抑癌基因Mig-6與腫瘤

崔元濤,張鵬（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院,天津 300052）

有絲分裂誘導基因-6（Mitogen induced gene-6，Mig-6）亦被稱為 ERRFi1、 GENE 33或RALT，定位于1P36.12-33染色體位點上[1-3]，是一種即刻早期反應基因，在激素誘導的小鼠肝臟cDNA文庫中被首次分離、鑒定[4]。Mig-6作為一種可誘導骨架銜接蛋白在調節(jié)蛋白質之間相互作用以及信號轉導中發(fā)揮重要的生物學活性。在HGF/SF、EGF等生長因子、胰島素以及如缺氧、外傷等刺激因素誘導下Mig-6可大量、迅速表達，通過相關的下游信號通路，發(fā)揮生物學效應[5]。Mig-6蛋白由四部分已明確功能的區(qū)域組成：CRIB區(qū)、14-3-3蛋白結合區(qū)、脯氨酸豐富區(qū)以及EBR區(qū)[6]?，F(xiàn)就Mig-6在多種人類常見惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的生物學作用及相關機制作一綜述。

1 Mig-6與非小細胞肺癌

研究發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌中存在Mig-6的表達水平下降，Mig-6蛋白的表達下降和腫瘤的病理類型相關，Mig-6在肺腺癌中的表達陽性率顯著低于鱗癌；Mig-6的表達水平和肺惡性腫瘤分化程度呈正相關。為明確Mig-6在肺癌中的生物學活性，體外實驗中下調Mig-6在肺癌細胞株中的表達可促進細胞的增殖，提高細胞的侵襲力，在Mig-6表達水平下降的同時檢測到P-AKT、P-EGFR、P-ERK表達水平升高，提示Mig-6在肺癌中的可能是通過負向調控EGFR信號通路而發(fā)揮抑癌作用[7-8]。

非小細胞肺癌精準基因靶向治療已在臨床廣泛開展并取得良好療效，在部分肺癌患者中已被推薦為一線治療方案，但仍有相當比例的患者存在耐藥問題，基于Mig-6可能是通過負向調控EGFR信號通路而發(fā)揮抑癌生物活性，其能否對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）起到增效效果，減少EGFRTKI耐藥的發(fā)生值得期待。Naruo Y[9]等進行了初步研究并取得了肯定的結果，在EGFR-TKI吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞中上調Mig-6的表達，細胞的生長增殖受到抑制，Mig-6在非小細胞肺癌中的臨床應用價值值得更加深入的研究。

2 Mig-6與肝細胞癌

Mig-6在肝臟組織中高表達，然而Mig-6基因敲除的小鼠并未發(fā)生肝臟的發(fā)育異常以及肝臟的功能障礙。動物實驗的結果顯示肝臟切除后即刻早期反應基因Mig-6迅速表達發(fā)揮生物學功能，另有實驗敲除小鼠Mig-6基因后，肝組織中EGFR表達水平明顯上調，激活了有絲分裂信號通路，抑制了細胞的增殖[10]。在細胞學實驗中分別采用過表達質粒上調、siRNA轉染沉默肝癌細胞Mig-6的表達，檢測發(fā)現(xiàn)Mig-6能抑制肝癌細胞的增殖，促進肝癌細胞的凋亡；該作用可能與Mig-6能增加Caspase-3的活性，同時抑制P-ERK的表達有關，作為精準靶標上調Mig-6表達可能在肝癌基因靶向治療中發(fā)揮作用[11]。

3 Mig-6與乳腺癌

研究證實EGFR作為原癌基因在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌細胞中上調EGFR的表達可導致乳腺癌的進展[12]，作為EGFR負向調節(jié)因子，Mig-6基因的表達缺失預示著乳腺癌患者預后不良[13]。Mig-6有可能在乳腺癌預后評估及復發(fā)監(jiān)測中發(fā)揮重要作用。干擾RNA的實驗方法沉默乳腺上皮細胞Mig-6的基因表達，可促進細胞增殖，抑制乳腺癌細胞的遷移，引發(fā)乳腺癌細胞的凋亡[14]。有研究表明，在ERBB2表達水平較高的乳腺癌細胞株中，Mig-6 mRNA以及蛋白表達水平降低，在細胞中強制表達Mig-6可抑制細胞的有絲分裂信號傳導，使得ERBB2配體的功能受到影響，從而可降低赫賽汀的耐藥[15]。在乳腺癌中Mig-6除了和EGFR相結合發(fā)揮抑癌活性外，Mig-6還可通過Cdc42信號通路抑制乳腺癌細胞的遷移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[16]。

4 Mig-6與皮膚惡性腫瘤

在動物實驗中敲除小鼠的Mig-6基因表達，可顯著上調EGFR蛋白的表達，激活了下游的MAPK信號通路，引發(fā)表皮角質細胞的過度增生以及皮下基質細胞的異常分化，從而可導致腫瘤病損的發(fā)生。另外觀察到敲除Mig-6基因的小鼠皮膚對某些化學物質變得異常敏感，在這些化學物質的刺激下容易發(fā)生乳頭狀瘤和黑色素瘤等病損，應用以吉非替尼為代表的EGFR-TKI或強制上調Mig-6的表達，小鼠的皮膚病損可明顯減輕甚至治愈。敲除Mig-6基因后觀察到小鼠除皮膚外其他多個組織、器官出現(xiàn)了惡性腫瘤，而針對這些惡性腫瘤應用EGFR-TKI治療均取得了良好的效果[17]。由此可見，作為EGFR信號通路的負向調節(jié)因子Mig-6在皮膚腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起到了非常重要的抑制作用。

5 Mig-6與子宮內膜癌

子宮內膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，子宮內膜上皮不典型增生被認為是子宮內膜癌的癌前病變。Kim T H[18]等在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，應用組織特異性基因敲除的方法敲除小鼠子宮中Mig-6基因的表達，觀察到小鼠子宮內膜上皮的增生，同時子宮內膜上皮下基質細胞的凋亡發(fā)生了改變，可導致子宮內膜上皮增生及引發(fā)雌激素誘導的子宮內膜癌的發(fā)生，同時發(fā)現(xiàn)Mig-6作為抑癌基因在孕激素預防子宮內膜癌發(fā)生過程中起到重要的調節(jié)作用。Mig-6在子宮內膜癌中發(fā)揮抑癌作用的可能機制是下調了雌激素誘導的凋亡抑制因子Birc1的表達以及抑制了ERK2的磷酸化水平，從而使細胞的凋亡水平下降[19]。Mig-6有可能作為精準靶標在孕激素預防及治療子宮內膜癌中發(fā)揮重要作用。

6 Mig-6與甲狀腺癌

Ruan D T[20]等在基因轉錄水平檢測了Mig-6在甲狀腺乳頭狀癌中的表達水平，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中存在Mig-6mRNA的相對表達下降，其表達水平和患者的不良預后相關，Mig-6有可能預示甲狀腺乳頭狀癌的預后不良。Lin C I[21]等研究發(fā)現(xiàn)Mig-6的表達水平和甲狀腺癌腫瘤的大小呈負相關，在甲狀腺癌細胞系中沉默Mig-6的基因表達，EGFR磷酸化水平升高，NF-κB的活性下降，進一步研究發(fā)現(xiàn)Mig-6基因啟動子區(qū)高度甲基化是其在甲狀腺乳頭狀癌中失活的重要表觀遺傳學機制。

綜上所述，在多種人類惡性腫瘤中均觀察到了Mig-6基因表達缺失或蛋白表達下降；Mig-6可抑制腫瘤細胞的增殖，增強細胞的侵襲力，引發(fā)細胞的凋亡，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用；Mig-6通過負向調節(jié)EGFR信號通路起到腫瘤抑制作用；啟動子區(qū)高度甲基化是Mig-6基因表達失活的重要表觀遺傳學機制。Mig-6能否成為某些惡性腫瘤的早期診斷及預后標記物，能否成為某些惡性腫瘤精準治療靶點值得進一步深入研究。