不穩(wěn)定型心絞痛患者血清血管生成素樣蛋白2水平變化及臨床意義

王麗娟

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征的常見(jiàn)類型，好發(fā)于中老年人群，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，且死亡率較高[1]，已成為威脅人群生存質(zhì)量的重要疾病。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成是UAP發(fā)生的關(guān)鍵性因素[2]。血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2，Angptls 2)是由脂肪組織分泌到細(xì)胞外的一種基質(zhì)蛋白，在調(diào)控血管生成中發(fā)揮重要作用[3]，與脂肪組織慢性炎癥及胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[4]。有研究指出，Angptls 2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[5]。本研究擬對(duì)UAP患者血清中Angptls 2表達(dá)變化進(jìn)行分析，探討其在UAP患者病情評(píng)估中的意義及其與其他高危因素的相關(guān)性，以期為UAP發(fā)病機(jī)制研究及病情評(píng)估提供參考資料。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2016年3—12月在筆者醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的胸痛待查患者127例，男性73例，女性54例，年齡(57.8±11.9)歲(41～83歲)。均行冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)結(jié)果將患者分為UAP組和對(duì)照組，其中UAP組92例，男性56例，女性36例，年齡(59.2±13.1)歲(42～83歲)，均符合UAP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，冠狀動(dòng)脈造影示至少有1支冠狀動(dòng)脈或其主要分支直徑狹窄≥50%。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)分組：?jiǎn)沃Р∽兘M29例，雙支病變組48例，多支病變組15例；根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度：輕度閉塞組(管腔閉塞50%～75%)26例，中度閉塞組(管腔閉塞76%～90%)27例，重度閉塞組(管腔閉塞91%～99%)26例和完全閉塞組(管腔閉塞100%)13例。對(duì)照組35例，男性17例，女性18例，年齡(57.1±11.1)歲(41～82歲)。冠狀動(dòng)脈造影均示正常，排除急性心肌梗死、外周血管疾病、嚴(yán)重心功能不全、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)或結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、急慢性感染、惡性腫瘤及近30 d內(nèi)行手術(shù)、冠狀動(dòng)脈介入治療者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者性別、年齡、煙酒嗜好、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血壓、空腹血糖(fasting blood sugar，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白-C(high density lipoprotein-C，HDL-C)、低密度脂蛋白-C(low density lipoprotein-C，LDL-C)]、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿酸(blood uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血常規(guī)[血紅蛋白(hemoglobin，Hg)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞(neutrophil，Neu)、血小板(platelet，Plt)]等生化檢查結(jié)果。

1.2.2冠狀動(dòng)脈造影檢查 所有患者均采用GE數(shù)字化血管造影機(jī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)Gensini評(píng)分法對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)行評(píng)估[7]：(1)狹窄程度評(píng)分：1分：狹窄≤25%，2分：26%<狹窄≤50%，4分：51%<狹窄≤75%，8分：76%<狹窄≤90%，16分：91%<狹窄≤99%，32分：狹窄=100%；(2)血管權(quán)重系數(shù)：左主干5，左回旋支近端2.5，左前降支中段1.5，左前降支遠(yuǎn)端、第一對(duì)角支、右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)及后側(cè)支、回旋支中段1，其余0.5分；(3)Gensini積分=狹窄程度評(píng)分×血管權(quán)重系數(shù)。

1.2.3免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)血清Angptls 2水平 研究對(duì)象均于入院后抽取晨起空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，留取上清，采用ELISA法檢測(cè)血清Angptls 2水平(試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技公司)，所有操作均按試劑盒說(shuō)明在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室完成。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 UAP組和對(duì)照組在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病比例、糖尿病比例、高脂血癥比例及FBG，HbA1c，TG，HDL-C，UA，Hg，WBC，Neu和Plt比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，UAP組患者的BMI，TC，LDL-C，hs-CRP，Scr，Hcy和Angptls 2水平均升高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)UAP患者血清Angptls 2水平比較 單支病變組、雙支病變組和多支病變組患者血清Angptls 2水平分別為(2.62±1.18)，(3.46±1.01)，(4.15±1.10)μg/L，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.169，P=0.000)；兩兩比較，多支病變組患者血清Angptls 2水平高于雙支病變組和單支病變組，且雙支病變組高于單支病變組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

表1UAP組和對(duì)照組臨床資料和血清Angptls 2水平比較

Tab1Comparison on clinical data and serum Angptls 2 levels between UAP group and control group

指 標(biāo)UAP組對(duì)照組t/χ2Pn9235n性別(男/女)56/3617/181.5690.210年齡/歲58.7±11.959.1±9.60.1740.862n吸煙(%)21(22.8)7(20.0)0.1180.731n飲酒(%)27(29.3)9(25.7)0.1650.685ρBMI /(kg·m-2)25.35±1.6022.08±1.2710.8290.000n高血壓病(%)38(41.3)12(34.3)0.5230.469n糖尿病(%)33(35.9)8(22.9)1.9640.161n高脂血癥(%)48(52.2)15(42.9)0.8800.348cFBG/(mmol·L-1)4.72±0.644.67±0.530.4260.671HbA1c/%6.58±1.376.38±1.000.9150.362cTC/(mmol·L-1)4.76±0.543.54±0.6310.8240.000cTG/(mmol·L-1)1.49±0.441.47±0.330.1760.860cHDL-C/(mmol·L-1)1.48±0.221.55±0.211.6150.109cLDL-C/(mmol·L-1)2.91±0.322.09±0.1913.9660.000chs-CRP/(mmol·L-1)3.66±0.712.24±0.4411.0740.000cScr/(μmol·L-1)78.1±16.764.5±16.84.0890.000cUA/(μmol·L-1)291.4±76.6279.3±47.20.8720.385cHcy/(μmol·L-1)15.96±7.3910.88±4.603.7920.000ρHg/(g·L-1)127.7±17.9129.3±14.30.4850.628WBC/(×109 L-1)6.39±1.726.20±1.880.5440.587Neu/%63.2±10.960.5±9.11.3440.182Plt/(×109 L-1)207.0±53.8209.5±43.00.2540.800ρAngptls 2/(μg·L-1)3.26±1.330.88±0.2511.4500.000

UAP:不穩(wěn)定型心絞痛； BMI：體質(zhì)量指數(shù)；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-C；LDL-C：低密度脂蛋白-C；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；Scr：血肌酐；UA：血尿酸；Hcy：同型半胱氨酸；Hg：血紅蛋白；WBC：白細(xì)胞；Neu：中性粒細(xì)胞；Plt：血小板；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.

UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.圖1 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)UAP患者血清Angptls 2水平比較Fig 1 Comparison on the serum Angptls 2 levels in UAP patients with different coronary artery lesions

2.3不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度UAP患者血清Angptls 2水平比較 輕度閉塞組、中度閉塞組、重度閉塞組和完全閉塞組患者血清Angptls 2水平分別為(1.87±0.76)，(3.02±1.42)，(3.71±1.39)，(4.77±1.27)μg/L，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.638，P=0.000)。兩兩比較，完全閉塞組>重度閉塞組>中度閉塞組>輕度閉塞組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖2)。

2.4UAP患者血清Angptls 2水平與其他指標(biāo)相關(guān)性 以UAP患者血清Angptls 2水平為應(yīng)變量，以臨床一般資料、生化指標(biāo)和冠狀動(dòng)脈狹窄程度為自變量，按入選標(biāo)準(zhǔn)0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)0.10，對(duì)影響UAP患者血清Angptls 2水平的因素進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，hs-CRP、LDL-C、冠狀動(dòng)脈狹窄度≥76%和Gensini評(píng)分與UAP患者血清Angptls 2水平相關(guān)(偏回歸系數(shù)=0.033，0.004，6.219和4.830，P<0.05)，見(jiàn)表2。

UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.圖2 不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度UAP患者血清Angptls 2水平比較Fig 2 Comparison on the serum Angptls 2 levels in patients with different degree of coronary artery stenosis

變 量偏回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)tP偏回歸系數(shù)的95%CIhs-CRP0.0330.0103.1680.0020.012～0.054LDL-C0.0040.0012.6180.0100.001～0.006冠狀動(dòng)脈狹窄度≥76%6.2191.1505.4070.0003.933～8.506Gensini評(píng)分4.8301.8152.6620.0091.216～8.444

hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白-C；UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；Angptls 2：血管生成素樣蛋白2.F=149.560，R=0.878，R2=0.771，調(diào)整后R2=0.766.

3 討 論

UAP病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂而引發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或不完全阻塞引起心肌缺血綜合征[8]。近年來(lái)，隨著人們生活方式改變，該病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，且出現(xiàn)年輕化，嚴(yán)重威脅人群健康[9]。該病具有起病急、進(jìn)展快、致死率高等特點(diǎn)[10]，準(zhǔn)確評(píng)估患者病情對(duì)指導(dǎo)治療、改善預(yù)后具有重要意義。本研究對(duì)UAP和對(duì)照組患者一般資料比較顯示，與對(duì)照組比較，UAP組患者BMI，TC，LDL-C，hs-CRP及Hcy水平均升高，說(shuō)明UAP患者出現(xiàn)體質(zhì)量增加、血脂代謝異常及高同型半胱氨酸血癥；同時(shí)，hs-CRP作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是機(jī)體炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物[11]，提示UAP患者發(fā)生炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，UAP組患者血清Angptls 2水平較對(duì)照組升高，說(shuō)明Angptls 2可能參與了UAP的發(fā)病過(guò)程。Angptls 2作為一種新型的與血管生成相關(guān)的分泌型糖蛋白，與血管生成素具有高度的同源性[12]。研究表明，Angptls 2可通過(guò)加速血管內(nèi)炎癥反應(yīng)參與血管內(nèi)皮功能紊亂加速冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成；同時(shí)，可通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜鈣化而加重斑塊不穩(wěn)定性[13]。本研究結(jié)果顯示，多支病變組患者血清Angptls 2水平高于雙支病變組和單支病變組，且多支病變組高于單支病變組，說(shuō)明血清Angptls 2水平與UAP患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)有關(guān)，病變支數(shù)越多，血清Angptls 2水平越高；同時(shí)，UAP患者血清Angptls 2水平：完全閉塞組>重度閉塞組>中度閉塞組>輕度閉塞組，說(shuō)明血清Angptls 2水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，提示UAP患者血清Angptls 2水平可能與患者病情進(jìn)展及病情嚴(yán)重程度有關(guān)。分析原因，Angptls 2可通過(guò)活化促炎信號(hào)、誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞趨化從而加速血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加劇動(dòng)脈粥樣硬化血管病變[14]。多重線性回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP、LDL-C、冠狀動(dòng)脈狹窄度≥76%和Gensini評(píng)分與UAP患者血清Angptls 2水平相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明Angptls 2可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)而引起脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及斑塊破裂[15]。

綜上所述，UAP患者血清Angptls 2水平升高，且與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和狹窄程度有關(guān)，可能與UAP病程進(jìn)展有關(guān)，可作為反映患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)，并為UAP治療提供新的方向。但鑒于本研究為單中心、小樣本量的研究，Angptls 2在UAP發(fā)病中具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一研究明確。