HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)

李　康　綜述　胡偉新　審校

別嘌呤醇廣泛用于痛風(fēng)、高尿酸血癥，包括慢性腎臟病伴高尿酸血癥的治療，但0.1％～0.4％的患者服藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)[1，2]。盡管其發(fā)生率低，但死亡率高。

近年來(lái)，且由于肥胖、腎功能不全及高血壓發(fā)病率逐年上升，高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病率也隨之上升，因此大量使用別嘌呤醇，可能導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡的發(fā)生率升高。故明確別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，尋找預(yù)測(cè)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的標(biāo)記物顯得尤為重要。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)密切相關(guān)[2]，最新的美國(guó)臨床藥理學(xué)治療指南[3]也提出有必要在口服別嘌呤醇之前檢測(cè)患者HLA-B*5801基因型，而該基因型在發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的亞洲人群中陽(yáng)性率更高，因此更有必要檢測(cè)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇劑量、腎功能不全及利尿劑的合用等也是別嘌呤醇誘導(dǎo)的皮膚過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

約2％服別嘌呤醇的患者臨床出現(xiàn)輕重不一的皮膚過(guò)敏反應(yīng)[1]，從輕度的斑丘疹(MPE)到嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)(SCARs)。其中MPE主要表現(xiàn)為對(duì)稱性的皮膚紅斑或丘疹，通常不累及黏膜。而嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)罕見，發(fā)生率約0.1％～0.4％[1，2]，包括藥物高敏反應(yīng)綜合征(DRESS)，中毒性表皮壞死松解癥(TEN)和Stevens-Johnson綜合征(SJS)。其中SJS和TEN被認(rèn)為是同一種疾病發(fā)展的不同階段，表現(xiàn)為皮膚或黏膜上累及不同比例體表面積的快速發(fā)展的斑疹和靶樣皮損，SJS較為局限，累及<10％的體表面積，而TEN更為嚴(yán)重，累及≥30％的體表面積，SJS/TEN介于二者之間，累及10％～30％的體表面積。DRESS是指除皮疹(包括TEN，SJS，多形性紅斑、彌漫性斑丘疹或剝脫性皮炎)外，還常伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及血液系統(tǒng)異常(如嗜酸性粒細(xì)胞增多、非典型性淋巴細(xì)胞增多)，并導(dǎo)致及以下至少一種疾病：急性肝細(xì)胞損傷、肺炎、心包炎及腎炎。既往研究顯示SJS、TEN和DRESS的死亡率分別為1％～5％、30％和10％[4]。別嘌呤醇的廣泛應(yīng)用及SCARs的高死亡率提示，尋找預(yù)測(cè)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的標(biāo)記物非常必要。

HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)發(fā)病機(jī)制

既往有多項(xiàng)研究對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了探討。Naisbitt等[5]的研究認(rèn)為別嘌呤醇-SJS/TEN是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)：HLA-I類分子識(shí)別別嘌呤醇，并誘導(dǎo)了CD8+T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增。Yun等[6]的研究也發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)是一種次黃嘌呤(別嘌呤醇代謝產(chǎn)物)特異性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。其通過(guò)對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)患者的外周血標(biāo)本進(jìn)行淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HLA-B*5801基因和高血次黃嘌呤濃度均為別嘌呤醇特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的影響因素。別嘌呤醇與HLA-B*5801密切關(guān)系的發(fā)現(xiàn)高度提示，別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)可能是一種HLA限制性的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，由于HLA-B基因是人類基因組中最具多形性的基因，不同的等位基因編碼的HLA-B分子可能對(duì)別嘌呤醇的親和力不同，而高親和力的HLA-B分子更易與別嘌呤醇結(jié)合從而引起過(guò)敏反應(yīng)。Chung等[7]已經(jīng)證實(shí)與卡馬西平強(qiáng)烈相關(guān)的HLA-B*1502與卡馬西平中的5種多肽存在高親和力，是否HLA-B*5801也對(duì)別嘌呤醇中的一些多肽有高親和力仍有待探索。

關(guān)于別嘌呤醇、HLA分子及T細(xì)胞受體之間的相互關(guān)系存在三種假說(shuō)。(1)半抗原假說(shuō):最常用于解釋遲發(fā)性皮膚過(guò)敏反應(yīng)，指藥物與T細(xì)胞受體及HLA分子非共價(jià)性結(jié)合，進(jìn)而誘發(fā)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。(2)半抗原假說(shuō)：藥物/藥物代謝產(chǎn)物為小分子物質(zhì)，不能直接誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，而是作為半抗原，與蛋白質(zhì)或多肽共價(jià)結(jié)合后被提呈給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞。(3)最近研究發(fā)現(xiàn)：與HLA-B*5701密切相關(guān)的阿巴卡韋與HLA-B*5701肽結(jié)合凹槽底部非共價(jià)鍵結(jié)合，導(dǎo)致B*5701 多肽親和特性發(fā)生明顯的變化,尤其是對(duì)P9位氨基酸殘基的選擇性產(chǎn)生了顯著影響，改變了B*5701 的抗原提呈特性,并誘導(dǎo)出一類全新抗原肽,從而激發(fā)特異T細(xì)胞的自身免疫應(yīng)答,進(jìn)而導(dǎo)致藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[8]，是否別嘌呤醇也改變了HLA-B*5801多肽親和特性導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)仍有待證實(shí)。別嘌呤醇-SCARs發(fā)生的大面積皮膚壞死目前認(rèn)為主要是由細(xì)胞毒蛋白：Fas-FasL、穿孔素/顆粒酶B、顆粒溶素介導(dǎo)。

迄今為止，HLA-B*5801基因如何在別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮作用仍有待證實(shí)及闡明。

基因與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性

HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性1989年，Chan和Tan[9]首次對(duì)中國(guó)南方人群中別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)與HLA基因型之間的關(guān)系進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示HLA-B17/BW58與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)密切相關(guān)。此后Hung等[10]對(duì)臺(tái)灣漢族人群中51例別嘌呤醇-SCARs患者進(jìn)行了基因關(guān)聯(lián)分析，對(duì)照組為135例別嘌呤醇耐受的患者和93例健康受試者，首次發(fā)現(xiàn)了HLA-B*5801基因與別嘌呤醇-SCARs之間的密切關(guān)系：別嘌呤醇-SCARs組患者均攜帶HLA-B*5801基因，僅20例(15％)的耐受患者(OR 580，95％CI 34.4～9 780.9，Pc 4.7×10-24)及19例(20％)的健康受試者(OR 393.5,95％CI 23.2～6 665.26，Pc 8.1× 10-18)攜帶HLA-B*5801基因(表1)[10-19]。之后相繼開展多項(xiàng)研究，其中亞洲及歐洲多個(gè)國(guó)家均報(bào)道了HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs密切相關(guān)(表1)[10-19]。然而，這些觀察性研究均存在樣本量小，缺乏足夠說(shuō)服力的局限性。最近的一篇Meta分析[11],回顧分析了2011年6月之前收錄于MEDLINE,Pre-MEDLINE,Cochrane Library,EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，與別嘌呤醇耐受患者(OR 96.60,95％CI 24.49～381.00，P<0.001)或普通人群(OR 79.28,95％CI 41.51～151.35,P<0.001)相比，SJS/TEN患者與HLA-B*5801基因的關(guān)系均存在顯著性差異。HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs的相關(guān)程度似乎與HLA-B*5801基因在不同人群中的頻率相關(guān)，頻率越高，關(guān)系越密切。在高HLA-B*5801基因頻率的人群中，如中國(guó)臺(tái)灣漢族人群(10.4％)[10]，韓國(guó)(12.2％)[13]，泰國(guó)(8.6％)[14]，這種關(guān)系更強(qiáng)烈，而低HLA-B*5801基因頻率的日本(0.6％)[16]和歐洲(0.8％)[17]人群中，這種關(guān)系則相對(duì)較弱。然而，也有少數(shù)研究不支持這種猜想，意大利Atzori等[18]及葡萄牙Gon?alo等[19]的研究也顯示了HLA-B*5801與別嘌呤醇誘導(dǎo)的皮膚過(guò)敏反應(yīng)之間存在的強(qiáng)烈關(guān)系。

表1　不同人群中HLA-B*5801與嚴(yán)重別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)之間關(guān)系

近來(lái)一些研究也顯示了HLA-B*5801與輕度別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)之間的密切關(guān)系。Cao等[11]對(duì)中國(guó)南部漢族人群中22例輕度別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)(MPE)患者進(jìn)行了基因關(guān)聯(lián)分析，對(duì)照組為63例別嘌呤醇耐受患者和572例中國(guó)漢族人(來(lái)自dbMHC database)，結(jié)果顯示，別嘌呤醇-MPE組患者均攜帶HLA-B*5801基因，僅11％(7/63)的別嘌呤醇耐受患者(OR 339.00，95％CI 18.58～6 186.39，Pc 9.21×10-14)及13.99％(80/572)的中國(guó)漢族人(OR 275.31,95％CI 16.54～4 583.53，Pc 3.74×10-24)攜帶有HLA-B*5801基因。Niihara等[15]對(duì)日本人群中4例輕度別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)患者基因關(guān)聯(lián)分析的研究也顯示，2例輕度別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)患者攜帶HLA-B*5801基因，無(wú)一例別嘌呤醇耐受患者攜帶有HLA-B*5801基因。中國(guó)香港[12]、韓國(guó)[1]及澳大利亞[21]別嘌呤醇輕度過(guò)敏反應(yīng)患者中無(wú)一例HLA-B*5801基因陽(yáng)性者，葡萄牙患者[19]中其陽(yáng)性率僅為17％較別嘌呤醇耐受組無(wú)顯著性差異(表2)。仍有待進(jìn)一步大樣本多中心的研究來(lái)明確HLA-B*5801 與輕度別嘌呤醇輕度過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系。

表2　不同人群中HLA-B*5801與輕度別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系

其他基因與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性Hung等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的患者均攜帶HLA-B*5801基因，然而少數(shù)別嘌呤醇耐受組患者也攜帶該基因，從而得出HLA-B*5801可能是別嘌呤醇-SCARs的必要條件，卻不是充分條件。然而這個(gè)猜想遭到了Lonjou等[17]的質(zhì)疑，他們對(duì)歐洲人群中27例別嘌呤醇-SCARs患者進(jìn)行了基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，僅55％的別嘌呤醇-SJS/TEN患者攜帶HLA-B*5801基因，得出該基因既不是別嘌呤醇-SCARs的充分條件也不是必要條件。因此有理由猜測(cè)：別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生可能是多因素相關(guān)的，除HLA-B*5801基因外，可能還有其他因素影響過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。Hung等[10]對(duì)臺(tái)灣人群的研究發(fā)現(xiàn)，在51例別嘌呤醇-SCARs的患者中有21例患者攜帶HLA-B*5801擴(kuò)展的單倍體(HLA-A*3303-Cw*0302-B*5801-DRB1*0301)，而135例別嘌呤醇耐受患者中僅9例攜帶有該單倍體(OR 9.8， Pc 0.039)，據(jù)此該作者猜想，或許中國(guó)漢族人群HLA-B*5801和別嘌呤醇-SCARs的強(qiáng)烈關(guān)系與HLA-B*5801基因同MCH區(qū)域其他基因的連鎖不平衡相關(guān)。Tohkin等[22]對(duì)日本別嘌呤醇-SJS/TEN患者進(jìn)行的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析得出，在日本人群中6號(hào)染色體上的21項(xiàng)遺傳變異與別嘌呤醇-SJS/TEN密切相關(guān)，這其中位于BAT1的rs2734583、 位于HCP5的rs3094011、位于MICC的GA005234及位于PSORS1C1的rs9263726與別嘌呤醇-SJS/TEN關(guān)系最強(qiáng)烈，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)rs9263726與HLA-B*5801基因呈絕對(duì)連鎖不平衡關(guān)系。Génin等[23]對(duì)歐洲別嘌呤醇-SJS/TEN患者進(jìn)行的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析也發(fā)現(xiàn)6個(gè)SNP (rs2844665、 rs3815087、 rs3130931、 rs3130501、rs3094188和rs9469003)與別嘌呤醇-SJS/TEN 密切相關(guān)，而其中rs9469003關(guān)系最為密切，該項(xiàng)研究也顯示6個(gè)SNP之間存在一定程度的連鎖不平衡關(guān)系，這6個(gè)SNP形成的單倍體與別嘌呤醇-SJS/TEN的相關(guān)性最強(qiáng)，且與HLA-B*5801基因呈連鎖不平衡關(guān)系。

影響別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的其他因素

別嘌呤醇劑量除基因因素外，一些研究者也發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇的劑量可能與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)密切相關(guān)。Hande等[24]發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者，300～400 mg/d的劑量將會(huì)增加別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示別嘌呤醇的服用劑量越高，別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率越高[25]。Halevy等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量組相比，≥200 mg/d的別嘌呤醇劑量顯著增加了SJS和TEN的發(fā)病率(OR 36，95％CI 17～76)。 故別嘌呤醇的起始劑量可能是別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，最近由Yun等[27]對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)患者的外周血標(biāo)本行淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血液中別嘌呤醇代謝產(chǎn)物次黃嘌呤濃度越高，T細(xì)胞反應(yīng)越強(qiáng)烈，進(jìn)一步證實(shí)了別嘌呤醇劑量可能是其過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素的猜想。然而，先予低的別嘌呤醇起始劑量，并逐漸增加其劑量，能否降低別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生仍有待進(jìn)一步探索。

也有許多研究顯示別嘌呤醇的劑量可能與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)之間無(wú)必然聯(lián)系。Perez-Ruiz等[28]、Reinders等[29]的研究均顯示300 mg/d的別嘌呤醇劑量仍然是安全和可耐受的。一些研究也發(fā)現(xiàn)[11,12]，別嘌呤醇過(guò)敏組與耐受組相比，患者服用的別嘌呤醇劑量無(wú)顯著性差異；低的別嘌呤醇劑量并未降低別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。Emmerson[30]認(rèn)為別嘌呤醇劑量的降低不僅沒有降低皮膚過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，而且影響了其降血尿酸的效果，進(jìn)而影響了痛風(fēng)等疾病的有效控制。為了得到一致的結(jié)論，Ramasamy等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析回顧了從1950年1月至2012年12月MEDLINE和EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)收納的所有相關(guān)研究，得出別嘌呤醇>200 mg/d的與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生無(wú)關(guān)。

Hande等[24]的研究顯示別嘌呤醇的代謝產(chǎn)物次黃嘌呤的清除率與肌酐清除率成正比，腎功能不全患者長(zhǎng)期大劑量(300 mg/d)別嘌呤醇的服用將導(dǎo)致血清次黃嘌呤濃度的穩(wěn)定升高，建議根據(jù)血肌酐清除率調(diào)整別嘌呤醇服用劑量。目前尚無(wú)研究證實(shí)高于推薦維持劑量(根據(jù)肌酐清除率計(jì)算)的別嘌呤醇的應(yīng)用是否會(huì)增加皮膚過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的大樣本多中心高質(zhì)量的研究仍有待進(jìn)行。

腎功能不全高尿酸血癥、痛風(fēng)患者常合并腎功能不全、高血壓、糖尿病和心衰等疾病。多項(xiàng)研究顯示腎功能不全是別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。Hung等[10]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣漢族人群中別嘌呤醇過(guò)敏組的腎功能不全發(fā)生率進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，慢性腎功能不全在別嘌呤醇過(guò)敏組發(fā)生率更高(55％vs21％,P<0.01)，之后Cao等[11]、Chiu等[12]針對(duì)中國(guó)漢族人群的研究也得到了一致的結(jié)論。 Jung等[1]對(duì)韓國(guó)人群中腎功能不全患者別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與普通人群相比，腎功能不全患者別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高(2％vs21％,P<0.01)，Hande等[24]也得出一致結(jié)論。上述研究結(jié)果均提示腎功能不全可能是別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，但其原因是否與腎功能不全延長(zhǎng)了次黃嘌呤的半衰期有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。然而，也有研究顯示別嘌呤醇過(guò)敏組慢性腎功能不全的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異[14]。因此，仍需要進(jìn)一步更大樣本的研究來(lái)明確腎功能不全與別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系。

藥物由于高尿酸血癥或痛風(fēng)患者常合并其他疾病，需同時(shí)口服其他藥物。研究發(fā)現(xiàn)合用噻嗪類利尿劑可能增加別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

de Vries等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在10％的健康受試者中，長(zhǎng)期使用高劑量噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪 50 mg/d)可降低次黃嘌呤清除率。進(jìn)而提出假設(shè)，別嘌呤醇與噻嗪類利尿劑的合用將會(huì)增加別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究顯示噻嗪類利尿劑的使用頻率在別嘌呤醇過(guò)敏組及對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異，噻嗪類利尿劑的合用似乎不會(huì)增加別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[1，10，12]。然而這些均為小樣本研究，仍有待更大的樣本研究出現(xiàn)，得出更有力的證據(jù)。

檢測(cè)HLA-B*5801對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs之間的密切關(guān)系提示其或許可作為一項(xiàng)基因標(biāo)記物，用于預(yù)測(cè)別嘌呤醇-SCARs的發(fā)生。然而，既往針對(duì)中國(guó)漢族人群[11]及泰國(guó)人群的研究顯示[14]，HLA-B*5801對(duì)別嘌呤醇-SCARs的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值<1.5％，陰性預(yù)測(cè)值為100％。Jung等[1]針對(duì)韓國(guó)腎功能不全患者的研究顯示 HLA-B*5801對(duì)別嘌呤醇-SCARs的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為18％，陰性預(yù)測(cè)值為98.24％。低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值意味著即使HLA-B*5801檢測(cè)陽(yáng)性，仍有大部分患者并不會(huì)發(fā)生SCARs。Lee等[21]認(rèn)為,在東南亞人群中，HLA-B*5801的低陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可能與別嘌呤醇-SCARs的發(fā)病率低，但HLA-B*5801的基因頻率相對(duì)較高有關(guān)。盡管HLA-B*5801對(duì)別嘌呤醇-SCARs的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值偏低，Hershfield等2012年發(fā)表的美國(guó)臨床藥理學(xué)指南[3]仍然建議對(duì)HLA-B*5801檢測(cè)陽(yáng)性的患者考慮換用其他藥物治療，以避免別嘌呤醇-SCARs。

盡管陽(yáng)性預(yù)測(cè)率偏低，但HLA-B*5801的陰性預(yù)測(cè)值卻非常高。因此，在中國(guó)漢族、泰國(guó)及韓國(guó)人群中，HLA-B*5801檢測(cè)陰性可用于排除患者發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的可能性。但對(duì)于歐洲人群，只有約55％的別嘌呤醇-SCARs患者其HLA-B*5801檢測(cè)陽(yáng)性，故HLA-B*5801檢測(cè)陰性不能排除發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的可能性。目前，HLA-B*5801基因型的檢測(cè)可能僅適用于亞洲人群，準(zhǔn)備進(jìn)行別嘌呤醇治療并希望通過(guò)此項(xiàng)檢測(cè)排除其發(fā)生SCARs可能性的患者。新的別嘌呤醇-SCARs的風(fēng)險(xiǎn)因素(如基因等)仍有待探索，將來(lái)可在HLA-B*5801攜帶者中進(jìn)一步篩選出更有可能發(fā)生SCARs的患者。此外，由于常規(guī)的HLA-B*5801基因檢測(cè)方法存在成本高、耗時(shí)長(zhǎng)、對(duì)儀器及實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求高的缺點(diǎn)，限制了HLA-B*5801檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，仍有必要探索新的低成本、簡(jiǎn)單、快速的檢測(cè)方法。

結(jié)　　論

別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)罕見卻非常嚴(yán)重，甚至危及生命，HLA-B*5801與別嘌呤醇嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)之間密切相關(guān)，同時(shí)還受其他多種因素影響，包括別嘌呤醇劑量、腎功能狀態(tài)、是否使用噻嗪類利尿劑等。HLA-B*5801對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值有待臨床進(jìn)一步研究。我國(guó)痛風(fēng)、高尿酸血癥、慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者，在接受別嘌呤醇治療前應(yīng)常規(guī)檢測(cè)HLA-B*5801，陰性患者可排除發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能。由于別嘌呤醇過(guò)敏反應(yīng)的高致死率，新的預(yù)測(cè)方法仍有待探索。

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