2017，34（11）：2518-2533.

[16] KERWIN E，F(xiàn)ERGUSON G T，SANJAR S，et al. Dual bronchodilation with indacaterol maleate/glycopyrronium bromide compared with umeclidinium bromide/vilanterol in patients with moderate-to-severe COPD：results from two randomized，controlled，cross-over studies[J]. Lung，2017，195（6）：739-747.

[17] KALBERG C，ODELL D，GALKIN D，et al. Dual bronchodilator therapy with umeclidinium/vilanterol versus tiotropium plus indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease：a randomized controlled trial[J]. Drugs R D，2016，16（2）：217-227.

[18] 薛夢婷，楊敏，潘婭嵐，等.基于AMSTAR 2質(zhì)量評價(jià)和GRADE分級(jí)的中醫(yī)藥防治化療后骨髓抑制療效系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的再評價(jià)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2021，24（6）：718-726.

（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-11-13）

（編輯：劉明偉）