突發(fā)性耳聾與病毒感染的關(guān)系研究進(jìn)展

王竹（天津市第四中心醫(yī)院,天津 314000）

突發(fā)感音神經(jīng)性聽力損失(SSNHL)是耳鼻喉科的一種急癥，臨床上又稱為突發(fā)性耳聾，其定義是：在72小時(shí)內(nèi)，突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個(gè)頻率聽力下降大于20分貝[1]。據(jù)調(diào)查，突發(fā)性耳聾在我國每年的發(fā)病率約為0.005%-0.02%，且發(fā)病率正呈現(xiàn)增加的趨勢[2]。由于突發(fā)性耳聾的發(fā)病原因較多，因此無法確定某個(gè)患者真正的發(fā)病原因，其治療原則多為經(jīng)驗(yàn)性治療。突發(fā)性耳聾最常見的疑似病因包括：病毒感染、血管閉塞、耳蝸內(nèi)異常細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等。許多研究都提出病毒感染與突發(fā)性耳聾之間可能存在關(guān)聯(lián)，目前醫(yī)學(xué)界對治療突發(fā)性耳聾的抗病毒藥物應(yīng)用及有效性依然存在較大的爭議。問題仍然是病毒感染是否是突發(fā)性耳聾的原因，以及治療的有效性如何。在這篇綜述中，筆者總結(jié)了已發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)道的病毒感染與突發(fā)性耳聾之間可能的關(guān)系。

目前研究表明，有三種潛在的機(jī)制可以解釋病毒感染導(dǎo)致的突發(fā)性耳聾。第一種機(jī)制是病毒直接侵入耳蝸神經(jīng)或侵入耳蝸的淋巴液。第二種機(jī)制是在特定條件下重新激活內(nèi)耳組織內(nèi)的潛伏病毒。第三種機(jī)制是病毒間接觸發(fā)人體自身免疫介導(dǎo)，與內(nèi)耳抗原交叉反應(yīng)或觸發(fā)循環(huán)配體，導(dǎo)致耳蝸內(nèi)細(xì)胞應(yīng)激通路的病理性激活，從而引發(fā)突發(fā)性耳聾。

1 病毒直接入侵

有研究表明，0.005%-0.3%的腮腺炎感染者會出現(xiàn)突發(fā)性耳聾。人體感染病毒后，病毒在人體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制生存，而作為宿主的人體細(xì)胞會產(chǎn)生拮抗作用對抗感染，引發(fā)免疫應(yīng)答及細(xì)胞吞噬，從而形成了核酸的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞、病毒凋亡的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而引發(fā)人體的相關(guān)癥狀。鄭云[3]等研究表明，腮腺炎、卵巢炎、腦膜炎、心肌炎等的并發(fā)癥中，突發(fā)性耳聾的發(fā)生率較正常人要顯著提高。Fukuda[4]等研究感染腮腺炎病毒的動(dòng)物模型，在耳蝸神經(jīng)區(qū)域發(fā)現(xiàn)腮腺炎病毒蛋白質(zhì)外殼，檢測到腮腺炎病毒抗原遍布整個(gè)耳蝸區(qū)域。其傳播途徑是在病毒血癥期間通過血液或通過腦脊液到達(dá)并感染內(nèi)耳，腦脊液通過耳蝸導(dǎo)水管或內(nèi)耳道到達(dá)外淋巴空間，同時(shí)導(dǎo)致內(nèi)耳外毛細(xì)胞丟失、鼓膜纖維化、前庭功能障礙、血管紋和蓋膜萎縮。說明腮腺炎病毒可引起突發(fā)性聽力損失和前庭神經(jīng)炎。因此，腮腺炎病毒感染致使內(nèi)耳損傷是導(dǎo)致耳聾的直接后果。外界病毒主要通過呼吸道、消化道和皮膚及黏膜等途徑直接侵入機(jī)體，侵犯細(xì)胞并侵入多種器官，引起肺部疾病、消化道疾病、心肌炎、腎臟疾病、耳聾等多種相關(guān)疾病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭。Yun[5]等學(xué)者通過腹腔注射拉沙病毒（Lassa virus）創(chuàng)建了一個(gè)動(dòng)物模型，以研究拉沙病毒所導(dǎo)致的聽力損失，與人類一致，幸存動(dòng)物的聽力損失發(fā)生在感染后期或早期恢復(fù)期，可以通過電鏡觀察到毛細(xì)胞有輕度損傷，主要損傷可見于螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和耳蝸內(nèi)富含血管的細(xì)胞。在受損區(qū)域檢測到拉沙病毒抗原，因此，病毒可以通過腹腔注射進(jìn)入血液循環(huán)，最終到達(dá)內(nèi)耳，導(dǎo)致突發(fā)性聽力損失。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，在感染人類免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV）的患者回顧性研究中，其發(fā)生突聾的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)顯著提升，其主要原因可能是HIV感染包括內(nèi)耳血管周圍小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，從而影響免疫功能，以致耳蝸毛細(xì)胞受損引起耳聾的發(fā)生[6]。這些病毒直接侵入機(jī)體，通過血液、淋巴內(nèi)外液直接或間接影響患者聽力。

2 潛伏病毒再激活

帶狀皰疹病毒在原發(fā)感染后仍潛伏在膝狀神經(jīng)節(jié)、前庭神經(jīng)節(jié)和螺旋神經(jīng)節(jié)中，潛伏期時(shí)間長短不一，當(dāng)人體免疫功能下降，皰疹病毒就會被再次激活，若侵犯到面神經(jīng)時(shí)，會引起耳鳴，聽力下降甚至喪失，眩暈及外耳道帶狀皰疹等癥狀，這種綜合征可能與其他顱神經(jīng)的功能障礙以及局部腦干腦炎有關(guān)[7]。Wood[8]等研究表明皰疹病毒科被認(rèn)為是病毒家族中最可能導(dǎo)致突發(fā)性耳聾的病因，患者的血清顯示抗帶狀皰疹病毒IgG滴度和IgM滴度水平升高，有95%的成年人的人類皰疹病毒-6檢測呈陽性，90%的水痘帶狀皰疹病毒檢測呈陽性，約90%的EB病毒檢測呈陽性，70%的巨細(xì)胞病毒呈血清陽性，這些成年人在兒童時(shí)期就已經(jīng)感染了病毒，而這些病毒在人類成年后不會引起新的感染，除非在某特定條件下引起了病毒的重新激活，從而引起突發(fā)性耳聾等相關(guān)疾病。巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）具有種屬特異性，是一種雙鏈DNA的皰疹病毒。人體中的巨細(xì)胞病毒感染一般處于潛伏狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體免疫力減弱時(shí)，就可能激活人體內(nèi)巨細(xì)胞病毒。目前耳毒性研究的細(xì)胞模型是源自內(nèi)耳OC-k3細(xì)胞系，選擇巨細(xì)胞病毒感染小鼠耳蝸細(xì)胞（OC-k3細(xì)胞系）模型具有一定技術(shù)優(yōu)勢，基礎(chǔ)代系細(xì)胞的生物性狀在一定程度上反映了它們在體內(nèi)的狀態(tài)，并且其基因譜的描述分析能夠更好地體現(xiàn)出其生物學(xué)通路和疾病發(fā)展進(jìn)程[9]。李俎怡[10]等研究提示兒童非遺傳性感音神經(jīng)性聾是突發(fā)性耳聾的最主要原因，大多表現(xiàn)為晚發(fā)性突發(fā)性耳聾，可呈進(jìn)行性加重，巨細(xì)胞病毒通過耳蝸淋巴管外淋巴液進(jìn)入其相鄰的大腦腦室內(nèi)的儲液池，從而進(jìn)入內(nèi)耳，還能通過圓形窗口和血液進(jìn)入耳蝸，引起周圍的免疫反應(yīng)使耳蝸感覺毛細(xì)胞和神經(jīng)結(jié)構(gòu)受損，還可見腦功能障礙，神經(jīng)影像學(xué)異常主要表現(xiàn)為鈣化、腦室擴(kuò)張、白質(zhì)異常、小腦發(fā)育不全、皮質(zhì)紋狀體血管病變，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及巨細(xì)胞病毒相關(guān)性感音神經(jīng)性聽力損失[11]。近年來，腺病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）相關(guān)的基因治療越來越多，以腺病毒介導(dǎo)的基因療法即通過重組AAV病毒在遺傳性疾病臨床治療領(lǐng)域取得了重大的突破。有學(xué)者研究提示，以腺病毒介導(dǎo)的載體是內(nèi)耳細(xì)胞感染效率最高的人工合成載體，能夠在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)內(nèi)耳干細(xì)胞向毛細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，對于耳聾的治療起到很大的支持作用，具有臨床應(yīng)用價(jià)值[12]。從側(cè)面也印證了病毒可以直接潛伏或者侵入耳蝸細(xì)胞。

3 病毒感染引起免疫介導(dǎo)的聽力損失

耳蝸內(nèi)的免疫細(xì)胞應(yīng)答主要是巨噬細(xì)胞，其廣泛分布在螺旋神經(jīng)節(jié)、螺旋板、感覺上皮和外側(cè)壁，當(dāng)病毒侵入機(jī)體達(dá)到致病量時(shí)候，人體會引發(fā)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)失控，從而產(chǎn)生不同程度的非特異性組織損傷，嚴(yán)重者可以合并導(dǎo)致炎癥性和自身免疫性疾病，同時(shí)由病毒肽引發(fā)的免疫反應(yīng)會產(chǎn)生針對磷脂的致病性自身抗體，可以激活耳蝸中的先天免疫系統(tǒng)，內(nèi)耳中產(chǎn)生抗原并觸發(fā)強(qiáng)烈的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的聽力損失。有研究表明[13]耳蝸損傷后白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平是增加的，白細(xì)胞介素-6主要是通過上調(diào)多種抗凋亡基因（包括 Bcl家族或細(xì)胞存活信號）誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來響應(yīng)各種刺激造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)免疫炎癥應(yīng)答。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對于解決病毒感染至關(guān)重要，然而，持續(xù)的免疫應(yīng)答激活會導(dǎo)致不可逆的聽力損失。Yoon[14]等研究人員發(fā)現(xiàn)，靜脈注射皮質(zhì)類固醇治療期間白細(xì)胞介素-6的增加與聽覺康復(fù)之間存在高度顯著的關(guān)系和積極的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全身應(yīng)激反應(yīng)也與誘導(dǎo)和增強(qiáng)去甲腎上腺素依賴性NF-kB的激活密切相關(guān)，增加的白細(xì)胞介素-6通過其轉(zhuǎn)導(dǎo)信號和缺血應(yīng)激激活耳蝸側(cè)壁中的NF-kB，形成正反饋回路，其可能會誘導(dǎo)抗凋亡基因的表達(dá)，各種NF-kB激活途徑的激活將導(dǎo)致嚴(yán)重感音神經(jīng)性聽力損失的發(fā)展。因此，在一定條件下，干預(yù)阻斷白細(xì)胞介素受體-6，對耳蝸損傷后引起的聽力功能損失，能起到正向作用，并可能成為未來治療突發(fā)性耳聾的手段之一。

4 結(jié)語

目前突發(fā)性耳聾確切發(fā)病機(jī)理、發(fā)生發(fā)展機(jī)制至今還尚不明確，但不可否認(rèn)，病毒感染是一個(gè)重要病因之一。然而，以目前的技術(shù)，包括血清學(xué)評估、免疫學(xué)檢測和醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查都存在一定的局限性，很少有研究證明或明確表明這種疾病的發(fā)病機(jī)制。因此，需要進(jìn)一步的研究來闡明突發(fā)性耳聾的確切發(fā)病機(jī)制，以便更好地了解該疾病并建立更合適的個(gè)性化治療方案來恢復(fù)患者的聽力。