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    非布司他治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的腎臟保護(hù)作用:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究

    2019-03-29 08:42:48李文歌
    關(guān)鍵詞:別嘌呤醇黃嘌呤布司

    譚 昭, 李文歌

    慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是一種源于多種異質(zhì)性疾病通路引起的不可逆的腎臟功能或結(jié)構(gòu)損傷的腎臟疾病,其發(fā)病率及患病率在全球持續(xù)升高[1-3]。CKD常伴隨高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA),HUA可以促進(jìn)尿酸沉積于腎臟,導(dǎo)致腎臟損傷、尿酸結(jié)石等,從而誘導(dǎo)或者加重CKD病情[4]。研究顯示:血清尿酸(serum uric acid, SUA)水平與CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿蛋白水平等均顯著正相關(guān)[5-7]。而降尿酸治療(uric-acid lowering therapy, ULT)可以延緩患者腎臟的損傷[4, 8]。非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,具有顯著的降尿酸效果,是ULT的重要選擇之一[9]。研究顯示,非布司他在降尿酸效果上優(yōu)于傳統(tǒng)藥物別嘌呤醇,并且其不良反應(yīng)也略低于別嘌呤醇[10-11]。本研究旨在評(píng)估非布司他和別嘌呤醇治療CKD合并HUA患者對(duì)于腎臟保護(hù)作用的差別。

    1 對(duì)象與方法

    1.1對(duì)象 收集2015年2月—2016年12月于筆者醫(yī)院腎內(nèi)科就診的78例CKD合并HUA患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲;(2)符合2012年KDIGO定義的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)血尿酸水平男性≥7 mg/dL,女性≥6 mg/dL;(4) eGFR為30~60 mL·min-1·1.73 m-2。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性腎損傷、腎病綜合征、梗阻性腎病等不穩(wěn)定患者;(2)已接受血液透析、腹膜透析或腎移植患者;(3)可能引起腎功能快速下降的合并疾病,例如血管炎、狼瘡等;(4)肝功能不全[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和(或)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常水平2倍以上];(5)患者處于痛風(fēng)活動(dòng)期;(6)嚴(yán)重感染史、惡性腫瘤患者;(7)有不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死或行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或創(chuàng)傷性冠狀動(dòng)脈再通術(shù)或腦卒中病史的患者;(8)合并使用影響尿酸代謝藥物(如利尿劑等)、免疫抑制劑(如巰嘌呤、環(huán)磷酰胺等);(9)過去6月內(nèi)使用過非布司他、苯溴馬隆、別嘌呤醇三者之一的患者;(10) HLAB5801陽性患者;(11)其他研究者認(rèn)為不適合本研究的患者。本研究獲得筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)同意和批準(zhǔn),所有患者均簽署了紙質(zhì)版知情同意書。

    1.2方法 本研究為單中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn),所有患者按照區(qū)組隨機(jī)方式,將患者1∶1平衡分配至非布司他治療組和別嘌呤醇治療組。隨機(jī)化由統(tǒng)計(jì)學(xué)專家采用SAS軟件執(zhí)行[分為13個(gè)區(qū)組(1個(gè)區(qū)組備用),區(qū)組長度為6,分組因素2組],按照區(qū)組制備隨機(jī)信封及文件(13個(gè),1個(gè)備用),之后隨機(jī)文件送到上海巧捷生物科技有限公司進(jìn)行保管,當(dāng)患者經(jīng)過篩選滿足入組條件后,由研究者電話上海巧捷生物科技有限公司索取隨機(jī)號(hào),公司以區(qū)組為單位,依次讀取隨機(jī)號(hào)并告知研究者(一個(gè)區(qū)組6例讀取完畢后進(jìn)行下一個(gè)區(qū)組分配),研究者依據(jù)此號(hào)與其對(duì)應(yīng)分組執(zhí)行研究。非布司他治療組:首月起始20 mg/d,口服;后加量至40 mg/d,持續(xù)治療6月。別嘌呤醇治療組:首月起始100 mg/d,口服;后加量至200 mg/d,持續(xù)治療6月。研究過程中,如果患者尿酸低于5 mg/dL,將藥物劑量減半;如果患者尿酸低于3 mg/dL(即180 μmol/L),則停用藥物,以最后1次各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)作為終點(diǎn)進(jìn)行分析。此外,如果研究過程中eGFR下降到15~30 mL·min-1·1.73 m-2,將藥物劑量減半;如果eGFR下降到15 mL·min-1·1.73 m-2以下,則停用藥物,并歸為治療失敗,以最后一次各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)作為終點(diǎn)進(jìn)行分析。

    主要評(píng)估終點(diǎn)為治療6月后eGFR相對(duì)基線期改變值和eGFR下降超過10%的患者比例。eGFR計(jì)算采用慢性腎臟病流行病合作工作組方程式,即:

    eGFR (mL·min-1·1.73 m-2)男=141×[Scr(血清肌酐)/0.9]α×0.993年齡

    eGFR (mL·min-1·1.73 m-2)女=144×(Scr/0.7)α×0.993年齡

    男性且Scr≤0.9 mg/dL,則α=-0.411;男性且Scr>0.9 mg/dL,則α=-1.209。女性且Scr≤0.7 mg/dL,則α=-0.329;女性且Scr>0.7 mg/dL,則α=-1.209。次要評(píng)估終點(diǎn)為SUA,Scr及24 h尿蛋白定量治療6月后相對(duì)于基線期的改變值及6月內(nèi)心血管事件發(fā)生率。

    1.3隨訪 共隨訪6月,于第0月(篩選/基線期,M0),M1,M2,M3,M6進(jìn)行隨訪和疾病評(píng)估。

    1.4最小樣本量 本研究采用非劣效性試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)。選取主要終點(diǎn)(eGFR下降10%的患者比例)進(jìn)行計(jì)算。估計(jì)治療6月后非布司他治療組eGFR下降10%的患者比例為22%,別嘌呤醇組為50%,取雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,二類誤差概率不超過β=0.2,允許誤差=5%,試驗(yàn)組∶對(duì)照組取1∶1比例配樣,考慮脫落率為15%。計(jì)算得出非布司他組需要最小樣本量為39例,別嘌呤醇組為39例,合計(jì)78例。因此本研究共納入78例患者。

    2 結(jié) 果

    2.1研究流程 本研究共邀請(qǐng)231例參與研究,132例接受邀請(qǐng)進(jìn)行入組篩選,其中54例排除未納入研究(21例符合排除標(biāo)準(zhǔn),33例拒絕簽署知情同意書),最后78例CKD合并HUA患者納入研究并進(jìn)行隨機(jī)分組,按照比例1∶1分配為39例非布司他治療組和39例別嘌呤醇治療組(圖1)。非布司他組中,共有3例未能完成研究提前退出,情況分別為:1例意愿退出和2例失訪;別嘌呤醇組中,共有5例未能完成研究提前退出,情況分別為:1例不良反應(yīng)(皮疹經(jīng)過甲基強(qiáng)的松龍治療后依然加重)、2例意愿退出、1例失訪和1例出現(xiàn)難以控制的高尿酸。因此,最終非布司他組有36例(92%)而別嘌呤醇組有34例(87%)完成整個(gè)研究。

    圖1 研究流程圖Fig 1 Study flow

    2.2基線信息 非布司他組與別嘌呤醇組患者基線期年齡[(54.2±9.7)歲vs(55.8±10.1)歲,t=-0.714,P=0.478]、性別(32/7vs30/9,χ2=0.315,P=0.575)、eGFR[(46.5±9.3) mL·min-1·1.73 m-2vs(47.7±10.2) mL·min-1·1.73 m-2,t=-0.543,P=0.589]差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他基線期人口學(xué)、臨床特征、合并治療的差別也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1),2組具有可比性。

    表1 患者基線信息

    1 mmHg=133.3 Pa. BMI:體質(zhì)量指數(shù);eGFR:估算腎小球?yàn)V過率;CKD:慢性腎臟??;Scr:血清肌酐;SUA:血清尿酸;SBP:收縮壓;DBP:舒張壓;FBG:空腹血糖;ALB:血白蛋白;HB:血紅蛋白;TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;LDL:低密度脂蛋白;HDL:高密度脂蛋白;ARB:血管緊張素受體阻滯劑;ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.

    2.3主要評(píng)估終點(diǎn) 重復(fù)測(cè)量方差分析發(fā)現(xiàn)(圖2A),各時(shí)間點(diǎn)eGFR值無差別(F=1.570,P=0.188), 2 組間eGFR值也無差別(F=0.661,P=0.418),但2 組各時(shí)間點(diǎn)eGFR交互作用有顯著差別(非布司他組eGFR上升優(yōu)于別嘌呤醇組,F(xiàn)=2.750,P=0.042)。t檢驗(yàn)也表明,治療6月后,非布司他組相對(duì)于別嘌呤醇組顯著改善了患者的eGFR[(3.2±3.9) mL·min-1·1.73 m-2vs(0.8±4.3) mL·min-1·1.73 m-2,t=2.582,P=0.012](圖2B)。此外,6月后非布司他組eGFR下降超過10%患者比例也顯著低于別嘌呤醇組(28.3%vs51.3%,χ2=4.336,P=0.037)。

    2.4主要評(píng)估終點(diǎn)的亞組分析 進(jìn)一步將患者按照基線期eGFR水平劃分亞組為eGFR低組(Ⅲb期)30~45 mL·min-1·1.73 m-2和高組(Ⅲa期)45~60 mL·min-1·1.73 m-2,發(fā)現(xiàn)針對(duì)于基線期eGFR在30~45 mL·min-1·1.73 m-2(Ⅲb期)患者,非布司他治療6月后相比別嘌呤醇可以顯著改善eGFR值(t=2.339,P=0.023,圖3A),且eGFR下降超過10%的患者比例也顯著低于別嘌呤醇組(χ2=4.251,P=0.039,圖3B)。而針對(duì)于基線期eGFR在45~60 mL·min-1·1.73 m-2(Ⅲa期)患者,非布司他治療6月后相比別嘌呤醇,eGFR值無差別(t=1.138,P=0.266,圖3C),2組eGFR下降超過10%的患者比例也無差別(χ2=0.491,P=0.484,圖3D)。

    2.5次要評(píng)估終點(diǎn) 非布司他和別嘌呤醇均快速降低患者SUA值,1月后SUA值即顯著低于基線期,且SUA值M0~M6持續(xù)下降且維持較低水平(表2)。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示(表2),不同時(shí)間點(diǎn)SUA有顯著差別(F=32.886,P<0.001),非布司他組SUA值低于別嘌呤醇組(F=9.638,P=0.016),2組各時(shí)間點(diǎn)SUA交互作用也有顯著差別(F=9.126,P=0.037)。而治療6月后,相對(duì)于別嘌呤醇,非布司他組SUA降低水平[(-3.1±1.2) mg/dL]顯著優(yōu)于別嘌呤醇組[(-2.5±1.0) mg/dL] (t=-2.399,P=0.019)。此外,重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果還顯示:不同時(shí)間點(diǎn)Scr無顯著差別(F=0.869,P=0.445),2 組間比較Scr值無顯著差別(F=1.374,P=0.265),2 組各時(shí)間點(diǎn)Scr交互作用也無顯著差別(F=1.925,P=0.106)。而治療6月后,相對(duì)于別嘌呤醇,非布司他可以延緩Scr的上升[(-0.13±0.18) mg/dLvs(-0.03±0.21) mg/dL,t=-2.259,P=0.027](表2)。24 h尿蛋白定量水平經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示(表2):不同時(shí)間點(diǎn)24 h尿蛋白定量水平有顯著差別(F=59.84,P<0.001),2組間24 h尿白蛋定量水平值比較無顯著差別(F=1.026,P=0.338),2組各時(shí)間點(diǎn)24 h尿蛋白定量水平交互作用也無顯著差別(F=1.430,P=0.241)。治療6月后,2 組間24 h尿蛋白定量水平相對(duì)于基線期改變值也無差別[(-0.92±0.69)gvs(-0.77±0.78)g,t=-0.911,P=0.365],表明非布司他在改善24 h尿白蛋定量上并不優(yōu)于別嘌呤醇。

    eGFR:估算腎小球?yàn)V過率. A:非布司他組和別嘌呤醇組患者在不同時(shí)間點(diǎn)eGFR的比較;B:非布司他組和別嘌呤醇組患者的eGFR變化(M6~M0)情況比較.圖2 非布司他組和別嘌呤醇組eGFR各隨訪點(diǎn)值和M6~M0改變值Fig 2 eGFR point of follow-up values and M6~M0 changes in febuxostat and allopurinol groups

    eGFR:估算腎小球?yàn)V過率. A,C:CKD 3a期(A)和CKD 3b期(C)的非布司他組和別嘌呤醇組患者eGFR變化(M6~M0)情況比較;B,D:CKD 3a期(B)和CKD 3b期(D)的非布司他組和別嘌呤醇組患者eGFR下降超過10%的患者比例.圖3 按照基線期eGFR值亞組分析非布司他組和別嘌呤醇組eGFR的改變Fig 3 Analysis of eGFR changes in febuxostat and allopurinol groups according to subgroup eGFR at baseline

    表2 非布司他組和別嘌呤醇組SUA,Scr和24 h蛋白尿各隨訪點(diǎn)值和M6~M0改變值

    2.6安全性 非布司他組出現(xiàn)了1例(3%)輕微腹瀉,2例(5%)皮疹,5例(13%)肝功能異常;別嘌呤醇組出現(xiàn)了7例(18%)皮疹,7例(18%)肝功能異常。2 組間總體不良反應(yīng)率無明顯差別(χ2=2.279,P=0.131);非布司他組皮疹發(fā)生率低于別嘌呤醇組,但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.140,P=0.076)。2組在隨訪期均未發(fā)生心血管事件。

    3 討 論

    本研究發(fā)現(xiàn),與別嘌呤醇比較,非布司他治療CKD Ⅲ期合并HUA患者可以延緩eGFR的下降,ULT治療效果也更佳,并且一定程度上延緩患者Scr上升。此外,非布司他與別嘌呤醇之間不良反應(yīng)無顯著差別,且皮疹發(fā)生率略低于別嘌呤醇。

    非布司他為一種新型降尿酸藥物,為黃嘌呤氧化酶抑制劑,特異性抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶,從而發(fā)揮較別嘌呤醇更好的降尿酸效果[12]。近期一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入了108例CKD Ⅲ~Ⅳ期合并HUA患者,發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較,非布司他治療可以顯著延緩eGFR的下降[13]。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),納入了45例CKD合并HUA患者并隨機(jī)分為非布司他組和不含非布司他的傳統(tǒng)治療組,結(jié)果表明相對(duì)比傳統(tǒng)治療組,非布司他顯著降低了24 h尿蛋白定量,尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、尿白蛋白和尿β2微球蛋白[14]。本研究通過納入78例CKDⅢ期合并HUA患者并隨機(jī)分為非布司他組和別嘌呤醇組治療并隨訪6月,發(fā)現(xiàn)了非布司他可以延緩患者eGFR的下降,控制Scr上升,表明非布司他相對(duì)于別嘌呤醇有著更好的腎臟保護(hù)作用。這可能有多個(gè)原因造成了此結(jié)果:(1)非布司他更好的降尿酸效果,從而降低腎臟的損傷[10]。(2)非布司他同時(shí)在肝臟代謝和腎臟清除,不完全依賴于腎臟排泄,因此對(duì)于腎臟影響較別嘌呤醇輕[15]。(3)非布司他特異性結(jié)合黃嘌呤氧化酶,而別嘌呤醇同時(shí)影響嘌呤核苷磷酸化酶、次黃嘌呤合成、黃嘌呤氧化酶、乳清酸核苷酸脫羧酶,這可能會(huì)增加腎臟影響[16]。本研究結(jié)果與之前一項(xiàng)在心臟手術(shù)合并HUA患者中隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果類似,該研究納入141例進(jìn)行心臟手術(shù)合并HUA的成年患者,隨機(jī)分為非布司他和別嘌呤醇治療,結(jié)果顯示,非布司他相對(duì)比別嘌呤醇顯著降低了Scr、尿微量白蛋白及胱抑素-C水平[17]。關(guān)于別嘌呤醇轉(zhuǎn)化非布司他治療CKD合并HUA患者的一項(xiàng)研究,73例患者治療12月并按照實(shí)際情況分為非布司他轉(zhuǎn)化組51例和持續(xù)別嘌呤醇治療組22例,結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)化為非布司他治療可以顯著延緩eGFR的下降。但該研究并未考慮患者本身的疾病狀態(tài)、轉(zhuǎn)換原因等對(duì)于結(jié)果的影響(混雜因素),并且樣本量也較低而且不對(duì)稱[18]。

    本研究還發(fā)現(xiàn),非布司他較別嘌呤醇能更好地降低患者的SUA,這和非布司他特異性抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶從而發(fā)揮更強(qiáng)的降尿酸效果相關(guān)。2016年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)關(guān)于痛風(fēng)的治療指南也指出,非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇[19]。此外,在此研究隨訪期中,非布司他組和別嘌呤醇組均未發(fā)生心血管事件,這主要是由于隨訪時(shí)間較短(6月)。在安全性方面,2 組無顯著性差別,僅在皮疹方面別嘌呤醇組發(fā)生率略高于非布司他組,這與別嘌呤醇多個(gè)作用位點(diǎn)從而可能發(fā)生較高不良反應(yīng)有關(guān)[20],此結(jié)果與近期一項(xiàng)納入109例痛風(fēng)患者比較非布司他和別嘌呤醇治療HLA-B*5801陰性痛風(fēng)患者類似,非布司他較少發(fā)生皮疹[11]。

    本研究的不足之處:(1) 試驗(yàn)隨訪期較短,僅有6月干預(yù)和隨訪時(shí)間,因此非布司他和別嘌呤醇對(duì)于心血管事件的影響差別等并未得出有效結(jié)果。(2) 樣本量較少。考慮到成本等因素,本研究納入患者數(shù)采用了最小樣本量78例,因此缺乏更大樣本的驗(yàn)證。(3)出于對(duì)于別嘌呤醇的安全性考慮,本研究?jī)H納入了CKD Ⅲ期的患者,CKD Ⅳ期患者并未涉及。(4)此研究并未采用雙盲設(shè)計(jì),因此可能存在醫(yī)生評(píng)估、患者感受等偏倚的影響。此外,本研究采用別嘌呤醇100 mg/d起始劑量進(jìn)行對(duì)照組患者的治療,主要原因:(1)既往研究別嘌呤醇治療CKD合并HUA患者的研究,大部分是大劑量直接維持治療,如一項(xiàng)研究中CKD Ⅱ~Ⅳ期患者直接使用別嘌呤醇大劑量300 mg/d進(jìn)行治療[21];而另外一項(xiàng)研究中CKD Ⅲ~Ⅳ期患者直接使用別嘌呤醇中劑量150 mg/d進(jìn)行治療[22]。而在筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)中,患者的口服劑量以50~100 mg起始,后逐步加量。因此綜合既往文獻(xiàn)及臨床用藥經(jīng)驗(yàn),本研究折中選擇別嘌呤醇100 mg/d作為起始量;(2)筆者醫(yī)院非布司他為40 mg/片,按照臨床經(jīng)驗(yàn),如果別嘌呤醇采用小劑量起始治療(50 mg/d),那么非布司他最好也采用10 mg/d起始治療,然而考慮非布司他難以再次切割為1/4片,因此本研究將用藥初始劑量設(shè)置為非布司他20 mg/d,別嘌呤醇100 mg/d。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)非布司他治療CKD Ⅲ b期合并HUA患者較別嘌呤醇可以延緩eGFR的下降、控制Scr升高,對(duì)患者腎臟功能有著更好的保護(hù)作用。

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