艾滋病抗病毒治療耐藥研究進(jìn)展

趙銀 綜述 肖寒 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院感染科，廣東 珠海519100

自2005年以來，全球抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy，ART)的人數(shù)由200萬迅速增加到2018年的2 330萬，估計抗逆轉(zhuǎn)錄病毒全球覆蓋率達(dá)到62%(47%～74%)[1]。隨著抗病毒覆蓋率的增加及抗病毒治療時間的延長，增加了艾滋病毒(human immunodeficiency virus，HIV)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒耐藥的傳播[2]，嚴(yán)重影響了2014年聯(lián)合國和艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署制定的90-90-90目標(biāo)[3]，并威脅到2030年消除艾滋病這一公共衛(wèi)生問題。自1987年第一個具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的藥物齊多夫定(zidovudine，ZDV)引入以來，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)展受到耐藥性的挑戰(zhàn)[4]。

1 HIV耐藥菌株的產(chǎn)生

耐藥變異定義為與野生型毒株相比，突變型毒株在更高濃度的藥物下復(fù)制的能力[5]。耐藥變異取決于病毒復(fù)制的程度，多個病毒變異感染同一細(xì)胞時發(fā)生病毒與宿主基因重組，并且在感染過程中原病毒變異不斷積累[6]。HIV由于本身逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校對機制引起病毒的高復(fù)制率和高重組率因而具有高度的變異性[7]，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的作用下，只要病毒復(fù)制持續(xù)進(jìn)行，HIV就會選擇逃避這些藥物抑制作用[8]。隨著ART時間延長，在藥物的選擇壓力下，野生毒株逐漸被耐藥毒株取代，導(dǎo)致耐藥毒株的不斷積累最終引起耐藥[9-10]。

2 國內(nèi)外耐藥現(xiàn)狀

一項中國治療失敗者和未接受過治療人群中艾滋病毒耐藥性的薈萃分析顯示：全國對治療失敗和未接受過治療的任何類別藥物的耐藥率個體估計分別為57%和3.23%，其中核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)的耐藥性各地區(qū)之間存在差別，但蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PIs)總體耐藥水平低下[11]。湖南省對2012—2017年在2 932名ART失敗治療的研究發(fā)現(xiàn)，其中914個序列具有耐藥性突變，耐藥率為31.17%(914/2 932)，其耐藥患者中有93.11%的患者具有NNRTs相關(guān)的耐藥性突變，74.40%的患者存在NRTIs的耐藥性突變，而6.89%的患者存在PIs耐藥性突變。591(64.66%)例具有NNRTIs及NRTIs雙類突變，為NNRTIs和PIs相關(guān)耐藥性中最常見的突變[12]。云南省臨滄市抗病毒治療失敗患者8年總體耐藥率為53.4%(507/950)，其中NRTIs耐藥率為32.0%(304/950)，NNRTIs耐藥率為49.9%(474/950)，PIs耐藥率較低為2.4%(23/950)，并且耐藥率隨年齡的增高有上升趨勢，藥物耐藥種類各年度間相似[13]。

國外耐藥研究顯示，高收入國家與低中收入國家(low-and-middle-income countries，LMIC)的耐藥現(xiàn)狀不同。在高收入國家，傳播耐藥(transmitted drug resistance，TDR)的患病率為6.6%～11%，時間趨勢似乎相當(dāng)穩(wěn)定，但英國除外。英國的TDR患病率在2002年達(dá)到頂峰，為15.5%，2002—2007年降至9.6%，隨后在2009年略有上升到10.9%[14-15]，在2013年下降至6.6%[16]。瑞士2000—2013年，感染患者TDR患病率為2.2%～15.5%，部分原因是新藥的引入(例如，在2000年之后PIs的增加和2008年整合酶抑制劑的增加其中發(fā)生了較大的瞬時下降[17]。

對來自64個LMIC的56 044例感染HIV的成年人進(jìn)行的薈萃分析估計，在所有地區(qū)，每年的預(yù)處理NNRTIs耐藥性均大幅增加。南部非洲治療前耐藥率的年增長率為23%(95%CI 16～29)，東部非洲為17%(95%CI 5～30)，西部和中部非洲為17%(95%CI 6～29)，11%在拉丁美洲和加勒比地區(qū)為(95%CI 5～18)，在亞洲為11%(95%CI 2～20)[18]。

3 影響耐藥產(chǎn)生的因素

3.1 服藥依從性 服藥依從性為患者已服用的處方藥量/患者應(yīng)服用的處方藥物總量×100%，服藥依從性≥95%為好，＜95%為差[19]。服藥依從性較好的患者能維持體內(nèi)血藥濃度，并可以持續(xù)抑制病毒的復(fù)制，達(dá)到的較好治療效果，反之如果不按時按量服藥，當(dāng)體內(nèi)的藥物水平較低時病毒會大量復(fù)制，導(dǎo)致耐藥的積累[20]?；颊叻幒蟛涣挤磻?yīng)大、藥物耐受不佳及藥物相互作用、健忘、繁忙的工作是導(dǎo)致漏服甚至停藥的重要原因[21]。在大型臨床試驗HIV預(yù)防試驗網(wǎng)絡(luò)052研究中，早期治療組中有79%的患者和延遲治療組中74%的患者通過藥丸計數(shù)證實了良好的ART依從性(＞95%)，病毒學(xué)抑制率很高，并最大程度地降低獲得性耐藥的可能性[22]。但實際遠(yuǎn)低于此預(yù)計值，一項薈萃分析綜合了在全球二十個國家33 199名成年人84項觀察性研究中發(fā)現(xiàn)只有62%的人達(dá)到了90%以上的服藥依從性[23]。

3.2 遺傳屏障 遺傳屏障最初定義為病毒對某種化合物產(chǎn)生耐藥性所需的突變數(shù)。但是，由于并非所有突變都具有相同的被選擇概率，因此最好將其定義為在失敗時具有選定突變的概率[24]。NRTIs中的拉米夫定/恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)表現(xiàn)出對耐藥性的最低遺傳屏障的藥物，耐藥性可能僅需兩周即可發(fā)生[25]。而PIs是具有最高遺傳障礙的一類，比如達(dá)蘆那韋(darunavir，DRV)，即使沒有被推薦作為單藥治療藥物，但仍表現(xiàn)出高效的抗病毒功效，在出現(xiàn)以NRTIs為骨干的抗病毒藥物發(fā)生耐藥、病毒反彈的情況下，仍可以重新抑制病毒，而不影響將來的治療效果[26]。多替拉韋(dolutegravir，DTG)與增強的PIs具有相似的遺傳屏障[27]，DTG是目前最好的整臺酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑。但是，在單藥治療究中，DTG更容易選擇耐藥突變[28]。

3.3 ART用藥方案 胸苷類似物在短期內(nèi)被證明在單一療法中是有效的，HIV病毒血癥減少了約1個對數(shù)[29]。但是在暴露于胸苷類似物幾周后該病毒很快產(chǎn)生了耐藥[30]。ART發(fā)展的下一步是NRTIs雙重療法。不幸的是，盡管與單藥療法相比在抑制病毒和無進(jìn)展生存期的持久性方面有優(yōu)勢，但受益時間卻很短[31]。隨著NNRTs及PIs的相繼問世，1996年提出聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，即3種及3種以上的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合抗HIV感染，也稱高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)可以最大限度抑制了病毒的復(fù)制，減少耐藥的產(chǎn)生[32]。到目前為止，HAART仍是世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)指南推薦的首選方案。近年來隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒新藥引入，新藥具有更大的效力和更高的耐藥屏障，研究減少抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的數(shù)量以簡化治療和避免藥物不良反應(yīng)是一個有吸引力的策略。Nishijima等研究對比了DRV/r+雷格特維(raltegravir，RAL)與洛匹那韋(Lopinavir，LPV/r)+替諾福韋(tenofovir，TDF)或FTC方案，在治療48周時所有經(jīng)治患者都達(dá)到了持續(xù)病毒學(xué)抑制[33]。NEAT001試驗研究顯示，RAL+DRV/r與TDF-FTC+DRV/r作為一線治療方案，治療2年后的雙藥方案中未檢測到抗性突變，三藥方案因不良反應(yīng)中斷治療的發(fā)生率更高[34]。另外也有研究顯示研究發(fā)兩藥方案的遺傳屏障低于三藥方案，在病毒學(xué)失敗的情況下更容易出現(xiàn)耐藥性，特別是在基線病毒載量高的患者中更常見[35-36]。

3.4 經(jīng)濟狀況 在資源豐富的地區(qū)，由于擁有更好的藥物和更好地監(jiān)測治療失敗和耐藥性病毒以及獲得護(hù)理和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療導(dǎo)致獲得性耐藥性持續(xù)下降，使耐藥突變維持在較低水平[35]。SCHERRER等人在瑞士HIV隊列中進(jìn)行的一項研究中，觀察到2006年以后耐藥性的獲得顯著降低。在2006年之后開始治療的患者，只有不到0.4%的患者對3類或更多類藥物產(chǎn)生了耐藥性。主要是由近年來引入高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之前暴露于次優(yōu)治療引起的[36]。相反，LMIC由于藥物供應(yīng)有限，對病毒載量和耐藥性的監(jiān)測和作用不足，感染者將長期維持部分有效的治療，可能會延遲轉(zhuǎn)用二線抗病毒治療，從而導(dǎo)致耐藥的積累[37]，最終導(dǎo)致TDR的大規(guī)模流行[38]。

3.5 暴露前預(yù)防 暴露前預(yù)防可用于預(yù)防和治療。從基于胸苷類似物的第一代ART聯(lián)合制劑向基于TDF的第二代ART聯(lián)合制劑的發(fā)展可能與將來也使用TDF/FTC的預(yù)防策略相吻合，引起了人們對暴露前預(yù)防相關(guān)的ART耐藥性擔(dān)憂[39]。一項薈萃分析納入了代表13個國家的2 617名兒童的19項研究顯示，撒哈拉以南非洲地區(qū)13個國家的兒童表現(xiàn)出快速的治療前耐藥性。與未暴露預(yù)防母嬰傳播的兒童相比，接受ART預(yù)防母嬰傳播的兒童的治療前耐藥率更高(分別為42.7%和12.7%)。暴露于預(yù)防母嬰傳播的兒童中32.4%和未暴露的兒童9.7%中檢測到NNRTI突變；PIs突變不常見(＜2.5%)[40]。盡管暴露前預(yù)防對總體耐藥性情況不清楚，但是考慮暴露前預(yù)防在HIV耐藥方面的報道數(shù)據(jù)，因此該類人群值得關(guān)注。

另外，還與基線CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、基線病毒載量、患者年齡、社會心理因素等影響因素有關(guān)。

4 防止耐藥產(chǎn)生的干預(yù)措施

無耐藥或僅低度耐藥患者以解決患者依從性的障礙為主。降低服藥藥片負(fù)擔(dān)、減少用藥次數(shù)、減少藥物間的相互作用等提高患者的服藥依從性，但是在CD4+T淋巴細(xì)胞低下和病毒載量高的患者中，開始策略應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，尤其是對于免疫力和免疫狀態(tài)差的晚期艾滋病患者[41]。進(jìn)一步解決如并發(fā)心理健康障礙、物質(zhì)使用障礙和經(jīng)濟困難等影響因素，也可以提高ART依從性[42]。

常規(guī)的病毒載量監(jiān)測和病毒基因分型有助于臨床醫(yī)生找到更好的藥物選擇和最低耐藥風(fēng)險的組合。它還可以防止不必要的治療轉(zhuǎn)換和患者耐藥性的積累[43]。建議有條件的地區(qū)在開始抗病毒治療之前對患者進(jìn)行耐藥檢測，同時通過及時監(jiān)測病毒載量能夠預(yù)防耐藥位點的累積，并保留更多的抗病毒藥物[44]。

5 耐藥患者管理

耐藥更換方案應(yīng)盡可能包含至少2種活性藥物，避免一種單一藥物添加入治療失敗的方案中，如果沒有2種活性藥物，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，并且應(yīng)包括NRTIs，因為NRTIs類藥物與降低的病毒適應(yīng)性相關(guān)[45]。在LMIC一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗時，基因型耐藥檢測并不常規(guī)提供或推薦用于預(yù)處理耐藥檢測或耐藥檢測[46-47]。多數(shù)LMIC憑經(jīng)驗診斷耐藥，并且根據(jù)WHO的建議指導(dǎo)選擇二線治療。當(dāng)間隔3個月檢測的兩次病毒載量均超過1 000 coppies/mL時，則假定患者存在獲得性耐藥，并指示轉(zhuǎn)用二線治療[48]。全球?qū)υ搯栴}的應(yīng)對策略始于2017年，WHO建議在LMIC治療前對NRTIs的耐藥性高于10%的地區(qū)過渡到基于DTG的一線治療方案。隨后在2019年，WHO建議對于所有成人和青少年，應(yīng)改用DTG加2種NRTIs作為一線治療方案[49]，這種改變基于第二代整合酶抑制劑的特征，具有抗藥性高的遺傳屏障的優(yōu)勢，并已被證明對先前失敗的患者有效[50]。

與一線ART治療失敗相比，WHO建議在二線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗時可行基因型耐藥檢測[47]。耐藥測試可以識別由于依從性差而導(dǎo)致二線失敗的個體，也可以對那些因耐藥性而導(dǎo)致二線失敗的個體進(jìn)行優(yōu)化治療。對于那些確實需要轉(zhuǎn)用三線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，WHO目前建議在可能的情況下采取包括DRV/r、DTG和優(yōu)化的NRTIs的挽救方案[51]。許多國家會組建一個專家小組或委員會來審查耐藥結(jié)果并批準(zhǔn)三線治療方案的使用，以確保這些藥物的適當(dāng)使用和管理[52]。盡管在臨床現(xiàn)有患者中很少有攜帶對所有或幾乎所有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有抗藥性的病毒株，出現(xiàn)沒有有效藥物選擇的治療方案。但是，只要研究化合物在開發(fā)中，這些患者就可以從參加臨床試驗中受益。但是，這些試驗并非在所有臨床環(huán)境中都可用，并且在未來幾年市場上很少獲得新的抗轉(zhuǎn)錄病毒藥物[53]。對于沒有有效藥物的個人，或在無法獲得挽救方案的情況下，建議繼續(xù)抗病毒治療而不是停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療[54]。

6 總結(jié)

在ART治療過程中出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致抗病毒治療失敗時，需要綜合評估耐藥出現(xiàn)的原因、耐藥程度及耐藥人群，選擇最佳治療方案。為了解決耐藥問題，需要不斷改善新藥的可用性和監(jiān)測耐藥水平?，F(xiàn)有藥物不可避免會出現(xiàn)耐藥的可能性，而且難以預(yù)測這些藥物在未來的許多年里是否還能保持其療效。因此，在耐藥問題上仍需尋找具有新的作用機制的新藥，開發(fā)新的可給藥的病毒靶點，以最大限度保證ART的成功。