右美托咪定對體外循環(huán)患者圍術(shù)期腦功能保護(hù)作用的系統(tǒng)評價

李雪莉++黎洪林

[摘要] 目的 探討體外循環(huán)患者圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定對于腦功能的保護(hù)作用。 方法 通過檢索1995年1月～2015年1月萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館、科克蘭圖書館、西文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、學(xué)術(shù)期刊集成數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫內(nèi)相關(guān)的隨機(jī)對照試驗（RCT），對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價和資料提取，使用Stata/SE version 12.0軟件對納入資料進(jìn)行系統(tǒng)評價。 結(jié)果 最終納入8篇RCT，共340例患者，其中實驗組170例、對照組170例。對照組實施常規(guī)治療，實驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予右美托咪定。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，實驗組手術(shù)結(jié)束時的Da-jvO2顯著低于對照組，其發(fā)表偏倚可控。實驗組手術(shù)結(jié)束時的CERO2顯著低于對照組，其發(fā)表偏倚可控。 結(jié)論 體外循環(huán)患者圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可顯著提升腦組織攝氧能力，促進(jìn)氧供代謝，其療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定；體外循環(huán)術(shù)；腦功能；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R971+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）01（a）-0011-06

近年來，隨著體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）術(shù)研究的不斷深入，各項麻醉學(xué)、心臟外科學(xué)、血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)不斷被應(yīng)用于CPB術(shù)中[1-2]，促使心臟外科的治療領(lǐng)域逐步延伸。同期左心房-左心室引流、綜合序貫排氣、術(shù)中亞低溫、肺熱稀釋-脈搏輪廓波分析術(shù)（PiCCO）的逐漸完善[3-4]有效緩解了CPB對人體的損傷，使得術(shù)后死亡率明顯下降，但CPB術(shù)中非生理性灌流、栓塞、炎性因子刺激均可使腦組織遭受不同程度的缺血缺氧損傷，引起術(shù)后各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。近年來的相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，CPB術(shù)后患者發(fā)生記憶力減退、認(rèn)知功能障礙的比率高達(dá)30%～65%[5]，其中75歲以上患者術(shù)后腦梗死發(fā)生率高達(dá)9%[6]，因此，圍術(shù)期有效的腦功能保護(hù)措施具有重要臨床意義，其中麻醉藥物的合理使用是腦保護(hù)的重要環(huán)節(jié)。

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是高效、高選擇性α2-腎上腺素能受體激動藥，該藥為劑量依賴性麻醉輔助用藥，可協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用[7]，能有效減少麻醉劑用量、增加圍術(shù)期血流動力學(xué)穩(wěn)定性、降低重要臟器灌注不足發(fā)生率[8]，因此可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用以確保腦組織度過術(shù)中的短暫缺血期。該藥已被用于顱腦手術(shù)患者，發(fā)揮抑制腦組織炎癥反應(yīng)、對抗缺血/再灌注作用，療效得到初步肯定[9]，進(jìn)而逐漸應(yīng)用于CPB圍術(shù)期以保護(hù)腦功能，但關(guān)于該藥的具體實施效果仍存在爭議，且缺乏進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)實證支持。本研究全面搜集國內(nèi)外相關(guān)的腦功能保護(hù)對照試驗文獻(xiàn)，并參照Cochrane體系進(jìn)行薈萃分析，以期為本病的進(jìn)一步治療提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索策略 選取所需文獻(xiàn)時，應(yīng)兼顧全面性及系統(tǒng)性，從而充分提高覆蓋率[10]。通過計算機(jī)檢索萬維網(wǎng)中各大數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)，檢索方式包括手工檢索、文本追溯、請求原作者傳遞全文等方法。將研究人員分成兩組，各組獨立完成文獻(xiàn)檢索與篩選工作，并交叉核對擬選文獻(xiàn)[11]，當(dāng)檢索結(jié)果出現(xiàn)分歧時，由第三方牽頭兩組研究員集體討論以解決。

1.1.2 檢索范圍 檢索當(dāng)前國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫1995年1月1日～2015年1月1日收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，相關(guān)數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館、科克蘭圖書館、西文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、學(xué)術(shù)期刊集成數(shù)據(jù)庫。

1.1.3 檢索關(guān)鍵詞 ①英文為“Dexmedetomidine”“cardiopulmonary bypass”“Cerebral function”；②中文為“右美托咪定”“體外循環(huán)術(shù)”“腦功能”。所有關(guān)鍵詞使用“and”與“和”連接，檢索對象設(shè)定為“adult”和“成人”。檢索流程詳見表1（以PubMed為例）。

表1 本次系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)檢索步驟（PubMed）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①采取論著形式發(fā)表、結(jié)局指標(biāo)與CPB患者圍術(shù)期腦功能指標(biāo)相關(guān)的臨床論文[12]；②納入的中英文研究其診療流程分別符合相關(guān)文獻(xiàn)要求[13-14]；③對照組予以常規(guī)治療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上予以右美托咪定；④發(fā)表日期確切；⑤研究群體及類別大致相符；⑥論文中研究對象的樣本量確切，資料完整；⑦所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除“短篇病例報道”“半隨機(jī)對照試驗”“非隨機(jī)對照試驗”“臨床觀察”等論文；②排除資料欠缺的論文；③排除樣本量過低以至于明顯影響結(jié)論推廣性的論文；④排除涵蓋以下患者為研究對象的論文：嚴(yán)重心功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）、左前分支合并右束支傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度Ⅱ型及以上房室傳導(dǎo)阻滯、重度通氣功能障礙、難以控制的高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全、新發(fā)腦外傷或腦梗死、嚴(yán)重凝血功能異常、對Dex及其主要成分過敏；⑤排除刻意藏匿原始數(shù)據(jù)，以至結(jié)局變量發(fā)生變異的論文；⑥排除對照組設(shè)置不合理的論文；⑦排除文獻(xiàn)復(fù)制比較高的論文；⑧排除未進(jìn)行隨訪或刻意模糊交代隨訪情況的論文。

1.4 質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量與納入研究的偏倚風(fēng)險密切相關(guān)[15]，本文依照科克蘭手冊[16]推薦的偏倚風(fēng)險方法，通過以下條目評價所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量：隨機(jī)分組的分配序列、分配隱藏、對患者及醫(yī)師實行雙盲、盲法評價結(jié)果、數(shù)據(jù)完整、選擇性報告結(jié)果及其是否存在其他偏倚[17]。質(zhì)量結(jié)果及評分標(biāo)準(zhǔn)：高質(zhì)量、低度偏倚風(fēng)險計為1分（YES）；低質(zhì)量、高度偏倚風(fēng)險計為0分（NO）；質(zhì)量不詳、偏倚風(fēng)險不確定亦計為0分（Unclear）。匯總評價結(jié)果對文獻(xiàn)進(jìn)行分級，0～2分的文獻(xiàn)評為C級、3～4分的文獻(xiàn)評為B級、≥5分的文獻(xiàn)評為A級[18]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata/SE version 12.0軟件（α=0.05為檢驗水平）對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料的效應(yīng)量結(jié)果以加權(quán)均數(shù)差（WMD）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）、95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計數(shù)資料的效應(yīng)量結(jié)果以比值比（OR）、相對危險度（RR）、95%CI表示[19]。合并效應(yīng)量（b）與其標(biāo)準(zhǔn)誤（SEb）可作為縱軸，標(biāo)準(zhǔn)誤倒數(shù)（1/SEb）可作為橫軸，制作Galbraith圖[20]。通過觀察圖中平行線之間各點分布情況，從而反映研究的異質(zhì)性。根據(jù)Spearman相關(guān)性分析有無閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，對敏感度、特異度采用χ2檢驗，對陽性、陰性似然比及診斷優(yōu)勢比采用Cochran-Q檢驗[21]。綜合Q檢驗轉(zhuǎn)換、I2及P值可消除研究數(shù)目對檢驗效能的影響，依照其結(jié)果評價各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.10，I2<50%（異質(zhì)性較低）時，采用Mantel-Haenszel法分析數(shù)據(jù)以進(jìn)行系統(tǒng)評價；當(dāng)P≤0.10，I2≥50%（異質(zhì)性明顯）時，則采用Dersimonian-Laird法以消除異質(zhì)性后，根據(jù)納入RCT的實際情況行亞組分析，系統(tǒng)評價并盡可能探尋異質(zhì)性來源（無法亞組分析或判定異質(zhì)性時則放棄）。繪制森林圖顯示研究結(jié)論，并繪制相應(yīng)的漏斗圖，通過觀察漏斗圖是否符合倒置對稱分布[22]，證實發(fā)表結(jié)論是否存在發(fā)表偏倚。如漏斗圖無法明顯判別偏倚性時，則根據(jù)RCT數(shù)量的多少分別采用Begg法、Egger法[23]，以直線相關(guān)、線性回歸檢驗進(jìn)一步評價漏斗圖的發(fā)表偏倚性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的檢索流程

根據(jù)上述檢索策略，初步篩選79篇相關(guān)臨床研究（英文28篇、中文51篇）。依據(jù)進(jìn)一步篩選標(biāo)準(zhǔn)，剔除各類不符合要求的文獻(xiàn)共71篇，本系統(tǒng)評價最終納入8篇文獻(xiàn)（中文4篇、英文4篇）[24-31]，所納入研究的一般情況（基本特征、結(jié)局指標(biāo)、監(jiān)測時間點）詳見表2。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

本研究納入的8篇RCT[24-31]均明確交代如何進(jìn)行隨機(jī)分組，但有3篇文獻(xiàn)[24，26，30]未隱蔽分組、3篇文獻(xiàn)[26，28，31]未對患者施行盲法、3篇文獻(xiàn)[24-25，27]未對結(jié)果實施盲法、1篇文獻(xiàn)[31]數(shù)據(jù)不完整、1篇文獻(xiàn)[25]存在選擇性報道，此外另有1篇文獻(xiàn)[28]的施治藥物由制藥公司提供，因而存在少許其他偏倚，具體偏倚風(fēng)險明細(xì)情況見圖1。對匯總納入RCT的偏倚風(fēng)險進(jìn)行質(zhì)量分級，其中2篇文獻(xiàn)[24，27]為A級，6篇文獻(xiàn)為B級，提示本次系統(tǒng)評價的整體可信度尚可，總體偏倚風(fēng)險評價情況見圖2。

2.3 納入研究的基本內(nèi)容

本系統(tǒng)評價通過以上8篇RCT共納入340例患者，其中實驗組及對照組各170例。兩組的性別、年齡、體重指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular enjection fraction，LVEF）、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分別于圍術(shù)期不同時間點采集橈動脈及頸靜脈血樣標(biāo)本，比較Da-jvO2、CERO2指標(biāo)的差異性。

2.3.1 兩組Da-jvO2的差異性 所有RCT[24-31]均報道了兩組的Da-jvO2情況，通過Cochran-Q檢驗得知P=0.847、I2=0%，即納入研究可采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。進(jìn)一步結(jié)合納入研究觀測時間點的不同，將納入研究分為CPB術(shù)前（術(shù)前5 min）亞組、CPB術(shù)畢亞組以進(jìn)行系統(tǒng)評價。森林圖示：①術(shù)前亞組P=0.695，I2=0%，SMD=-0.06，95%CI=（-0.28，0.15）；②術(shù)畢亞組P=0.847，I2=0%，SMD=-0.45，95%CI=（-0.67，-0.23）。術(shù)畢亞組的Da-jvO2較其對照組顯著降低，術(shù)前亞組與其對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。繪制兩亞組的漏斗圖以評判該研究結(jié)論的偏倚性，可見相應(yīng)漏斗圖中各點基本符合倒置狀對稱分布，提示本結(jié)果的偏倚程度尚可（圖4、圖5）。由于納入RCT的數(shù)量較少，故采用Egger法以進(jìn)一步評價漏斗圖，具體如下：①術(shù)前亞組Pbias=0.850，95%CIbias=（-5.720056，6.722851）；②術(shù)畢亞組Pbias=0.517，95%CIbias=（-4.374091，7.802623），上述結(jié)果證實兩亞組漏斗圖的發(fā)表偏倚程度可控，提示CPB患者圍術(shù)期應(yīng)用Dex可顯著降低術(shù)畢時的Da-jvO2，其結(jié)果具有推廣性。

2.3.2 兩組CERO2的差異性 所有RCT[24-31]均報道了兩組的CERO2情況。通過Cochran-Q檢驗得知，P=0.018、I2=47.5%，即納入研究可采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。將納入研究分為術(shù)前（術(shù)前5 min）亞組及術(shù)畢亞組以進(jìn)行系統(tǒng)評價。森林圖示：①術(shù)前亞組P=0.276，I2=19.4%，SMD=-0.05，95%CI=（-0.26，0.16）；②術(shù)畢亞組P=0.111，I2=40.2%，SMD=-0.50，95%CI=（-0.72，-0.28）。術(shù)畢亞組的CERO2較其對照組顯著降低，術(shù)前亞組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。繪制兩亞組的漏斗圖以評判該研究結(jié)論的偏倚性，可見相應(yīng)漏斗圖中各點基本符合倒置狀對稱分布，提示本結(jié)果的偏倚程度一般（圖7、圖8）。通過Egger法評價漏斗圖，具體如下：①術(shù)前亞組Pbias=0.764，95%CIbias=（-7.283055，9.432095）；②術(shù)畢亞組Pbias=0.840，95%CIbias=（-11.00284，13.07654）。上述結(jié)果證實兩亞組漏斗圖的發(fā)表偏倚程度可控，提示CPB患者圍術(shù)期應(yīng)用Dex可顯著降低術(shù)畢時的CERO2，結(jié)果具有推廣性。

3 討論

自20世紀(jì)80年代Kirklin等首次提出CPB能夠誘發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）以來，人們逐步發(fā)現(xiàn)CPB除了誘導(dǎo)SIRS之外[32]，腔靜脈開放后所造成的氧自由基和細(xì)胞能量代謝障礙也能引起并加重再灌注損傷[33]。CPB引起中性粒細(xì)胞及血小板在臟器內(nèi)聚集，并激活全身炎性反應(yīng)，大量炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白三烯（LTs）等釋放入血，進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷[4，27，33]，影響重要臟器灌注。此時腦組織的局部缺血缺氧及其引發(fā)的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)均可顯著影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，成為誘發(fā)各類術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、甚至患者死亡的重要因素[5，34]。美國藥品與食品管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于1999年批準(zhǔn)將Dex應(yīng)用于短時間的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛領(lǐng)域。由于其獨特的藥理學(xué)特性，近年來，許多歐美的研究將Dex應(yīng)用于FDA規(guī)定之外的范圍[35]。高于臨床劑量的Dex可顯著發(fā)揮抑制中性粒細(xì)胞浸潤、聚集的效果，誘導(dǎo)其凋亡[27]，從而下調(diào)炎性因子活性，改善腦組織氧合。

腦組織的氧合狀況取決于動脈血氧飽和度與腦組織氧耗的匹配程度，其中SjvO2反映了腦氧供與腦血流的關(guān)系；Da-jvO2反映了腦攝取氧的能力；CERO2則不受Hb干擾，能夠進(jìn)一步評估腦組織氧供代謝的變化。上述三項指標(biāo)在圍術(shù)期的變化與術(shù)后中樞神經(jīng)功能的恢復(fù)息息相關(guān)。本研究通過嚴(yán)格搜集病例，匯總近年來的相關(guān)RCT，進(jìn)一步得出Dex對圍術(shù)期這三項指標(biāo)的影響，具體如下：①CPB患者圍術(shù)期應(yīng)用Dex可顯著降低術(shù)畢時的Da-jvO2；②CPB患者圍術(shù)期應(yīng)用Dex對于圍術(shù)期間SjvO2不產(chǎn)生顯著影響；③CPB患者圍術(shù)期應(yīng)用Dex可顯著降低術(shù)畢時的CERO2。

本研究尚存在顯著不足之處，具體如下：①受試者人種涵蓋面不夠廣闊，可能會對結(jié)果的精確性產(chǎn)生一定影響；②納入RCT的數(shù)量較少，高質(zhì)量RCT僅有2篇，因此本結(jié)論尚有待進(jìn)一步大規(guī)模多中心研究的論證；③大部分納入的RCT未對CPB患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行報道；④血漿S-100β、NSE對于腦功能的損傷十分敏感[28]，但相關(guān)RCT研究的數(shù)量不足，無法進(jìn)行薈萃分析；⑤各篇RCT對于圍術(shù)期的監(jiān)測時間點不統(tǒng)一，一致監(jiān)測的時間點僅有2個，從而限制了亞組分析的數(shù)量。下階段應(yīng)注意相關(guān)RCT的研究進(jìn)展，及時跟進(jìn)報道。

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