雙側(cè)睪丸先后發(fā)生精原細(xì)胞瘤診治反思

張建軍，張佳寧，范 才,劉德慶

·誤診研究：泌尿系疾病·

雙側(cè)睪丸先后發(fā)生精原細(xì)胞瘤診治反思

張建軍，張佳寧，范 才,劉德慶

目的 探討睪丸精原細(xì)胞瘤的臨床特點及自精保存的重要性。方法 對我院收治的雙側(cè)睪丸先后發(fā)生精原細(xì)胞瘤1例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本例因無意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸進(jìn)行性增大4個月入院。7年前患右側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤，行手術(shù)切除及放化療，后臨床療效評價達(dá)完全緩解，不定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。入院后行睪丸CT及彩色多普勒超聲檢查均提示左側(cè)睪丸惡性腫瘤。查血甲胎蛋白(AFP) 6.55 ng/ml，人絨毛膜促性腺激素(β-HCG) 107 U/L，總睪酮4.72 nmol/L。精液常規(guī)檢查無精子。后行左側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后病理報告為左側(cè)睪丸間變型精原細(xì)胞瘤，同時予卡鉑600 mg/d化療。因患者未行精液冷凍保存，徹底失去生育能力。45 d后復(fù)查血AFP 2.22 ng/ml，乳酸脫氫酶150 U/L，β-HCG<1 U/L，提示腫瘤未復(fù)發(fā)。結(jié)論 臨床遇及有生育要求的睪丸腫瘤患者時，應(yīng)高度重視，為其提出合理的自精保存建議。

精原細(xì)胞瘤；外科手術(shù)；放化療，輔助；精液保存

睪丸腫瘤約占男性腫瘤的1%，近年發(fā)病率有升高的趨勢。精原細(xì)胞瘤是最常見的睪丸腫瘤，約占50%[1]。臨床發(fā)生雙側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤的概率極低，相關(guān)報道較少。對于有生育要求的單側(cè)睪丸腫瘤患者，術(shù)前行精子冷凍保存是有必要的。然而，部分醫(yī)院對此并未給予足夠的重視，一旦對側(cè)睪丸再次發(fā)生腫瘤時，其生育能力幾乎完全喪失，最終導(dǎo)致難以挽救的損失。我院近期收治雙側(cè)睪丸先后發(fā)生精原細(xì)胞瘤1例，現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 病例資料

男，33歲。因無意中發(fā)現(xiàn)左側(cè)睪丸進(jìn)行性增大4個月就診。7年前患者無意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝有一腫物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)100 U/L；行彩色多普勒超聲檢查(彩超)示：右側(cè)睪丸占位性病變，右側(cè)腹股溝腫物。綜合臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，考慮睪丸惡性腫瘤可能性大，遂行右側(cè)睪丸切除術(shù)+右側(cè)腹股溝腫物切除術(shù)。術(shù)后病理診斷：右側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤，腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)可見腫瘤轉(zhuǎn)移，斷端未見腫瘤。免疫組織化學(xué)染色(組化)示：PLAP(++)，CD117、CK、Vim、EMA、CK19、AFP及HCG均(-)。參照Royal Marsden醫(yī)院制定的臨床分期[1]，患者為ⅡC期，術(shù)后恢復(fù)良好。因患者已婚，未育，有生育要求，告知患者術(shù)后放療或化療有可能影響生育能力，建議做自精冷凍保存?；颊哒J(rèn)為左側(cè)睪丸正常，尚有生育能力，加上經(jīng)濟(jì)能力一般，故拒絕行精子冷凍保存。術(shù)后20天復(fù)查血β-HCG 22 U/L，較術(shù)前明顯降低。腹部CT示：右下腹腰大肌前方可見一2 cm×1 cm大小的團(tuán)塊狀軟組織密度影，密度欠均勻，無明顯強(qiáng)化，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后行EP化療，并于第1、2個化療周期間行放療，即予腹主動脈、右側(cè)髂總動脈、髂內(nèi)外動脈及右側(cè)腹股溝淋巴引流區(qū)照射總劑量為30 Gy，分15次進(jìn)行，每次2 Gy，每周5次。放療完成后復(fù)查腹部CT示：腰大肌前方轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)消失。對比放療前后腹部CT檢查結(jié)果，針對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療補(bǔ)量6 Gy，分3次進(jìn)行?；颊叻呕燀槕?yīng)性好，順利完成治療。治療后1個月療效評價為完全緩解。后因個人原因未定期復(fù)查，分別于5年前、4年前、2年前復(fù)查胸腹部CT、左側(cè)睪丸及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)超聲均未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，血β-HCG正常?；颊咭恢蔽瓷辔葱猩芰υu估。

本次入院后查體：一般狀況可，卡氏評分90分，心肺未見異常，肝腎脾肋下未觸及。專科檢查：右側(cè)腹股溝可見長約7 cm的手術(shù)瘢痕，右側(cè)陰囊空虛，左側(cè)睪丸體積增大，約7 cm×6 cm×5 cm大小，質(zhì)硬，有沉重感，雙側(cè)腹股溝未觸及增大淋巴結(jié)。行睪丸CT檢查示：右側(cè)睪丸呈術(shù)后改變，左側(cè)睪丸增大，密度欠均勻。行左側(cè)睪丸彩超示：睪丸體積增大，約5.9 cm×4.9 cm×4.2 cm大小，輪廓不規(guī)整，內(nèi)部回聲點狀增粗，且信號不均勻，可見片狀無回聲區(qū)，其內(nèi)可見稍豐富血流信號；左側(cè)精索靜脈增寬，最寬處直徑約3.4 cm；左側(cè)附睪回聲不均勻。行胸腹盆腔CT示：肺、縱隔、肝腎脾胰、腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移征象。查血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常，甲胎蛋白(AFP) 6.55 ng/ml，乳酸脫氫酶(LDH) 160 U/L，β-HCG 107 U/L，總睪酮4.72 nmol/L；精液常規(guī)檢查無精子?？紤]左側(cè)睪丸惡性腫瘤，遂行左側(cè)睪丸切除術(shù)。術(shù)后病理檢查結(jié)果示：左側(cè)睪丸腫物約7 cm×6 cm×6 cm大小，間變型精原細(xì)胞瘤伴壞死，可見脈管內(nèi)瘤栓；附睪、精索組織內(nèi)及斷端未見腫瘤。免疫組化示：Vim、PLAP及CD117均(+)，CK、Inhibin、CD30、AFP及HCG均(-)。術(shù)后臨床分期為Ⅰ期。考慮患者7年前確診為右側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤，術(shù)后臨床分期為ⅡC期，予手術(shù)、放化療后臨床療效評價達(dá)完全緩解，后不定期復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，考慮臨床治愈。故分析左側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤為原發(fā)，因曾行腹腔淋巴結(jié)放療，此次不宜再行術(shù)后放療，遂于術(shù)后15 d予卡鉑600 mg/d化療1個周期，且順應(yīng)性好。化療后15 d及45 d復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能均正常，AFP、LDH 及β-HCG均在正常范圍。

2 討論

2.1 病因 目前睪丸精原細(xì)胞瘤具體病因尚不明確，隱睪可能是其最重要的致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，隱睪患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險是正常人的數(shù)十倍[1]，尤其是位于盆腔的隱睪患者較腹股溝隱睪更易罹患精原細(xì)胞瘤。此外，某些避孕藥也可引發(fā)腫瘤。雙側(cè)睪丸同時或先后發(fā)生腫瘤的概率較低，國內(nèi)外亦缺少大宗病例報告。該病近年有逐漸增多的趨勢，分析原因可能為診療技術(shù)水平的提高，可及時發(fā)現(xiàn)不易探查的對側(cè)腫瘤，使長期生存的患者明顯增多，同時對側(cè)發(fā)生腫瘤的機(jī)會亦相應(yīng)增加。目前尚不清楚雙側(cè)睪丸先后發(fā)生腫瘤的原因，有研究認(rèn)為雄激素受體基因突變可致雙側(cè)睪丸發(fā)病，且該病有明顯的家族聚集現(xiàn)象[2-3]。

2.2 臨床表現(xiàn)及診斷 該病常表現(xiàn)為無意中發(fā)現(xiàn)睪丸腫物，質(zhì)硬，多有脹痛不適，部分患者表現(xiàn)為無痛性腫塊。睪丸精原細(xì)胞瘤的診斷相對容易，其中AFP、β-HCG、LDH在睪丸腫瘤的診斷、治療及預(yù)后中具有非常重要的意義。單純精原細(xì)胞瘤免疫組化中AFP為陰性，若病理報告為精原細(xì)胞瘤而免疫組化AFP為陽性，則說明含有非精原細(xì)胞瘤的成分。β-HCG在精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤中均可升高。LDH升高是預(yù)后不良的重要因素。CT檢查在腫瘤分期中起主導(dǎo)作用[4]，故所有患者均需行腹盆腔CT檢查，有條件者建議行增強(qiáng)CT。Ⅰ期患者可行X線胸片或胸部CT檢查。MRI、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)、PET不是常規(guī)檢查，有晚期癥狀或懷疑腦、骨轉(zhuǎn)移者可選擇上述檢查。除了某些特殊情況，一般不主張行睪丸穿刺活組織病理檢查。

2.3 治療 所有睪丸精原細(xì)胞瘤患者，均需行經(jīng)腹股溝睪丸精索切除術(shù)，避免經(jīng)陰囊切除睪丸。放療是Ⅰ期精原細(xì)胞瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，其靶區(qū)包括腹主動脈旁及同側(cè)髂血管旁淋巴引流區(qū)，腹股溝淋巴引流區(qū)不做預(yù)防性照射。臨床多采用“狗腿野”照射，其放療總劑量為20～26 Gy，分10～13次，治療后5年生存率可達(dá)95%以上。目前術(shù)后放療的范圍較前相對縮小，一般只行腹主動脈旁淋巴引流區(qū)放療，其放療總劑量為20 Gy，分10次進(jìn)行[5]。ⅡA期患者術(shù)后治療方法是放療，其靶區(qū)包括腹主動脈旁和同側(cè)髂血管淋巴引流區(qū)，放療總劑量為30 Gy，分15次。對于ⅡB期患者需綜合考慮其要求、病情、身體狀況等多方面因素后方可選擇放療或化療，其放療方案為對腹主動脈旁和同側(cè)髂淋巴結(jié)進(jìn)行照射，總劑量為30～35 Gy；化療方案為3個周期的BEP化療或4個周期的EP化療[6]。對于ⅡC及Ⅲ期患者，應(yīng)以化療為主，若化療后仍有腫瘤殘存可考慮行手術(shù)或放療。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雙側(cè)睪丸先后發(fā)生腫瘤，治療原則應(yīng)與單側(cè)相似[7]。雙側(cè)同時或先后罹患腫瘤，若睪酮接近正常水平，可根據(jù)患者的意愿，經(jīng)充分論證后行器官保留手術(shù)。對于行手術(shù)治療的患者，在針對后發(fā)側(cè)腫瘤治療時應(yīng)綜合考慮各方面因素。首先要考慮患者的首次治療效果，若首次治療效果理想，后發(fā)腫瘤治療效果也會理想；其次在治療后發(fā)腫瘤時，要考慮初發(fā)腫瘤的治療模式，因為無論手術(shù)或放療均可引起腹盆腔粘連，可增加后發(fā)腫瘤的手術(shù)切除困難；再者放療的毒性及不良反應(yīng)可對后發(fā)腫瘤的治療產(chǎn)生影響，即首次治療時，脊髓、腸管等器官會受到一定劑量的照射，后發(fā)腫瘤治療時應(yīng)充分考慮到相應(yīng)器官受到的照射劑量。本例7年前確診為右側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤(ⅡC期)后，予手術(shù)和放化療，雖未出現(xiàn)與放化療相關(guān)的晚期毒性及不良反應(yīng)，但過程是否合理、有無過度治療有待商榷。后患者左側(cè)睪丸再次發(fā)生精原細(xì)胞瘤，在選擇術(shù)后治療方案時考慮到此前曾行放療，再予放療會增加其毒性及不良反應(yīng)，加上患者依從性差等多方面因素，術(shù)后僅予卡鉑單藥化療1個周期，囑其定期復(fù)查，一旦出現(xiàn)腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)及時放療。

近年來有學(xué)者對精原細(xì)胞瘤的放療模式提出質(zhì)疑[8-11]：首先，Ⅰ期患者術(shù)后多不會出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，若隨訪依從性好，亦可盡早發(fā)現(xiàn)，經(jīng)積極合理治療后達(dá)到治愈；其次，隨著患者生存時間的延長及治療有效率的提高，放療的毒性及不良反應(yīng)越來越受到重視，其中腹盆腔放療可引起胃腸道反應(yīng)、抑制骨髓造血、不育癥及心血管疾病等，且放射線易誘發(fā)第二腫瘤的發(fā)生；再者，化療可達(dá)到與術(shù)后放療同樣的效果。

Aparicio等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期精原細(xì)胞瘤術(shù)后予單藥卡鉑化療，5年生存率可達(dá)96.6%。因此，對于Ⅰ期精原細(xì)胞瘤，術(shù)后可根據(jù)具體情況選擇密切隨訪、放療、化療等方式，無論采取何種方案，均應(yīng)告知患者其中利弊[13]。對于選擇密切隨訪的患者，必須保證其隨訪的可行性和依從性。隨訪期間一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)及時行放療或化療進(jìn)行補(bǔ)救。我國是發(fā)展中國家，對于多數(shù)農(nóng)村或中小城市的患者來說，密切隨訪不易做到，同時受限于醫(yī)療水平等因素，隨訪中有可能誤診，且長期密切隨訪不僅增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時給患者造成了巨大的心理壓力。因此，術(shù)后予1～2個周期的單藥卡鉑化療更合理，可行性更高，加上化療的毒性及不良反應(yīng)較放療相對輕，治療時間短，患者易接受。

2.4 精子保存 對于罹患惡性腫瘤，醫(yī)生、患者及家屬重視的是生存時間。然而，對于有生育要求的睪丸腫瘤患者來說，自精保存是個需高度關(guān)注的問題。精子庫主要針對男性不育的夫婦或其他原因愿意接受志愿者的精子而建立的機(jī)構(gòu)，其作為生育保險的自精保存則相對較少。自精保存指將自身精子以凍存方式保存于精子庫，需要時再行解凍[14]，主要適用于行放化療的惡性腫瘤患者、接受輔助生殖治療者、即將進(jìn)入可能影響生育功能的崗位但未生育者等，其中睪丸腫瘤患者居多。與其他腫瘤患者相比，睪丸腫瘤尤其是精原細(xì)胞瘤患者有其特殊性。首先，該病易早期發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后生存時間長，甚至可治愈，其對生育要求相對更加強(qiáng)烈；其次，精原細(xì)胞瘤對精子數(shù)量及質(zhì)量的影響較大。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的睪丸腫瘤患者精子數(shù)量明顯低于正常人，且精液的精子濃度、凍前及凍后前向運(yùn)動精子百分率及冷凍復(fù)蘇率均明顯降低，受孕機(jī)會更低[15-16]?；谏鲜鲈?，自精保存應(yīng)受到重視。浙江省人類精子庫2005～2013年因罹患腫瘤而行精子保存的僅40多例，而江蘇省2007～2014年僅17例[15-17]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者不愿接受精子冷凍保存[18]，原因如下：①部分醫(yī)生對生育保險認(rèn)識不足或積極性不高。國外的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤科醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)對所有接受放化療的患者提供生殖保險，僅不到1/4的醫(yī)生會提醒患者做自精冷凍[19]。在我國，多數(shù)基層醫(yī)院甚至部分省級醫(yī)院，常忽視睪丸腫瘤患者的生育要求，未告知精子保存的必要性。②患者或家屬未引起足夠的重視，認(rèn)為單側(cè)睪丸腫瘤切除后，對側(cè)睪丸仍有生育能力，不必做精子保存。③生育保險費(fèi)用較高。

近些年，越來越多的醫(yī)生認(rèn)識到了自精保存的重要性，某些國際組織也在積極推進(jìn)此項工作。2009年國際泌尿?qū)W會/國際泌尿疾病咨詢委員會(SIU/ICUD)推薦：Ⅰ期睪丸腫瘤術(shù)后，應(yīng)對有生育要求的患者在治療前建議行自精保存[13]。對有生育要求的單側(cè)精原細(xì)胞瘤患者術(shù)前應(yīng)進(jìn)行生育能力評估，檢測睪酮水平并進(jìn)行精液分析，告知患者自精保存的重要性。該類患者術(shù)后可優(yōu)先選擇化療，若依從性好，可選擇密切隨訪，若必須行放療，則需對另側(cè)睪丸進(jìn)行屏蔽保護(hù)。

本例7年前確診為右側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤，當(dāng)時患者已婚、未育，有生育要求，但醫(yī)生術(shù)前未對其進(jìn)行生育能力評估，僅建議做自精保存，加上患者認(rèn)知錯誤，拒絕了醫(yī)生的建議，術(shù)后予放化療同時治療，此后一直未生育。后左側(cè)睪丸患精原細(xì)胞瘤，查總睪酮水平明顯降低，精液常規(guī)檢查亦無精子存在，徹底失去了生育能力，實為遺憾。

綜上所述，精原細(xì)胞瘤預(yù)后較好，Ⅰ期術(shù)后可根據(jù)患者的依從性、經(jīng)濟(jì)能力等選擇密切隨訪、放療、化療等方式。提示臨床醫(yī)生對有生育要求的單側(cè)精原細(xì)胞瘤患者術(shù)前應(yīng)行生育能力評估，告知自精保存的重要性，高度重視生育能力。

[1] 殷蔚伯,余子豪,徐國鎮(zhèn),等.腫瘤放射治療學(xué)[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：924.

[2] Ssakai N, Yamada T, Asao T,etal. Bilateral testicular tumors in androgen insensitivity syndrome[J].Int J Urol, 2000,7(10):390-392.

[3] Sonneveld D J, Sleijfer D T, Schrafford Koops H,etal. Familial testicular cancer in a single-center population[J].Eur J Cancer, 1999,35:1368-1373.

[4] 趙亮,梁廣路,楊慶生,等.睪丸精原細(xì)胞瘤的多層螺旋CT診斷[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(22):3796-3797.

[5] 陳志霄,張鐵寧,胡燁,等.Ⅰ～ⅡA/B期睪丸精原細(xì)胞瘤診治及放療進(jìn)展[J].中國腫瘤,2014,23(6):509-513.

[6] Schmoll H J, Jordan K, Huddart R,etal. Testicular seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J].Ann Oncol, 2010,21(S5):140-146.

[7] Holzbeierlein J M, Sogani P C, Sheinfeld J. Histology and clinical outcomes in patients with bilateral testicular germ cell tumors: the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience 1950 to 2001[J].J Urol, 2003,169:2122-2125.

[8] Chung P, Warde P. Stage I seminoma: adjuvant treatment is effective but is it necessary[J].J Natl Cancer Inst, 2011,103(3):194-196.

[9] Tandstad T, Smaaland R, Solberg A,etal. Management of seminomatous testicular cancer: a binational prospective population-based study from the Swedish norwegian testicular cancer study group[J].J Clin Oncol, 2011,29(6):719-725.

[10]Travis L B, Fossa S D, Schonfeld S J,etal. Second cancers among 40,576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors[J].J Natl Cancer Inst, 2005,97(18):1354-1365.

[11]張學(xué)齊,劉卓煒,周芳堅,等.臨床Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤綜合治療10年經(jīng)驗總結(jié)[J].癌癥,2010,29(1):98-101.

[12]Aparicio J, Garcia del Muro X, Maroto P,etal. Multicenter study evaluating a dual policy of postorchiectomy surveillance and selective adjuvant single-agent carboplatin for patients with clinical stage I seminoma[J].Ann Oncol, 2003,14(6):867-872.

[13]Warde P, Huddart R, Bolton D,etal. Management of localized seminoma, stage Ⅰ-Ⅱ： SIU/ICUD Consensus Meeting on Germ Cell Tumors (GCT), Shanghai 2009[J].Urology, 2011,78(4S):435-443.

[14]張軍榮.自精保存在生殖保險中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2011,30(4):309-313.

[15]盛慧強(qiáng),張欣宗,洪艷.男性腫瘤患者精液冷凍保存后常規(guī)參數(shù)分析[J].中華男科學(xué)雜志,2015,21(1):44-47.

[16]Degl'Innocenti S, Filimberti E, Magini A,etal. Semen cryopreservation for men banking for oligospermia, cancers, and other pathologies: prediction of post-thaw outcome using basal semen quality[J].Fertil Steril, 2013,100(6):1555-1563.

[17]孫紅勇,顧美娟,孫楊楊,等.精子庫自精保存情況分析[J].江蘇醫(yī)藥,2011,41(17):2070-2071.

[18]Rivera-Alonso J. Having cancer and desiring to become parents; bibliographical review[J].Rev Enferm, 2009,32(10):28-34.

[19]Schover L R, Brey K, Lichtin A,etal. Oncologists'attitudes and practices regarding banking sperm before cancer treatment[J].J Clin Oncol, 2002,20(7):1890-1897.

R730.26

B

1002-3429(2017)03-0027-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.012

2016-12-14 修回時間：2016-01-13)