梔子中環(huán)烯醚萜類成分抗阿爾茨海默病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

付慶 單淇 周鈺通 楊冰 岳鈺茗 蔣沅岐 周福軍

摘 要 阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的隱匿性神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)和記憶功能損失、行為能力反常、癡呆等為主要特征，目前尚無特效藥物能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)AD。梔子為茜草科梔子屬植物梔子Gardenia jasminoides J. Ellis的干燥成熟果實(shí)，化學(xué)成分主要包括環(huán)烯醚萜類、三萜類、有機(jī)酸類和揮發(fā)油類，其中環(huán)烯醚萜類為梔子的主要活性成分。本文就近年來國內(nèi)外對梔子環(huán)烯醚萜類成分抗AD的作用機(jī)制研究進(jìn)行梳理歸納，以期為抗AD的新藥開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 阿爾茨海默病;梔子;環(huán)烯醚萜類;京尼平苷;作用機(jī)制

中圖分類號 R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0123-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.21

ABSTRACT? ?Alzheimers disease （AD） is a common latent neurodegenerative disease， which is characterized by cognitive impairment， loss of learning and memory function， abnormal behavior and dementia. At present， there is no specific drug to effectively prevent or reverse AD. Gardenia jasminoides is the dried and mature fruit of G. jasminoides J. Ellis， a gardenia plant in Rubiaceae. Its chemical components mainly include iridoids， triterpenoids， organic acids and volatile oils， among which iridoids are the main active components of G. jasminoides. This paper summarizes the researches on the mechanism of iridoids from G. jasminoides against AD at home and abroad in recent years， in order to provide reference for the development of new drugs against AD.

KEYWORDS? ?Alzheimers disease; Gardenia jasminoides; iridoids; geniposide; mechanism

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種常見的隱匿性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)和記憶功能損失、行為能力反常、癡呆等為主要特征，最終可使患者生活自理能力完全喪失，嚴(yán)重危害患者的身心健康和生活質(zhì)量[1]。AD多發(fā)于65歲以上的老年人，隨著社會老齡化人口的增多，AD患者的數(shù)量也呈上升趨勢，且病程隨年齡的增長呈緩慢進(jìn)行性加重[2]。相關(guān)研究表明，AD的病理特征主要包括β淀粉樣蛋白（beta-amyloid protein，Aβ）在海馬區(qū)和大腦皮層大量沉積形成老年斑、Tau蛋白過度磷酸化聚集形成神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)、特定腦區(qū)的神經(jīng)元和突觸丟失、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、線粒體功能障礙等[3]。由此，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制主要存在著4種假說：基于淀粉樣物質(zhì)沉積形成斑塊的Aβ假說，基于Tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)的Tau假說，基于長期炎癥反應(yīng)造成腦損傷的炎癥假說，基于突觸功能失調(diào)及神經(jīng)元死亡的神經(jīng)保護(hù)假說[4]。目前臨床上用于治療AD的主要藥物是抗膽堿酯酶藥，例如卡巴拉汀、多奈哌齊和加蘭他敏等，這些藥物可通過增加突觸間隙乙酰膽堿含量，來改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能、日常行為能力和精神狀態(tài)[5]。但目前仍無特效藥物能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)AD。

中藥化學(xué)成分復(fù)雜，具有多靶點(diǎn)、多通路等特點(diǎn)。梔子為茜草科梔子屬植物梔子Gardenia jasminoides J.Ellis的干燥成熟果實(shí)，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性寒、味苦，歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒、消腫止痛的功效，可用于治療濕熱黃疸、淋證澀痛、血熱吐衄、目赤腫痛、火毒瘡瘍、扭挫傷痛等癥[6]。梔子的化學(xué)成分主要包括環(huán)烯醚萜類、三萜類、有機(jī)酸類和揮發(fā)油類，其中環(huán)烯醚萜類為梔子的主要活性成分[7-8]。目前多項(xiàng)研究表明，梔子中環(huán)烯醚萜類成分對AD具有良好的治療作用，但尚無文獻(xiàn)對此進(jìn)行概括?；诖?，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對梔子中環(huán)烯醚萜類成分抗AD的作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為抗AD的新藥開發(fā)提供參考。

1 梔子中環(huán)烯醚萜類成分

梔子中環(huán)烯醚萜類成分多具有半縮醛和環(huán)戊烷環(huán)的結(jié)構(gòu)，其基本骨架見圖1;部分此類成分信息見表1。

2 梔子中環(huán)烯醚萜類成分抗AD的作用機(jī)制

2.1 抑制Aβ的沉積

Aβ是由Aβ前體蛋白被γ-分泌酶和β-分泌酶1水解后所形成的，主要以Aβ1-42蛋白的形式存在;Aβ的沉積具有多種毒性作用，可誘導(dǎo)線粒體功能異常、膜結(jié)構(gòu)損傷、大腦神經(jīng)突觸功能減弱、神經(jīng)細(xì)胞凋亡[27-28]。向紹通等[29]采用側(cè)腦室微量注射Aβ25-35誘導(dǎo)建立大鼠AD模型，然后以京尼平苷進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，與模型組相比，京尼平苷可顯著縮短大鼠的逃避潛伏期，增加其穿越平臺的次數(shù)及停留時(shí)間;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可通過改善大鼠神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，抑制大鼠海馬區(qū)Aβ的沉積;此外，其還可顯著上調(diào)大鼠海馬區(qū)組織磷酸化激活的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、核因子相關(guān)因子2和B細(xì)胞淋巴瘤因子2（B-cell lymphoma factor 2，Bcl-2）的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，京尼平可保護(hù)大鼠海馬原代神經(jīng)元不受Aβ沉積、氧化應(yīng)激等誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的影響[30]。董璐萌[31]研究了梔子乙醇提取物中的總環(huán)烯醚萜苷對AD模型小鼠的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總環(huán)烯醚萜苷能顯著縮短小鼠的逃避潛伏期，增加其在平臺上的停留時(shí)間;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，總環(huán)烯醚萜苷能顯著下調(diào)AD 模型小鼠Aβ1-42、Tau S396蛋白以及糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase-3，GSK-3β）的表達(dá)水平，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平，進(jìn)而發(fā)揮改善AD的作用。黃家情等[32]采用尾靜脈注射鏈脲佐菌素建立小鼠AD模型，并以低、高劑量京尼平苷（25、50 mg/kg）進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低、高劑量京尼平苷均可顯著下調(diào)小鼠海馬組織中磷酸化GSK-3β蛋白的表達(dá)水平，從而抑制Aβ的沉積，進(jìn)而發(fā)揮抗AD的作用。

2.2 抑制Tau蛋白的過度磷酸化

Tau蛋白是腦神經(jīng)元中的一種微管相關(guān)蛋白，對維持神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要意義，Tau蛋白受各種因素的影響可發(fā)生過度磷酸化，從而形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元連接缺失[33]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Aβ和Tau蛋白可發(fā)生相互作用，Aβ的沉積會使Tau蛋白從正常態(tài)轉(zhuǎn)向病變態(tài)，而病變態(tài)的Tau蛋白又反向促進(jìn) Aβ的沉積，進(jìn)而促使神經(jīng)元變性[34]。董璐萌[31]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可抑制Tau蛋白的過度磷酸化，從而減少神經(jīng)元纖維纏結(jié)，進(jìn)而抑制神經(jīng)元的凋亡和炎癥反應(yīng)。劉東星等[28]采用MTT法、Western blot法研究京尼平苷對Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞（一種常用的AD細(xì)胞模型）的保護(hù)作用及機(jī)制。結(jié)果顯示，當(dāng)京尼平苷濃度為20? ? μmol/L時(shí)，SH-SY5Y細(xì)胞的存活率最高，且與模型組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷能通過促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白（Atg7、Beclin1）及磷酸化蛋白激酶B、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬，減少Tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮抗AD的作用。

2.3 抑制神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生

2.3.1 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎癥反應(yīng)的主要參與者，具有維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和免疫防御的作用：當(dāng)其被激活時(shí)，可極化為 M2 型，釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子及抗炎因子，加快對壞死組織的清除速度，從而修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受損組織;但當(dāng)其過度激活時(shí)，則會極化為 M1型，使得促炎因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)的分泌增多，從而造成神經(jīng)元非特異性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致AD[35]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活時(shí)，會激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性，促進(jìn)Tau蛋白的過度磷酸化，從而損傷神經(jīng)元[36]。王筠等[37]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷能通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β表達(dá)和抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）表達(dá)，來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元，延緩AD的進(jìn)展。吳杰等[38]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，從而促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，增強(qiáng)吞噬功能，加快壞死組織的清除，進(jìn)而修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受損組織，發(fā)揮改善AD的作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷能通過下調(diào)Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）蛋白表達(dá)，抑制TLR4/核因子κB p65信號通路活性，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而減緩AD的進(jìn)展[39-40]。Nam等[41]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平能有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮（nitric oxide，NO），減少細(xì)胞中白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α、前列腺素E2的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗AD的作用。

2.3.2 促進(jìn)細(xì)胞自噬 自噬是基因調(diào)控真核細(xì)胞降解異常細(xì)胞器、蛋白質(zhì)的自我清理過程，對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要意義[42]。AD本身可形成多種異常蛋白質(zhì)（如Tau、Aβ），故促進(jìn)細(xì)胞自噬對AD的改善具有重要作用[43]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦組織中的 Aβ可通過自噬溶酶體途徑進(jìn)行降解，且該途徑對Tau 蛋白的清除也具有重要作用[44-45]。

p62是由SQSTM1基因編碼的銜接子，對中樞自噬信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用[46]。張志華[47]采用京尼平苷對雙轉(zhuǎn)基因（APP/PS1）AD模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，京尼平苷可通過上調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1的表達(dá)水平，下調(diào)與自噬呈負(fù)相關(guān)的p62蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)自噬細(xì)胞對Tau蛋白、Aβ的降解和清除。Fu等[48]通過建立小膠質(zhì)細(xì)胞缺氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧模型，并以京尼平苷進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，京尼平苷能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的自噬作用，從而降解和清除異常蛋白，表明其具有抗AD的潛力。

2.3.3 抑制炎癥因子的產(chǎn)生 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥對AD具有重要影響[49]。Aβ沉積會激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，如IL-6、TNF-α和NO等，進(jìn)而損傷周圍神經(jīng)元，引起突觸丟失和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能受損，提示減輕炎癥反應(yīng)對AD的改善具有重要作用[50]。

Zhou等[51]通過氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并以京尼平苷進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，京尼平苷能下調(diào)促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表達(dá)水平，上調(diào)抗炎因子（如IL-10）的表達(dá)水平，進(jìn)而減輕氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，表明京尼平苷抗AD的作用可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。Li等[52]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可通過減輕氧化應(yīng)激損傷和抑制炎癥因子的釋放，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，改善學(xué)習(xí)記憶能力，發(fā)揮改善AD的作用。Fan等[53]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平可通過抑制促炎因子、炎癥小體的產(chǎn)生，來發(fā)揮抗AD的作用。Yu等[54]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平能通過抑制炎癥小體的活性，來抑制IL-1β的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用，表明其具有抗AD的潛力。

2.4 保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)

2.4.1 增強(qiáng)突觸的可塑性 突觸是神經(jīng)元信息傳遞的關(guān)鍵部位，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)，對神經(jīng)元之間信號的產(chǎn)生、傳遞和整合具有重要作用;當(dāng)其丟失，則意味著神經(jīng)遞質(zhì)的儲存、釋放、再攝取的功能喪失，進(jìn)而導(dǎo)致信息中斷、轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻以及神經(jīng)功能紊亂[55]。譚雪等[56]研究發(fā)現(xiàn)，突觸丟失的程度與AD患者認(rèn)知功能的下降具有顯著相關(guān)性。李嬌[57]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可通過顯著增加AD模型小鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞頂部和基部樹突棘密度，減少成熟型樹突棘的丟失，改善模型小鼠樹突棘丟失的病理改變，進(jìn)而發(fā)揮抗AD的作用。Lv等[58]研究京尼平苷對AD模型小鼠神經(jīng)炎癥和記憶缺陷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可通過增強(qiáng)突觸的可塑性，進(jìn)而改善模型小鼠的記憶和認(rèn)知能力。Chen等[59]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可通過上調(diào)微管相關(guān)蛋白 2和生長相關(guān)蛋白 43的表達(dá)，促進(jìn)小鼠腦神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞神經(jīng)突起的增長，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，進(jìn)而發(fā)揮抗AD的作用。

2.4.2 增強(qiáng)膽堿能的傳遞作用 中樞膽堿神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)最主體的部分，與思維活動、學(xué)習(xí)和記憶能力密切相關(guān);乙酰膽堿是重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有促進(jìn)智力發(fā)育的作用，廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可被體內(nèi)的乙膽堿酯、丁酰膽堿酯酶破壞，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[60-61]。目前臨床上主要用抗膽堿酯酶藥來增加突觸間隙乙酰膽堿的含量，從而改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能、日常行為能力和精神狀態(tài)[5]。王旭等[62]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可顯著增加AD模型小鼠體內(nèi)乙酰膽堿的含量，從而改善模型小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。Kwak等[63]研究發(fā)現(xiàn)，梔子甲醇提取物中的糖苷類化合物對記憶障礙模型小鼠具有顯著的改善作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，梔子甲醇提取物中有9種環(huán)烯醚萜類成分具有抗乙酰膽堿酯酶的活性，其中，京尼平龍膽二糖苷的活性最強(qiáng)，其余8種化合物按活性大小排序依次為京尼平苷酸>京尼平苷>雞屎藤次苷甲酯>梔子酮苷>山梔子苷>去乙酰車葉草苷酸甲酯>6-甲氧基去乙酰車葉草苷酸甲酯。

2.5 促進(jìn)胰高血糖素樣肽1的生成

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病已被證實(shí)是誘發(fā)AD的一個(gè)重要因素，在AD模型小鼠中，胰高血糖素樣肽1（lucagon like peptide 1，GLP-1）能夠有效抑制淀粉樣物質(zhì)堆積，進(jìn)而改善突觸、神經(jīng)元和認(rèn)知功能[64]。張永蘭[65]采用高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了京尼平苷是一種GLP-1受體激動劑，能夠通過激活GLP-1受體，調(diào)節(jié)胰島素降解酶的表達(dá)，從而抑制Aβ的代謝和Tau蛋白的磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮改善AD的作用。Zhao等[66]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷能通過促進(jìn)GLP-1/蛋白激酶B信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，進(jìn)而發(fā)揮抗AD的作用。

2.6 其他

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，梔子中環(huán)烯醚萜類成分6′-O-trans- p-coumaroylgeniposide、10-O-succinoylgeniposide、6′-O- acetylgeniposide 可不同程度地改善果蠅短期記憶能力，其中6′-O-trans-p-coumaroylgeniposide、6′-O-acetylgeniposide的改善作用較強(qiáng)，提示上述3種環(huán)烯醚萜類成分具有抗AD的潛力[14]。Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，6α-甲氧基京尼平具有顯著的抗氧化活性，可減輕氧化應(yīng)激損傷和腦損傷，提示該成分具有抗AD的潛力。

3 結(jié)語

AD病因復(fù)雜，目前仍不明確其發(fā)病機(jī)制，故明確AD的作用機(jī)制及尋找治療AD的藥物勢在必行。近年來，國內(nèi)外研究人員利用細(xì)胞和動物模型對梔子中環(huán)烯醚萜類成分治療AD的作用機(jī)制進(jìn)行了多方面探討，并取得了一定進(jìn)展，但關(guān)于梔子中環(huán)烯醚萜類成分系統(tǒng)的成藥性研究仍較少，故應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對該類成分的深入研究，以期為抗AD的新藥開發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2021-08-02 修回日期：2021-11-19）

（編輯：唐曉蓮）