痛風(fēng)石的治療新進(jìn)展

郭正東綜述 鄭林洋，陳東，吳乾錦，楊健，彭磊審校

1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心，海南 海口570216；

2.海南醫(yī)學(xué)院急救與創(chuàng)傷研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?71199；

3.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷與災(zāi)難救援研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?70102

痛風(fēng)石是過飽和的尿酸鹽結(jié)晶沉積后引起單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，形成的異物結(jié)節(jié)[1]。隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢和年輕化趨勢[2]。發(fā)達(dá)國家的痛風(fēng)負(fù)擔(dān)比發(fā)展中國家要高，而且痛風(fēng)的流行率與發(fā)病率越來越高[3]。痛風(fēng)石如治療不及時(shí)或治療不當(dāng)，可引起關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)受限、創(chuàng)面破潰不愈合等。本文就痛風(fēng)石的治療做一綜述。

1 藥物治療

1.1 抑制尿酸生成類藥物 抑制尿酸生成類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶，使得尿酸的生成減少，適用于尿酸生成過多或不適合使用排尿酸藥物者。目前別嘌呤醇和非布司他是臨床上降低尿酸的一線用藥。高于肌酐清除率劑量的別嘌呤醇可有效降低大多數(shù)痛風(fēng)患者的尿酸至目標(biāo)值，別嘌呤醇劑量遞增耐受性良好[4]。ZHANG等[5]通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，非布索坦40 mg/d與別嘌呤醇300 mg/d的主要終點(diǎn)非劣效性沒有達(dá)到，但非布索坦60 mg/d和80 mg/d與別嘌呤醇300 mg/d的非劣效性和優(yōu)越性分別在16周和24周得到證實(shí)，非布索坦在治療高尿酸血癥中表現(xiàn)出可接受的耐受性。

1.2 促尿酸排泄類藥物 促尿酸排泄類藥物通過抑制近端腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，使得尿酸的排泄量增加，從而降低尿酸。患者的適應(yīng)證是高尿酸血癥、腎功能良好。由于此類藥物主要通過腎的排泄作用，這樣會(huì)大大增加了尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，所以患者在服藥期間需大量飲水或者服用堿性藥物來堿化尿液。第一代代表藥物苯溴馬隆[6]由于有肝毒性，現(xiàn)已經(jīng)退出歐洲市場。第二代促尿酸藥物主要通過抑制腎臟尿酸抑制蛋白(URAT)1以促進(jìn)尿酸的排泄，主要代表藥物有Lesinurad、Verinurad等。MINER等[7]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)Lesinurad可以有效降低血尿酸并且具有良好的選擇性和安全性。

1.3 尿酸氧化酶類藥物 尿酸氧化酶可以催化尿酸的氧化，形成尿囊素，其溶解度是尿酸的5～10倍，是一種容易排泄的代謝產(chǎn)物。由于人體內(nèi)缺乏這類酶，可通過補(bǔ)充尿酸氧化酶將體內(nèi)的尿酸轉(zhuǎn)化成尿囊素排泄到體外。尿酸氧化酶類主要藥物有重組黃曲霉菌氧化酶和聚乙二醇化重組氧化酶，常用于重度高尿酸血癥和痛風(fēng)石患者。BECKER等[8]通過完成兩個(gè)完全相同的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長期使用聚乙二醇化尿酸氧化酶的安全性與6個(gè)月治療期觀察到的安全性一致，患者的臨床癥狀得到改善。

1.4 堿化尿液類藥物 堿化尿液類藥物有利于尿酸鹽的溶解和排泄，維持pH 6.2～6.8利于結(jié)晶排出。碳酸氫鈉堿化尿液，使尿酸不易形成結(jié)晶體，但長期服用，患者會(huì)出現(xiàn)代謝性堿中毒和水腫等癥狀。目前最常用的藥物就是枸櫞酸氫鉀鈉，提高尿液的pH值和增高尿酸鹽的溶解度，有效地降低了結(jié)晶的形成。LI等[9]通過一項(xiàng)臨床對(duì)照研究證實(shí)，枸櫞酸氫鉀鈉可以堿化尿液，有效防止了結(jié)晶的沉積，安全有效，不良反應(yīng)少。

2 手術(shù)治療

2.1 病灶切除 痛風(fēng)石手術(shù)治療的主要目的是解除痛風(fēng)石對(duì)關(guān)節(jié)、組織和神經(jīng)的壓迫或者去除已經(jīng)破潰的經(jīng)久治不愈的痛風(fēng)石[10]。痛風(fēng)石手術(shù)治療的適應(yīng)范圍包括已經(jīng)引起關(guān)節(jié)畸形并引起功能障礙從而影響了日常生活；壓迫皮膚，已經(jīng)形成或即將出現(xiàn)皮膚破潰；竇道形成，粉筆樣物質(zhì)滲出或伴有不同程度的感染；關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，神經(jīng)受壓出現(xiàn)卡壓癥狀；痛風(fēng)結(jié)石過大，難以自行吸收；尿酸控制不理想，急性痛風(fēng)會(huì)反復(fù)發(fā)作。手術(shù)治療前，必須將患者的血尿酸控制在正常范圍內(nèi)，以防止術(shù)后引起急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[11]。痛風(fēng)石是儲(chǔ)存尿酸鹽的地方，可以不斷地向血液中釋放尿酸鹽，一旦形成痛風(fēng)石，應(yīng)盡早行手術(shù)治療[12]。切除痛風(fēng)石后可以有效地降低血液中的尿酸鹽的沉積和減輕了腎臟負(fù)擔(dān)，也防止了后期的關(guān)節(jié)變形。LEE等[13]利用病灶內(nèi)剃刮技術(shù)對(duì)108例慢性痛風(fēng)石進(jìn)行外科手術(shù)治療，該技術(shù)中醫(yī)生必須雙手皮膚觸診以避免對(duì)皮膚包膜的傷害，術(shù)后分析發(fā)現(xiàn)在皮膚潰爛之前或痛風(fēng)石腫塊感染之前行該手術(shù)，可以明顯縮短住院時(shí)間。張瀟瀟等[14]將80例痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分成研究組和對(duì)照組，對(duì)照組采用藥物保守治療，研究組采用微創(chuàng)針刀鏡進(jìn)行手術(shù)，盡可能的刮除、取凈痛風(fēng)石，并用大量生理鹽水進(jìn)行沖洗。研究組的總有效率明顯高于對(duì)照組的總有效率(P＜0.05)。證明針刀鏡可以有效緩解患處疼痛，促進(jìn)關(guān)節(jié)恢復(fù)。

2.2 創(chuàng)面修復(fù) 痛風(fēng)石隨著關(guān)節(jié)處尿酸鹽結(jié)晶不斷的增多，內(nèi)部壓力增高，常常使局部皮膚膨脹、菲薄。加上尿酸鹽的侵蝕作用，使其表面皮膚完整性受到破壞，抗?fàn)坷阅芰ο陆?，一旦受到外界帶來的摩擦、壓力以及?chuàng)傷等原因可發(fā)生潰爛，“牙膏狀”尿酸鹽結(jié)晶物質(zhì)就會(huì)從破潰的地方漏出來。痛風(fēng)石一旦破潰很難自行愈合，痛風(fēng)石越大、破口越大則越難愈合，即便較小的破口也難以自行愈合[13]。創(chuàng)面破潰難以愈合的主要有：第一，痛風(fēng)石由于破潰處血液循環(huán)較差，細(xì)胞的再生能力弱，再加上感染和慢性肉芽腫等原因，難以自行愈合；第二，痛風(fēng)石的尿酸鹽不斷地從破潰處流出，刺激創(chuàng)面，阻礙了愈合；第三，破潰處的皮膚及軟組織極易發(fā)生感染，一旦感染形成，往往會(huì)變成慢性化膿性病灶，造成創(chuàng)面不愈合。NAGOBA等[15]利用3%的檸檬酸來治療長期未治愈痛風(fēng)潰瘍性的創(chuàng)面，1次/d，連用22 d。在第22次使用3%的檸檬酸時(shí)，傷口已經(jīng)完全閉合。LIN等[16]采用游離股前外側(cè)皮瓣來治療5例大面積潰瘍的痛風(fēng)石患者，皮膚平均缺損面積為92.2 cm2，術(shù)后要定期服藥控制血尿酸的水平。在進(jìn)行重建手術(shù)3個(gè)月后，缺損處得到了很好的覆蓋和治愈。

2.3 引流術(shù) 充分的引流是痛風(fēng)石治療過程中重要的一步，一直是臨床上治療痛風(fēng)石的主要手段。負(fù)壓封閉引流[17](vacuum sealing drainage，VSD)是由德國博士Fleischmann發(fā)明的，近幾年來，得到了國內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，尤其在創(chuàng)面愈合方面取得了不錯(cuò)的效果。VSD可以促進(jìn)傷口的血液循環(huán)，促進(jìn)新生血管進(jìn)入創(chuàng)面，抑制細(xì)菌的生長，刺激肉芽組織的生長，充分引流，促進(jìn)傷口愈合。VSD不但有效地降低了感染率，還減少了患者的住院費(fèi)用、節(jié)約了醫(yī)療資源等[18]。HE等[19]首次采用VSD聯(lián)合自體富血小板凝膠治療頑固性潰瘍，術(shù)后第7天，移除VSD敷料，傷口血液供應(yīng)充足，新鮮的肉芽組織生長良好；術(shù)后第36天，創(chuàng)面深度明顯變淺，肉芽組織生長，形成上皮組織，繼續(xù)換藥14 d后傷口愈合。

3 其他治療方法

近來年隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，許多輔助的治療手段被應(yīng)用到痛風(fēng)石的治療上，對(duì)痛風(fēng)石的治愈有很大的促進(jìn)作用。如運(yùn)用鈥激光作為治療痛風(fēng)石的一種新的輔助技術(shù)，可有效緩解患者的關(guān)節(jié)疼痛，減少關(guān)節(jié)疼痛的復(fù)發(fā)率。鈥激光有點(diǎn)包括：①高效性，集切割、剝離、消融、凝固和凝血等功能于一身，減少了術(shù)中器械的轉(zhuǎn)換；②安全性，熱損傷深度僅0.4 mm，5 mm外無任何組織損傷，處理后的組織表面光滑，對(duì)皮膚損失小；③靈活性，手術(shù)儀器比較小，可以到達(dá)常規(guī)關(guān)節(jié)鏡難以到達(dá)的部位。黎志鋒等[20]將50例患有痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎的患者隨機(jī)分為三組：藥物組、常規(guī)關(guān)節(jié)鏡組和聯(lián)合組(關(guān)節(jié)鏡聯(lián)合鈥激光)。結(jié)果顯示，與其他兩組相比，聯(lián)合組的治療效果明顯改善(P＜0.01)。聯(lián)合組的優(yōu)良數(shù)和總有效數(shù)都顯著優(yōu)于其他兩組(P＜0.05)。證明聯(lián)合鈥激光治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，能有效緩解患者的關(guān)節(jié)疼痛，減少了患者的復(fù)發(fā)率。

體外沖擊波首次應(yīng)用在治療腎結(jié)石上，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，逐漸被應(yīng)用于骨科的某些疾病，如肩關(guān)節(jié)炎、足底筋膜炎等。體外沖擊波之所以能夠清除痛風(fēng)石，原理就是骨骼肌肉組織與結(jié)石有著不同的聲阻，使沖擊波在結(jié)石的前后的壓應(yīng)力和拉應(yīng)力不等，產(chǎn)生壓力差，促使痛風(fēng)石與骨骼肌肉組織相互分離。豆運(yùn)香等[21]通過一項(xiàng)臨床對(duì)照研究證實(shí)，體外沖擊波對(duì)痛風(fēng)石的直徑改善方面具有一定療效。但體外沖擊波的治療量以及沖擊波與尿酸的量效關(guān)系缺乏相應(yīng)的研究，這些問題有待進(jìn)一步探討。

隨著科技的進(jìn)步，中醫(yī)藥治療痛風(fēng)也有了重大的突破。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)石具有副作用少、價(jià)格低廉、安全性高等特點(diǎn)。槲皮素是一種在蘋果和洋蔥中提取的生物素，可以抑制黃嘌呤氧化還原酶。SHI等[22]通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，每天補(bǔ)充500 g槲皮素，可以顯著改善高尿酸血癥的尿酸值。YANG等[23]首次在三葉芪中提取出冬參酮A-F和黃酮二聚體，該物質(zhì)具有抑制黃嘌呤氧化酶的功能，可以有效地降低高尿酸血癥。

4 結(jié)語

痛風(fēng)石大多是由急性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作和急性痛風(fēng)未經(jīng)系統(tǒng)的治療或治療不當(dāng)?shù)暮蠊?。痛風(fēng)石仍然是最難治療的病癥之一，目前臨床上對(duì)其治療以降低血尿酸、病灶切除、創(chuàng)面修復(fù)、充分引流等為主。將血尿酸控制在目標(biāo)水平之內(nèi)，是痛風(fēng)石治療和改善預(yù)后的關(guān)鍵。隨著近幾年醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，出現(xiàn)了很多新技術(shù)用來治療痛風(fēng)石，如體外沖擊波、鈥激光等，但其安全性、有效性、推廣性仍有待進(jìn)一步證實(shí)?？傊?，痛風(fēng)石的治療是一個(gè)長期的、藥物與非藥物聯(lián)合的治療過程。