5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶的晶體結(jié)構(gòu)及密度泛函理論研究

葉文君，陳玉梅，陳冬梅，郭 倩，周志旭

(1.貴州大學(xué)藥學(xué)院，貴陽(yáng) 550025； 2.貴州省合成藥物工程實(shí)驗(yàn)室，貴陽(yáng) 550025)

0 引 言

含氮雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界和生物體內(nèi)，因其高效低毒、環(huán)境友好，且具有獨(dú)特的生物活性和結(jié)構(gòu)多樣性，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、功能材料及化工等領(lǐng)域備受關(guān)注[1-4]。其中，嘧啶類衍生物具有廣泛的生物及藥理活性，如抗癌、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗氧化和抗抑郁等[5-8]。此外，嘧啶類化合物在液晶、有機(jī)半導(dǎo)體、發(fā)光和非線性光學(xué)材料等科技領(lǐng)域也有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值[9-10]。作為研究廣泛的C5位取代的嘧啶類衍生物的中間體，5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)可通過(guò)Suzuki、Stille和Negishi等反應(yīng)在C5位進(jìn)行交叉偶聯(lián)，并可被進(jìn)一步修飾以開(kāi)發(fā)新型嘧啶類衍生物[11-14]。

本文以5-溴-2-氯嘧啶為原料，首次報(bào)道了目標(biāo)化合物5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)的合成(見(jiàn)圖1)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS、FT-IR和X-ray等方法表征，并利用 Gaussian 09 軟件包在B3LYP/6-311G(d，p)模式下對(duì)其最優(yōu)構(gòu)象進(jìn)行了密度泛函理論(DFT)計(jì)算[15-16]。并對(duì)化合物1的晶體構(gòu)象以及經(jīng)DFT優(yōu)化的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，揭示了標(biāo)題化合物的部分理化性質(zhì)，為進(jìn)一步探尋該化合物的反應(yīng)途徑和應(yīng)用研究打下基礎(chǔ)。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要儀器與試劑

IFS-55V 紅外光譜儀(Bruker, Germany)；Advance DMX400型核磁共振儀(Bruker，400 MHz，TMS為內(nèi)標(biāo))； APEX Ⅱ型單晶X射線衍射儀(Bruker)；電化學(xué)工作站(上海辰華儀器有限公司)；紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海元析儀器有限公司)。

文中實(shí)驗(yàn)所涉及試劑均為市售，并按照實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行預(yù)處理。

1.2 5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)的合成

在250 mL的兩口瓶中，將5-溴-2-氯嘧啶(5.00 g，25.85 mmol)和碳酸鉀(2.69 g，19.46 mmol)在攪拌下溶于乙腈(90 mL)。在25 ℃下將4-甲基哌啶(4.29 g，43.26 mmol)逐滴滴入反應(yīng)混合液中，在25 ℃下攪拌反應(yīng)8 h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮得到粗產(chǎn)物(6.75 g)。往粗產(chǎn)物中倒入冰水(100 mL)，并在室溫下進(jìn)行攪拌3 h，然后對(duì)混合物進(jìn)行抽濾。抽濾得到的濾餅用石油醚(10 mL)打漿得到化合物1(5.56 g，收率83.98%)，為白色固體。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 2H, 2-CH，4-CH), 4.70～4.58 (m, 2H，5-CH，9-CH), 2.87 (td,J=13.1, 2.7 Hz, 2H，5-CH，9-CH), 1.72 (d,J=13.5 Hz, 2H，6-CH，8-CH), 1.65 (tt,J=7.8, 5.3 Hz, 1H，7-CH), 1.16 (ddd,J=24.4, 12.6, 4.2 Hz, 2H，6-CH，8-CH), 0.98 (d,J=6.5 Hz, 3H，10-CH)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.83(Ar-C), 157.81 (Ar-C), 104.86 (Ar-C), 44.41 (C-N), 33.89 (-CH2-), 31.19 (-CH-), 21.91 (-CH3)。MS (ESI):m/z=257.12 [M+H]+。

1.3 X射線晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

稱取10 mg化合物1溶于5 mL乙腈中，溶液經(jīng)有機(jī)尼龍針筒式過(guò)濾器(φ=0.22 μm)過(guò)濾轉(zhuǎn)移至5 mL試劑瓶?jī)?nèi)。用聚乙烯薄膜包裹試劑瓶口，并在薄膜上扎三個(gè)小孔，靜置；在室溫下，溶劑自然對(duì)流并緩慢揮發(fā)后得到5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶(1)單晶。在顯微鏡觀察下挑選透明、無(wú)裂痕、表面干凈有光澤的晶體用于數(shù)據(jù)采集，所選晶體的尺寸為 0.4 mm×0.2 mm×0.2 mm。用Bruker APEX Ⅱ X衍射儀，以φ-ω掃描方式，用Mo-Kα射線(0.071 073 nm)，在293 K下進(jìn)行掃描和多次掃描吸收校正采集數(shù)據(jù)。衍射數(shù)據(jù)通過(guò)全矩陣最小二乘法修正后，再以SHELXL-2017/1程序精修，最后化合物1的晶體結(jié)構(gòu)通過(guò)SHELXS-2017/1程序直接解出[17]。晶體數(shù)據(jù)如表1所示，最終的精修結(jié)果收斂于可靠性因子R=0.056 6和加權(quán)可靠性因子wR=0.168 8(w=1/[S2(Fo2)+(0.094 8P)2])，其中P=(Fo2+2Fc2)/3), (Δ/σ)max=0.000,S=0.923, (Δρ)max=492和 (Δρ)min=-92.9 e/nm3。CCDC: 1947031。

1.4 DFT計(jì)算

DFT 計(jì)算利用 Gaussian 09 軟件包在 B3LYP/6-311G(d, p) 模式下進(jìn)行，幾何、電子和能量參數(shù)利用GuassView 5.0程序提取得到并解出晶體的最優(yōu)構(gòu)象[18-19]。

1.5 紫外-可見(jiàn)吸收光譜測(cè)試法和循環(huán)伏安測(cè)試

紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)預(yù)熱后，利用二氯甲烷進(jìn)行基線校正，并對(duì)化合物1的二氯甲烷溶液進(jìn)行紫外-可見(jiàn)吸收光譜測(cè)試，得到紫外-可見(jiàn)吸收光譜。以玻碳電極為工作電極、Ag/Ag+電極為參比電極、鉑絲電極為對(duì)電極、四丁基六氟磷酸銨的二氯甲烷溶液(0.1 mol/L, 6 mL)為電解質(zhì)在氮?dú)猸h(huán)境下分別測(cè)得二茂鐵(Fc, 6 mg)和化合物1(6 mg)的循環(huán)伏安曲線。

2 結(jié)果與討論

2.1 晶體結(jié)構(gòu)分析

化合物1晶體為正交晶系，空間群為P212121[晶胞尺寸為a=0.870 1(9) nm，b=1.081 9(1) nm，c=1.223 3(5) nm]。化合物1的晶體結(jié)構(gòu)與 DFT優(yōu)化的結(jié)構(gòu)如圖2所示。

由表2數(shù)據(jù)可知，通過(guò)對(duì)化合物1晶體學(xué)分析所獲得的所有鍵長(zhǎng)與鍵角都與DFT優(yōu)化結(jié)構(gòu)計(jì)算結(jié)果有良好的匹配度，并都在正常范圍內(nèi)。在Br(1)—C(1)、C(3)—N(3)和C(8)—C(10)所形成的平面兩側(cè)，分子內(nèi)對(duì)應(yīng)鍵長(zhǎng)(如N(1)—C(3)和N(1)—C(2)、C(1)—C(4)和C(1)—C(2)、N(3)—C(5)和N(3)—C(9)等)和鍵角(如Br(1)—C(1)—C(4)和Br(1)—C(1)—C(2)、C(6)—C(7)—C(10)和C(10)—C(7)—C(8)、N(3)—C(5)—C(6)和N(3)—C(9)—C(8)等)都大致相等。這些數(shù)據(jù)表明5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶的分子結(jié)構(gòu)在晶態(tài)下具有良好的對(duì)稱性。在晶態(tài)下哌啶環(huán)以穩(wěn)定構(gòu)象椅式存在，且C(10)位上的甲基平伏著向環(huán)外延伸。

化合物1的晶胞堆積和氫鍵作用如圖3所示，標(biāo)題化合物中存在兩個(gè)分子間C—H…π作用(C(7)—H(7)…π(嘧啶環(huán))(0.281 0 nm)和(C(8)—H(8A)…π(嘧啶環(huán))(0.296 8 nm))和兩個(gè)分子內(nèi)氫鍵(C(5)—H(5A)…N(2)(0.231 8 nm)和C(9)—H(9A)…N(3)(0.232 2 nm))，共同維系分子在空間上的穩(wěn)定排列。

圖3 (a)分子堆積圖；(b)分子內(nèi)氫鍵；(c)分子間氫鍵Fig.3 (a) Molecular stacking diagram; (b) intramolecular hydrogen bonds; (c) intermolecular hydrogen bonds

2.2 構(gòu)象確定

分子的物理和化學(xué)性質(zhì)與其構(gòu)象有著重要聯(lián)系，而可計(jì)算的構(gòu)象分析能夠幫助我們更好地理解有機(jī)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，并闡明一些復(fù)雜的反應(yīng)現(xiàn)象。因此，標(biāo)題化合物的初始構(gòu)象通過(guò)Spartan 08 程序?qū)衔?進(jìn)行搜索和分析，對(duì)所有可能的構(gòu)象異構(gòu)體的幾何構(gòu)型再利用 Gaussian 09 軟件包中的B3LYP/6-311G**模式進(jìn)行優(yōu)化和頻率計(jì)算[20]。合并相同構(gòu)象后得到兩個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的構(gòu)象異構(gòu)體1-1(98.80%)和1-2(1.20%)，如圖4所示。兩個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體之間的區(qū)別主要是以哌啶環(huán)上甲基鍵型(直立鍵與平伏鍵)的不同產(chǎn)生的。化合物1的晶體結(jié)構(gòu)與DFT優(yōu)化后的基態(tài)結(jié)構(gòu)的對(duì)比結(jié)果表明，構(gòu)象1-1與化合物1的分子構(gòu)象一致，且占據(jù)了98.80%。量子化學(xué)計(jì)算數(shù)據(jù)表明，化合物1的計(jì)算幾何參數(shù)與X射線衍射數(shù)據(jù)大致相近，具有可靠性。

2.3 分子靜電勢(shì)

分子靜電勢(shì)(MEP)作為理論概念被廣泛應(yīng)用于分子識(shí)別、分子間的相互作用區(qū)域和作用力分析，可進(jìn)一步探索分子的親電、親核和氫鍵位點(diǎn)。構(gòu)象體1-1(與晶體結(jié)構(gòu)相同)的分子靜電勢(shì)圖通過(guò)使用B3LYP/6-311G (d, p)方法研究得到，靜電勢(shì)的定性大小以不同的顏色形式表現(xiàn)，靜電勢(shì)值按藍(lán)、綠、黃、橙、紅的順序遞減。如圖5所示，正電性區(qū)域主要集中在4-甲基哌啶基和嘧啶環(huán)的氫原子上，電負(fù)性則體現(xiàn)在Br(1)、N(1)和N(2)上，是潛在的親核攻擊位點(diǎn)。

圖4 DFT優(yōu)化的化合物1的兩種構(gòu)象Fig.4 Two conformations of compound 1 by DFT-optimized

圖5 構(gòu)象體1-1的分子靜電勢(shì)圖Fig.5 MEP map of conformer 1-1

2.4 前線分子軌道

作為參與分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移的主要分子軌道，最高占據(jù)分子軌道(HOMO)和最低未占分子軌道(LUMO)決定著分子的電子得失、轉(zhuǎn)移能力(即反應(yīng)活性)和分子間反應(yīng)的空間取向等重要化學(xué)性質(zhì)。為了進(jìn)一步研究構(gòu)象體1-1(與晶體結(jié)構(gòu)相同)的化學(xué)穩(wěn)定性，使用了B3LYP/6-311G(d，p)方法計(jì)算了前線分子軌道能量(即EHOMO和ELUMO)及其軌道能帶隙(ΔE)。圖6中，紅色和綠色分別代表正負(fù)區(qū)域，前線分子軌道能量EHOMO和ELUMO分別為-5.949 2 eV和-1.453 9 eV，軌道能帶隙ΔE=-4.495 3 eV。對(duì)于計(jì)算的構(gòu)象來(lái)說(shuō)，得出的軌道能帶隙值大意味著高激發(fā)態(tài)的激發(fā)能。因此，推測(cè)化合物1的電子不易發(fā)生躍遷且具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和熱力學(xué)穩(wěn)定性。

采用循環(huán)伏安法與紫外-可見(jiàn)吸收光譜相結(jié)合的方法對(duì)化合物1的EHOMO,exp、ELUMO,exp和ΔEexp進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果如圖7所示。EHOMO,exp=-[E1OX-EFc/Fc+OX+4.8]=-[0.736-0.386+4.8]=-5.15 eV，帶隙值ΔEexp=hc/λabs=1 240/382=3.246 eV(h為普朗克常數(shù)；c為光速)，ELUMO,exp=EHOMO,exp+ΔEexp=-5.15+3.246=-1.904 eV。結(jié)果顯示化合物1的電子不易發(fā)生躍遷，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和熱力學(xué)穩(wěn)定性。

圖6 構(gòu)象1-1的HOMO、LUMO及軌道能隙帶Fig.6 HOMO-LUMO and orbital energy gap of conformer 1-1

圖7 (a)二茂鐵的循環(huán)伏安曲線；(b)化合物1循環(huán)伏安曲線；(c)化合物1的紫外-可見(jiàn)吸收光譜Fig.7 (a) Cyclic voltammetry curve of ferrocene; (b) cyclic voltammetry curve of compound 1; (c) UV-visible light absorption spectrum of compound 1

3 結(jié) 論

本文通過(guò)一步芳香親核取代反應(yīng)得到了嘧啶類衍生物5-溴-2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶，其結(jié)構(gòu)通過(guò)光譜、核磁共振和質(zhì)譜技術(shù)確證，并通過(guò)溶液結(jié)晶法得到單晶，進(jìn)行X射線單晶衍射得到其晶體數(shù)據(jù)。并對(duì)其進(jìn)行晶體學(xué)研究、DFT計(jì)算和構(gòu)象分析，結(jié)果表明標(biāo)題化合物的晶體結(jié)構(gòu)主要由分子間和分子內(nèi)的氫鍵作用來(lái)穩(wěn)定晶體構(gòu)象和形成晶體的三維結(jié)構(gòu)，并且DFT計(jì)算參數(shù)與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基本吻合，誤差在合理范圍內(nèi)。計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，標(biāo)題化合物具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性的同時(shí)具有一定的反應(yīng)活性。