利魯唑四藥聯(lián)合方案對(duì)漸凍癥患者的綜合療效及對(duì)CRP、PCT、TNF-α水平的影響

王雨林（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

漸凍癥是肌萎縮側(cè)索硬化的俗稱(chēng)，亦被稱(chēng)之為盧伽雷氏癥，最早是由國(guó)外學(xué)者Jean-Martin Charcot在19世紀(jì)60年代末首次確診。其屬于一種無(wú)法逆轉(zhuǎn)的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，病變會(huì)對(duì)脊髓前角、腦干以及額葉皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元造成侵犯，繼而引起其出現(xiàn)進(jìn)行性變化，導(dǎo)致相應(yīng)的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損[1-2]?；颊咂毡橐噪[匿性局部無(wú)力起病，隨后迅速發(fā)展至涵蓋膈肌在內(nèi)的多種肌肉麻痹，主要臨床表現(xiàn)包括肌肉進(jìn)行性萎縮以及肢體進(jìn)行性癱瘓，約有30%的患者以咀嚼及吞咽障礙等為首發(fā)癥狀，疾病晚期往往表現(xiàn)為僅剩支配眼肌與括約肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元未受累，絕大部分患者均在首次出現(xiàn)癥狀后3-5年內(nèi)死亡[3]。該病多見(jiàn)于中老年人群，平均發(fā)病年齡接近60歲，發(fā)病率在1/10萬(wàn)-3/10萬(wàn)之間，存在明顯的家族性傾向[4]。利魯唑是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療漸凍癥的首選藥物，可通過(guò)抑制突觸前谷氨酸釋放以及促進(jìn)谷氨酸攝取等途徑，發(fā)揮治療的目的[5]。然而，隨著人們生活水平的不斷提升，單純使用利魯唑的治療效果已無(wú)法滿足患者的需求。鑒于此，本文通過(guò)研究利魯唑四藥聯(lián)合方案對(duì)漸凍癥患者的綜合療效及對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，旨在為臨床治療提供方案支持，現(xiàn)作以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將醫(yī)院從2018年3月-2021年3月收治的83例漸凍癥患者納入研究，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分作四聯(lián)組41例及對(duì)照組42例。其中四聯(lián)組男性26例，女性15例；年齡26-79歲，平均（56.23±10.05）歲；病程1-5年，平均（2.77±0.25）年；體質(zhì)量指數(shù)19-32kg/m2，平均（23.41±1.65）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中專(zhuān)15例，大專(zhuān)及以上9例。對(duì)照組男性27例，女性15例；年齡25-79歲，平均（56.31±10.08）歲；病程1-5年，平均（2.80±0.24）年；體質(zhì)量指數(shù)19-32kg/m2，平均（23.55±1.69）kg/m2；文化程度：初中及初中以下17例，高中或中專(zhuān)16例，大專(zhuān)及以上9例。各組上述資料差異較小（P＞0.05），可比性較高。入組標(biāo)準(zhǔn)[6]：①所有受試者均和El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②均存在典型漸凍癥臨床癥狀；③均為成年人；④病程≤5年。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②心、肝、腎等臟器發(fā)生嚴(yán)重病變者；③妊娠期或哺乳期女性；④有酒精依賴史或藥物依賴史者；⑤治療依從性較差者；⑥研究期間因故失訪或退出者。入組人員均于同意書(shū)上簽名，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)獲悉并核準(zhǔn)。

1.2 研究方法 治療方式：對(duì)照組實(shí)施利魯唑治療，即予以利魯唑口服，給藥劑量為50mg/次，2次/d，連續(xù)治療12周。四聯(lián)組則予以利魯唑四藥聯(lián)合方案治療，其中利魯唑用藥方式與對(duì)照組相同。此外，予以依達(dá)拉奉30mg靜脈滴注，2次/d。馬賽替尼口服，劑量為37.8mg/kg，1次/d。頭孢曲松靜脈注射，給藥劑量為2g/次，1次/d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組臨床療效，治療前后血清CRP、PCT、TNF-α水平變化情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效的評(píng)價(jià)主要是參考《改良的Norris量表》[7]對(duì)漸凍癥功能實(shí)施評(píng)分，涵蓋延髓功能（包括吹氣、吹口哨、鼓腮、下頜運(yùn)動(dòng)、舌抖動(dòng)、伸舌、舌抵頰部、舌抵腭部、咳嗽、鼻音、言語(yǔ)咕噥、吞咽食物）以及肢體功能（抬頭、床上翻身、坐在床上、寫(xiě)字、扣紐扣、穿衣、刀切食物、持叉或筷、往杯中倒水、飲水、站立握手、梳頭、刷牙、書(shū)架上取書(shū)、持筆、改變上肢位置、登樓、行走、站立），所有動(dòng)作均分為正常、受損、顯著受損以及不能，共4個(gè)等級(jí)，分別評(píng)分3分、2分、1分、0分。漸凍癥功能評(píng)分增加≥30%為顯效；增加15%-29%為好轉(zhuǎn)；增加＜15%為無(wú)效。總有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）/總數(shù)×100%。血清CRP、PCT、TNF-α水平檢測(cè)：分別于治療前1d以及治療后1d采集所有受試者的晨起靜脈血3ml，以10cm為離心半徑，實(shí)施時(shí)長(zhǎng)為10min的3500r/min離心處理，獲取血清保存至-80℃冰箱中待檢。檢測(cè)方式均為酶聯(lián)免疫吸附法，具體操作以試劑盒說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，相關(guān)試劑盒選用武漢博士德生物科技有限公司產(chǎn)品。不良反應(yīng)主要涵蓋惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動(dòng)過(guò)速。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理工具選擇SPSS22.0軟件，以（±s）表示計(jì)量數(shù)據(jù)，開(kāi)展正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的表示方式為[n(%)]，開(kāi)展χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效評(píng)價(jià) 四聯(lián)組臨床總體有效率為29.27%，高于對(duì)照組的9.52%（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效評(píng)價(jià)[n（%）]

2.2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對(duì)比 四聯(lián)組治療后血清CRP、PCT、TNF-α水平分別低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對(duì)比（±s）

表2 兩組血清CRP、PCT、TNF-α水平對(duì)比（±s）

組別 例數(shù) CRP（mg/L） PCT（ng/L） TNF-α（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后四聯(lián)組 41 83.24±12.08 3.75±1.02 10.47±1.02 0.22±0.01 59.20±5.34 24.61±3.19對(duì)照組 42 83.43±12.15 9.50±2.18 10.55±1.04 0.33±0.04 59.31±5.35 33.56±4.71 t - 0.071 15.329 0.354 17.093 0.093 10.112 P - 0.943 0.000 0.725 0.000 0.925 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 兩組惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率對(duì)比均不明顯（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[n（%）]

3 討論

漸凍癥是慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，可累及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其調(diào)控的軀體、四肢以及頭面部肌肉?；颊咧饕R床表現(xiàn)包括進(jìn)行性加重的骨骼肌無(wú)力以及萎縮等，多發(fā)生于中老年人群，該病無(wú)法徹底根治，患者普遍預(yù)后不良[8-10]。迄今為止，關(guān)于漸凍癥的具體病因以及發(fā)病機(jī)制尚且存在一定的爭(zhēng)議，可能和生活方式、遺傳因素、頭部外傷史、自身免疫功能異常以及神經(jīng)炎癥等密切相關(guān)[11-13]。目前，該病尚無(wú)特別有效的治療方式，因此，尋找積極有效的治療藥物顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者共同關(guān)注的熱點(diǎn)。利魯唑是國(guó)際公認(rèn)的治療漸凍癥最有效藥物之一，亦是該病患者首選治療藥物[14]。隨著近年來(lái)相關(guān)研究的日益深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)以利魯唑?yàn)橹鞯乃穆?lián)方案應(yīng)用于漸凍癥患者可能起到更為顯著的效果，具有較高的研究?jī)r(jià)值[15-17]。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四聯(lián)組臨床總體有效率為29.27%，高于對(duì)照組的9.52%。這提示了利魯唑、依達(dá)拉奉、馬賽替尼聯(lián)合頭孢曲松治療漸凍癥的療效較佳。究其原因，利魯唑?qū)儆诠劝彼徂卓箘蓪?duì)谷氨酸釋放起到一定的抑制作用，阻斷興奮性氨基酸受體，對(duì)電壓依賴性的通道作用產(chǎn)生抑制，從而發(fā)揮對(duì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸興奮毒性的抑制作用[18]。而依達(dá)拉奉屬于臨床上應(yīng)用較為廣泛的自由基清除劑，給藥方式為靜脈給藥，有助于機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物以及羥自由基的清除。馬賽替尼屬于高選擇性絡(luò)氨酸激酶抑制劑，目前已被證實(shí)在多種神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型中均可發(fā)揮抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)作用。頭孢曲松可通過(guò)增加EAAT2表達(dá)等途徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用。四藥聯(lián)用具有一定的協(xié)同互補(bǔ)作用，繼而達(dá)到提高臨床治療效果的目的。此外，血清CRP、PCT、TNF-α水平均是目前臨床上廣泛用以反映機(jī)體創(chuàng)傷、炎癥以及感染的可靠指標(biāo)。而本文結(jié)果顯示，四聯(lián)組治療后血清CRP、PCT、TNF-α水平均低于對(duì)照組。這反映了利魯唑四藥聯(lián)合治療可顯著降低漸凍癥患者的血清CRP、PCT、TNF-α水平?？紤]其原因可能為：依達(dá)拉奉可有效降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，且頭孢曲松屬于第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素，其主要抗菌機(jī)制是對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成起到干擾作用，繼而促進(jìn)細(xì)菌的凋亡，減輕機(jī)體感染程度。此外，兩組惡心嘔吐、頭暈、嗜睡以及心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率對(duì)比均不明顯。這表明了利魯唑四藥聯(lián)合應(yīng)用于漸凍癥患者中的安全性尚可，不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。其中主要原因可能和四藥聯(lián)合治療可有效改善機(jī)體谷氨酸興奮毒性、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、預(yù)防感染發(fā)生等有關(guān)。然而，本研究尚且存在一定的不足之處，如本研究納入樣本量較少、納入對(duì)象年齡跨度較大，從而導(dǎo)致研究結(jié)果的可靠性以及準(zhǔn)確性降低。因此，在今后的相關(guān)研究中，應(yīng)盡量增大樣本量，開(kāi)展多中心對(duì)照試驗(yàn)，以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，利魯唑、依達(dá)拉奉、馬賽替尼聯(lián)合頭孢曲松四藥聯(lián)合方案應(yīng)用于漸凍癥患者中，可獲得較為理想的綜合療效，且可在一定程度上降低CRP、PCT、TNF-α水平，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。