利卡汀聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療中晚期肝癌的效果及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

秦文俊++++++徐細(xì)明

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)利卡?。?31I美妥昔單抗）聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療 （TACE） 治療中晚期肝癌的效果與安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（截至2016年3月）。收集比較利卡汀聯(lián)合TACE與單純TACE的臨床對(duì)照試驗(yàn)。采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)所有收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共納入8篇文獻(xiàn)，其中2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，6篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共967例患者。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組的近期有效率（OR=3.07，95%CI[2.06，4.58]）、半年生存率（OR=1.46，95%CI[1.25，1.70]）、一年生存率（OR=1.91，95%CI[1.41，2.57]）、兩年生存率（OR=2.19，95%CI[1.20，3.99]）、疾病進(jìn)展時(shí)間（MD=2.13，95%CI[1.88， 2.38]）與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，惡心嘔吐（OR=1.48，95%CI[1.09，2.01]）、白細(xì)胞減少（OR=2.53，95%CI[1.84，3.47]）、血小板減少（OR=2.12，95%CI[1.55，2.88]）、ALT（OR=1.59，95%CI[1.11，2.30]）及膽紅素（OR=1.76，95%CI[1.28，2.44]）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而發(fā)熱、腹痛、AST、白蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 利卡汀聯(lián)合TACE對(duì)于中晚期肝癌患者而言是一種安全且更有效的治療手段，但仍需密切觀察，積極預(yù)防處理不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 利卡?。桓蝿?dòng)脈栓塞化療；中晚期肝癌；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）09（a）-0046-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of licartin （131I-metuximab） combined with TACE for the treatment of advanced liver cancer. Methods Medline， Cochrane， Embase， SCI， CNKI and Wanfang Datebase were searched about clinical controlled trials of licartin combined with TACE for advanced liver cancer. All the data were analyzed with RevMan 5.2 software. Results Eight trials with 967 patients were in accordance with the inclusive criteria. There were two papers randomized controlled trials and other six papers were non-randomized controlled trials. Compared with the control group， the union group had higher effective rate （RR） （OR=3.07， 95%CI[2.06， 4.58]）， half a year survival time （OR=1.46， 95%CI[1.25， 1.70]）， one year survival time （OR=1.91， 95%CI[1.41， 2.57]）， two years survival time（OR=2.19， 95%CI[1.20， 3.99]） and time to progress （TTP） （MD=2.13， 95%CI[1.88， 2.38]）， and all the difference was significant. However， the adverse reaction， including nausea and vomiting （OR=1.48， 95%CI[1.09， 2.01]）， leucopenia （OR=2.53， 95%CI[1.84， 3.47]）， thrombocytopenia （OR=2.12， 95%CI[1.55， 2.88]）， ALT（OR=1.59， 95%CI [1.11， 2.30]） and bilirubin （OR=1.76， 95%CI[1.28， 2.44]）， with significant difference between the two groups （P < 0.05）. But the difference of fever， abdominal pain， AST and albumin had no statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Compared with TACE alone， the licartin combined with TACE is a safe and effective treatment for advanced liver cancer. But the adverse reactions are also needed to observe closely and deal with actively.

[Key words] Licartin； TACE； Advanced liver cancer； Systematic review

最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌在我國(guó)男性惡性腫瘤中發(fā)病率排第四位，死亡率排第二位；在女性惡性腫瘤中發(fā)病率排第七位，死亡率排第五位[1]。高發(fā)病率及死亡率嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。盡管肝癌的診斷、治療技術(shù)不斷提高，其預(yù)后仍不樂(lè)觀，5年生存率僅有11%。目前肝癌的主要治療方法包括手術(shù)、介入、射頻消融、放化療及肝移植等。肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）仍是主要治療手段之一，但由于其術(shù)后易有癌細(xì)胞殘留，導(dǎo)致復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，患者的總體生存率仍未明顯改善。因此，仍需探索新的治療手段。

近年來(lái)，用放射性核素標(biāo)記單克隆抗體的放射免疫療法已成為肝癌的一種新的治療手段[2]。利卡?。?31I美妥昔單抗）為一種新的用于治療肝癌的放射免疫靶向藥物，由131I標(biāo)記美妥昔單抗構(gòu)成。其中美妥昔單抗與肝癌細(xì)胞表面特異性表達(dá)的HAb18G/CD147抗原結(jié)合，一方面可以阻斷HAb18G/CD147抗原介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，另一方面抗原抗體結(jié)合使131I放射性核素在腫瘤部位集中，損傷肝癌細(xì)胞的DNA最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]?；谝陨献饔?，自利卡汀研發(fā)以來(lái)，臨床上常將其與TACE聯(lián)合用于抑制TACE治療后殘留肝癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，但聯(lián)合應(yīng)用的療效與安全性到底如何呢？目前尚無(wú)定論。本研究就利卡汀聯(lián)合TACE治療肝癌的報(bào)道在國(guó)內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，篩選出符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析評(píng)價(jià)，以期為利卡汀聯(lián)合TACE治療肝癌的臨床應(yīng)用提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)臨床診斷或病理學(xué)確診的不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者；肝功能Child-Pugh評(píng)分為A、B級(jí)；4周內(nèi)未進(jìn)行過(guò)任何化療。優(yōu)先考慮納入隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)和半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，若未能檢索到相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，則納入非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。干擾措施為利卡汀聯(lián)合TACE和單純TACE治療不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌。文獻(xiàn)語(yǔ)種不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非臨床對(duì)照試驗(yàn)；②實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、重復(fù)文獻(xiàn)；③樣本量較少、質(zhì)量較差、信息量少的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局測(cè)量指標(biāo)

①近期有效率；②生存率；③中位疾病進(jìn)展時(shí)間；④不良反應(yīng)。

1.4 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（截至2016年3月）。英文檢索詞為L(zhǎng)icartin、131I-metuximab、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、liver cancer、hepatocellular carcinoma。中文檢索詞為利卡汀、131I美妥昔單抗、肝動(dòng)脈栓塞化療、肝癌、臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.5 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均由本研究作者獨(dú)立檢索審查，按事先設(shè)計(jì)的表格提取資料。由2位評(píng)價(jià)人對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，若有分歧通過(guò)討論解決或咨詢?cè)髡?。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)主要涉及以下幾個(gè)方面：①是否隨機(jī)，方法是否合理；②是否隱蔽分組；③是否合理采用盲法；④是否全程隨訪、報(bào)告失訪人數(shù)及其處理。非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：①分組方法原則；②研究設(shè)計(jì)是否有平衡各組基線情況的方法；③對(duì)影響預(yù)后因素的描述；④統(tǒng)計(jì)分析階段有無(wú)減少偏倚的方法[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)資料均采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析。χ2檢驗(yàn)各研究間數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，若結(jié)果顯示異質(zhì)性較?。≒ > 0.05，I2≤ 50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用優(yōu)勢(shì)比（odd ratio， OR）及95%可信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CI）表示，連續(xù)性資料應(yīng)用均數(shù)差值（MD）及95%CI表示。繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。對(duì)無(wú)法合并的研究結(jié)果、統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)參數(shù)作描述性分析評(píng)價(jià)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)以上檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，共檢索出52篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)和與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)31篇，進(jìn)一步閱讀全文后剔除單臂研究或病例數(shù)較少的研究13篇，最終納入8個(gè)研究，其中2個(gè)為RCT[5-6]，6個(gè)為nRCT[7-12]，3篇英文，5篇中文，共967例患者。2個(gè)RCT均未報(bào)道具體隨機(jī)方法以及是否采用了盲法，但在治療后均進(jìn)行了隨訪并報(bào)道了失訪，質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)。納入研究的一般情況及nRCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1～2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 近期有效率（RR）

7個(gè)研究[5-11]報(bào)道了近期有效率，將RCT與nRCT進(jìn)行了亞組分析，亞組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%， P = 0.35），各研究間異質(zhì)性較?。↖2=17%，P = 0.30），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示聯(lián)合組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.07，95%CI[2.06，4.58]，P < 0.01）。見圖1。

2.2.2 生存率

①半年生存率：2個(gè)研究[6，10]報(bào)道了半年生存率，聯(lián)合組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。②一年生存率：6個(gè)研究[5，8-12]報(bào)道了一年生存率，亞組間及各研究間均無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。③兩年生存率：2個(gè)研究[9，11]報(bào)道了兩年生存率，組間異質(zhì)性較?。↖2=37%，P = 0.21），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.01）。見表3。

2.2.3 疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）與總生存時(shí)間

3個(gè)研究[5，8，12]報(bào)道了疾病進(jìn)展時(shí)間，亞組間及各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。僅一個(gè)研究[11]報(bào)道了平均總生存時(shí)間，聯(lián)合組與對(duì)照組分別為26.7月（95%CI 20.7～31.3個(gè)月）、20.6個(gè)月（95%CI 15.3～24.7個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.038）。

2.2.4 不良反應(yīng)

2.2.4.1 臨床癥狀 ①發(fā)熱， 4個(gè)研究[7，10-12]報(bào)道了治療后發(fā)熱情況，各組間同質(zhì)性良好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組與對(duì)照組，發(fā)熱情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.68）。②腹痛， 4個(gè)研究[7，10-12]報(bào)道了治療后腹痛發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較小（I2=33%，P = 0.22），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果聯(lián)合組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.56）。③惡心嘔吐 4個(gè)研究[7，10-12]報(bào)道了治療后惡心嘔吐情況，各研究間同質(zhì)性較好（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，聯(lián)合組惡心嘔吐發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。見表3。

2.2.4.2 血液毒性 ①白細(xì)胞減少，5個(gè)研究[5，7，8，11，12]報(bào)道了白細(xì)胞減少，亞組間及各研究間均無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。②血小板減少，5個(gè)研究[5，7，8，11，12]報(bào)道了血小板減少，組間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%），結(jié)果顯示聯(lián)合組血小板減少發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。③ALT、AST、膽紅素、白蛋白4個(gè)研究[7，8，11，12]均報(bào)道了ALT、AST、膽紅素和白蛋白的變化，各研究間均無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的ALT和膽紅素異常率與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。而AST和白蛋白異常率與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 敏感性分析與發(fā)表偏倚

逐一刪除納入研究進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)單一研究對(duì)總體結(jié)果的影響，結(jié)果表明無(wú)單一研究可顯著影響原始分析和亞組分析結(jié)果的差異。對(duì)以上指標(biāo)分別通過(guò)繪制漏斗圖觀察其發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示各個(gè)漏斗圖的所有點(diǎn)均位于95%CI內(nèi)，均勻分布在虛線兩側(cè)，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。見圖2。

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤。對(duì)于不可手術(shù)切除的肝癌而言，盡管TACE是最主要的介入治療方法，但受栓塞劑性質(zhì)的影響其療效受到限制[13]。此外，由于TACE常需要多次重復(fù)治療，導(dǎo)致患者肝功能惡化，療效也受到限制[14]。因此我們?nèi)孕杼剿鞲行У闹委熓侄?。目前臨床已證實(shí)經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、射頻消融、分子靶向治療、基因治療聯(lián)合TACE可以提高進(jìn)展期肝癌患者的生存期，降低肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于肝內(nèi)多發(fā)病灶、腫瘤占據(jù)率較大或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者，以上所有治療手段預(yù)后均不理想。

近年來(lái)，人們又發(fā)現(xiàn)了一種新的治療方法——放射免疫治療。利卡汀是一種由放射性元素131I標(biāo)記美妥西單抗而成的藥物。美妥西單抗可以與肝癌細(xì)胞表面高表達(dá)的抗原HAb18G/CD147特異性結(jié)合，使與其結(jié)合的131I在肝癌組織處凝聚，然后直接殺死腫瘤細(xì)胞[15]。此外HAb18G/CD147抗原是一個(gè)有著多種功能的細(xì)胞黏附分子，與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。它不僅參與了腫瘤細(xì)胞的黏附與運(yùn)動(dòng)、血管生成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可以介導(dǎo)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16-17]。因此，利卡汀可以定向殺滅肝內(nèi)外攜帶HAb18G/CD147抗原的腫瘤細(xì)胞，抑制轉(zhuǎn)移。鑒于以上作用，近年來(lái)越來(lái)越多的臨床醫(yī)生在TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合利卡汀治療進(jìn)展期肝癌。本研究將對(duì)TACE聯(lián)合利卡汀治療中晚期肝癌的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其更廣泛地應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。

本研究共納入了8篇文獻(xiàn)，其中2篇隨機(jī)對(duì)照研究，6篇非隨機(jī)對(duì)照研究，并對(duì)兩者進(jìn)行亞組分析。既往關(guān)于TACE治療肝癌的研究結(jié)果顯示，RR大約范圍為12.0%～57.9%，中位生存時(shí)間范圍為7～19個(gè)月，一年生存率和兩年生存率范圍分別為42%～72%、0%～55%，與本研究中單純TACE治療肝癌的結(jié)果基本一致。而TACE與利卡汀聯(lián)合組的有效率、中位生存時(shí)間、生存率等結(jié)果都顯著提高，提示TACE與利卡汀聯(lián)合治療肝癌可能起協(xié)同作用。一方面，肝動(dòng)脈栓塞使肝癌組織的血供大幅減少，利卡汀在腫瘤中保留時(shí)間延長(zhǎng)，作用增強(qiáng)；另一方面，腫瘤組織內(nèi)的化療藥物對(duì)利卡汀可起到放療增敏作用；此外，利卡汀的持續(xù)放射作用可以消滅TACE后殘留的肝癌細(xì)胞[18]。因此，利卡汀聯(lián)合TACE治療肝癌療效優(yōu)于單純TACE。本研究結(jié)果還顯示，不論TACE還是聯(lián)合治療術(shù)后均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、發(fā)熱寒戰(zhàn)、肝區(qū)疼痛等癥狀，其中兩組惡心嘔吐比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大部分患者為Ⅰ/Ⅱ度胃腸道反應(yīng)，經(jīng)過(guò)常規(guī)處理癥狀可緩解。而對(duì)于血液毒性，聯(lián)合組白細(xì)胞、血小板降低更為明顯，且肝功能損傷也較對(duì)照組明顯，尤其是ALT和膽紅素，但僅有極少數(shù)病例發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)有統(tǒng)計(jì)[19]顯示，利卡汀聯(lián)合TACE治療肝癌引起的轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，絕大多數(shù)不超過(guò)正常值上限的1.5～2.5倍，僅有極少數(shù)患者達(dá)正常值上限的2.5～5.0倍，與本文納入的研究及Dai等[20]報(bào)道結(jié)果基本一致。聯(lián)合組以上不良反應(yīng)可能主要由131I引起的放射性損傷，而美妥西單抗主要與肝癌細(xì)胞結(jié)合，對(duì)正常組織損傷較小。因此利卡汀聯(lián)合TACE治療肝癌相對(duì)安全，大部分患者均可耐受，但仍需密切觀察，積極預(yù)防處理不良反應(yīng)。

綜上所述，利卡汀聯(lián)合TACE對(duì)于中晚期肝癌患者而言是一種安全且更有效的治療手段。但由于醫(yī)療道德和倫理方面的原因，對(duì)中晚期肝癌患者實(shí)施隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)較為困難。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)僅有2篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其余均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能存在偏倚因素或檢驗(yàn)效能不足影響評(píng)價(jià)結(jié)果。因此盡管本研究得出一些初步結(jié)論，但受文獻(xiàn)質(zhì)量等因素的影響，對(duì)于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出的結(jié)論仍應(yīng)慎重對(duì)待。期待未來(lái)能夠開展較多大樣本、多中心、完全隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)，這樣才能得到更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床工作。

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