腹膜透析患者血清成纖維細胞生長因子23的變化及意義

劉　思　綜述　毛慧娟　審校

成纖維細胞生長因子(FGF23)的來源、代謝及功能

FGF23的來源與代謝FGF23是含251個氨基酸的糖蛋白，分子量32 kD，主要由骨細胞、成骨細胞表達，在唾液腺等組織亦少許表達，編碼基因定位于染色體12p13，包括3個外顯子、2個內(nèi)顯子。完整的FGF23在176RxxR179位置降解為N末端與C末端FGF23(cFGF23)，在FGF23降解前，C末端為FGF23與klotho蛋白結(jié)合產(chǎn)生下游信號進而發(fā)揮生理功能的部位[1]。

FGF23的體內(nèi)代謝過程及具體機制尚未明確。FGF23的裂解酶作用于FGF23分子中的序列R176H177T178R179/S180可降解FGF23，其機制可能與序列相似家族成員20C(Fam20C)有關(guān)。研究提示Fam20C磷酸化FGF23在180位的絲氨酸，抑制多肽N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶3(GalNAc-T3)對FGF23第178位的蘇氨酸的氧糖基化作用，促進FGF23的裂解、失活[2]。人Fam20C突變后或鼠Fam20敲除后，均出現(xiàn)低磷血癥伴全段FGF23(iFGF23)增加，提示Fam20C的正常表達有利于機體維持FGF23穩(wěn)態(tài)和磷穩(wěn)態(tài)。

Smith等[3]發(fā)現(xiàn)全段與C端FGF23的比值(iFGF23:cFGF23)一定程度上反應特定人群體內(nèi)FGF23的產(chǎn)生與降解情況。健康者和CKD 3～5期患者血樣中都檢出cFGF23，健康者的檢出率更高，而CKD患者體內(nèi)FGF23降解能力下降，iFGF23聚積。Shimada等[1]應用全段和C段FGF23檢測試劑盒分別檢測腹膜透析(PD)患者血樣發(fā)現(xiàn)，PD患者體內(nèi)幾乎只存在有生物活性的iFGF23，未發(fā)現(xiàn)FGF23的C末端或N末端片段。至今尚無其他研究得出類似結(jié)果，故慢性腎臟病(CKD)或終木期腎病(ESRD)患者體內(nèi)是否只存在iFGF23仍待考證。

FGF23的生理功能及其作用機制目前認為FGF23主要生理功能是增加腎臟的磷排泄， FGF23通過下調(diào)腎近曲小管上皮細胞內(nèi)的鈉磷轉(zhuǎn)運體2a(NPT2a)和NPT2c的表達，減少原尿中磷的重吸收。另一方面FGF23下調(diào)1α羥化酶、減少1，25(OH)2D合成，減少腸道磷吸收。

FGF23與FGFR親和力低，與FGFR-α-klotho復合物親和力明顯增高，故FGF23發(fā)揮生理作用與α-klotho蛋白密切相關(guān)。既往研究認為FGF23必須依賴klotho蛋白而發(fā)揮作用[4]，但Faul等[5]首次通過離體試驗及動物實驗表明FGF23對心臟有不依賴klotho蛋白的直接作用，血液FGF23水平增高可導致左心室肥厚、心肌重構(gòu)。

FGF23的改變及影響因素

CKD患者血清FGF23水平的改變在CKD病程中，當腎臟磷清除能力下降，F(xiàn)GF23水平相應增高以維持血磷正常，甚至在CKD 2期、血磷正常的患者，就可發(fā)現(xiàn)FGF23水平的升高，故FGF23水平可更早地預測CKD及透析并發(fā)癥的發(fā)生。

透析對FGF23的清除作用目前已證實有多種血液凈化方式不同程度地清除ESRD患者體內(nèi)的FGF23。高通量血液透析(HFD)對FGF23有一定清除作用[治療后(56.07±26.63) ng/Lvs治療前(85.53±40.54) ng/L下降，P<0.01][6]。On-line透析濾過(OL-HDF)對FGF23的清除作用優(yōu)于普通HFD(平均FGF23下降率OL-HDF 55.7％±25.2％vsHFD 36.2％±28.6％，P=0.001)[7]。血液灌流對FGF23也有一定清除作用(治療前879.5±97.23 ng/Lvs治療后823.5±89.05 ng/L，P=0.0264)[8]。一項橫斷面研究顯示，每天短時血液透析(HD)患者的血FGF23水平較常規(guī)透析患者低[823 RU/ml(263～2 169 RU/ml)vs2 521 RU/ml(909～5 556 RU/ml)]，提示每天短時透析亦是降低FGF23水平的方法之一[9]。

那么PD對FGF23有無清除作用？對有殘余腎功能的10例PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，血FGF23水平與尿FGF23水平正相關(guān)(r=0.92，P<0.001)，與PD流出液FGF23水平有正相關(guān)趨勢(r=0.6，P=0.06)。據(jù)此我們可以明確，PD對FGF23有一定清除能力，且清除FGF23的多少可能與血FGF23水平相關(guān)。通過檢測PD患者的血、尿及PD流出液標本中FGF23水平，計算出PD患者的平均腎臟FGF23清除率0.2 ml/min(0.1～0.3 ml/min)，平均PD FGF23清除率0.8 ml/min(0.5～1.8 ml/min)，平均總FGF23清除率1.2 ml/min[10]。

但PD對FGF23的清除能力是否能代償PD患者喪失的那部分腎臟清除FGF23的能力？Larsson等[11]在一項研究中納入6例健康志愿者，他們的血FGF23平均水平(38±8) RU/ml，與Jonsson等[12]的數(shù)據(jù)相近[(55±50) RU/ml]。假設(shè)腎功能正常的健康志愿者平均尿量2 L/d，則其腎臟FGF23清除率為1.1 ml/min。與PD患者腎臟和腹膜總的清除率相當[10]。

上述數(shù)據(jù)提示腹膜存在清除FGF23的能力，PD患者對FGF23的總清除速率基本能達到健康志愿者的腎臟清除速率。但由于ESRD患者體內(nèi)多種促FGF23生成因素及機體對FGF23降解減少，造成PD患者血FGF23水平明顯高于健康人群。

PD患者血FGF23水平的影響因素

透析齡、殘余腎功能、腎磷清除率和高磷血癥透析齡增加、殘余腎功能下降、腎臟磷清除率下降和持續(xù)高磷血癥是導致血FGF23水平增高的重要因素。另有多項研究發(fā)現(xiàn)PD患者血FGF23水平與殘腎功能負相關(guān)，與血磷水平正相關(guān),與腎臟磷清除率無關(guān)[13]。

擬鈣劑及維生素D治療擬鈣劑西那卡塞能降低CKD患者的血FGF23水平，其機制之一可能是通過降低甲狀旁腺激素(PTH)水平來降低各期CKD患者的FGF23水平。以PD患者為研究對象進行的一項多中心隨機對照研究，將PD患者隨機納入西那卡塞組(每日予西那卡塞和維生素D)和對照組(每日予維生素D)治療12周，發(fā)現(xiàn)西那卡塞組FGF23水平明顯降低，對照組無明顯改變，排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)西那卡塞能降低血FGF23的水平，且該作用獨立于血鈣、磷、甲狀旁腺激素、維生素D水平的改變[14]。

維生素D治療對FGF23水平的影響是多方面的。FGF23的轉(zhuǎn)錄啟動受一種維生素D信號傳導相關(guān)反應元件的影響。在維生素D受體缺失鼠，即使予高磷食物，仍無法檢出血FGF23[15]。在1α羥化酶缺失鼠，也不能檢出到血FGF23[16]。上述研究表明，體內(nèi)維生素D的存在及其生理功能的正常是FGF23生成的必備條件。那么補充維生素D是否增加FGF23的產(chǎn)生？有研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D水平增加可使CKD患者FGF23的水平升高，但對于基線FGF23水平較低，補充活性維生素D后FGF23輕度升高的CKD患者，生存預期較長[17]。

鐵劑治療人體內(nèi)缺鐵環(huán)境可刺激機體FGF23的合成及分泌增加。Deger等[18]證實，在規(guī)律PD及HD的CKD患者中，鐵劑的應用與血FGF23水平負相關(guān)，鐵劑治療或可通過降低FGF23水平改善患者的骨代謝。

鐵劑對FGF23水平產(chǎn)生影響的機制未明，據(jù)上述各項研究結(jié)果我們推測健康人正常骨細胞處于鐵缺乏的體內(nèi)環(huán)境時，F(xiàn)GF23的合成及分泌增加，同時機體適應性地適當增加FGF23的裂解，維持體內(nèi)FGF23穩(wěn)態(tài)及磷穩(wěn)態(tài)；而PD患者的鐵缺乏狀態(tài)，與高磷血癥等其他因素共同刺激FGF23合成，同時FGF23降解減少，造成PD患者體內(nèi)iFGF23水平明顯較高。鐵劑治療或可降低PD患者或所有CKD患者的FGF23水平。

糖尿病及胰島素抵抗既往研究提示合并糖尿病的CKD患者血FGF23水平低于無糖尿病的CKD患者[19]。最近針對PD患者的研究中也發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，合并糖尿病的PD患者的血FGF23水平較無糖尿病的PD患者低[20]。根據(jù)PD患者基線FGF23水平，將其分為高FGF23水平組與低FGF23水平組，發(fā)現(xiàn)高FGF23水平組患者中糖尿病患病率更低[21]。 糖尿病或胰島素抵抗與FGF23水平之間的相互作用機制目前未明確，有學者曾提出假設(shè)，糖尿病患者常存在無動力性骨病，使FGF23的生成受影響[21]，但未見相關(guān)研究結(jié)果支持該假設(shè)。

血鈣水平在維生素D受體(VDR)敲除的小鼠，幾乎無法檢出血FGF23，高鈣飲食喂養(yǎng)4周后血鈣水平上升伴隨血FGF23水平明顯上升，提示血鈣可能通過非VDR依賴的途徑調(diào)節(jié)FGF23水平[15]。用三種不同的飼養(yǎng)方案喂養(yǎng)腎功能正常大鼠6周，發(fā)現(xiàn)低鈣低維生素D正常磷的食物、低鈣低維生素D高磷的食物均使大鼠出現(xiàn)低鈣血癥伴高甲狀旁腺激素(PTH)、高維生素D水平，兩組血磷水平與正常飲食的對照組無區(qū)別，但低鈣低維生素D正常磷組FGF23水平較對照組下降，低鈣低維生素D高磷組FGF23水平與正常飲食組無差別[22]。而在出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的腎5/6切除的大鼠模型，高磷食物喂養(yǎng)使大鼠出現(xiàn)低鈣血癥伴高PTH血癥、高FGF23血癥，說明高磷飲食可導致腎功能不全的大鼠出現(xiàn)低鈣血癥伴高磷血癥，此時低鈣血癥不能降低FGF23水平。且多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)血鈣水平與FGF23水平獨立正相關(guān)[22]。這說明在磷供給正常情況下，低鈣血癥可導致腎功能正常大鼠FGF23水平降低；而磷供給高于正常水平時，低鈣血癥不能使FGF23水平下降，無論腎功能是否正常、是否出現(xiàn)高磷血癥。

在正常小鼠、PTH基因敲除小鼠和PTH基因-鈣敏感受體基因雙敲除鼠，腹膜注射葡萄糖酸鈣連續(xù)7d后， 小鼠FGF23水平隨血鈣水平升高而升高[23]。但Gravesen等[24]經(jīng)大鼠腹膜注射葡萄糖酸鈣(升高血鈣)或乙二醇四乙酸(降低血鈣)后60 min內(nèi)取血樣檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠出現(xiàn)急性高鈣血癥或低鈣血癥不會影響FGF23的水平。故推測，在一段較長時間內(nèi)維持高鈣血癥，體內(nèi)FGF23水平將有所上升，但僅數(shù)小時的高鈣血癥不會引起FGF23水平的明顯改變。但目前尚無明確的研究提示CKD患者長期高鈣飲食或上調(diào)血鈣水平可導致FGF23水平上升。

α-klotho水平活性維生素D是α-klotho的上調(diào)因子，隨著CKD患者活性維生素D的減少，klotho的合成表達亦減少。故CKD早期患者FGF23的增加通過減少維生素D的生成間接地減少α-klotho的合成。那么α-klotho水平是否對FGF23水平亦有影響？目前未有明確的研究結(jié)果說明這一點。據(jù)以往研究報道，F(xiàn)GF23的生理作用之一是直接抑制甲狀旁腺分泌PTH，下調(diào)維生素D水平、血磷水平 ，間接升高循環(huán)PTH，總體作用是使PTH水平下降。當CKD患者疾病逐漸進展，活性維生素D水平漸降低，甲狀旁腺klotho 低表達，F(xiàn)GF23對PTH的抑制作用弱化，可進一步誘發(fā)FGF23抵抗、刺激FGF23合成增加[25]。我們推測，α-klotho持續(xù)低水平可誘發(fā)機體FGF23抵抗，進一步通過某種機制刺激FGF23的分泌合成增加。

代謝性酸中毒腎功能正常志愿者口服氯化銨7d后，體內(nèi)形成慢性代謝性酸中毒的環(huán)境，此時機體鈣、磷排泄分數(shù)增加，出現(xiàn)低磷血癥、低鈣血癥，伴血FGF23水平下降，口服補充磷劑后血FGF23可回復正常[26]。提示腎功能正常的人體內(nèi)，代謝性酸中毒的環(huán)境導致的低磷血癥可引起機體負反饋調(diào)節(jié)而減少骨細胞或成骨細胞合成、分泌FGF23。

CKD患者常存在不同程度的酸中毒，酸中毒對骨細胞活性有影響。細胞實驗發(fā)現(xiàn)在偏酸性環(huán)境中培養(yǎng)24h或48h的新生小鼠顱骨細胞較中性環(huán)境中產(chǎn)生更多的FGF23 ，培養(yǎng)基質(zhì)中亦有更高水平的FGF23-mRNA；同樣分別在偏酸性環(huán)境及中性環(huán)境中培養(yǎng)小鼠原始顱骨成骨細胞6h后，檢測到前者環(huán)境中有更多的FGF23-mRNA及FGF23分子[27]。這說明體外偏酸性環(huán)境是FGF23產(chǎn)生的促進因素。

據(jù)此推測，CKD患者腎功能及磷排泄能力下降，同時骨細胞或成骨細胞長期受代謝性酸中毒的環(huán)境影響，機體不能像腎功能正常者一樣完成“代謝性酸中毒-磷排泄增加-FGF23水平下降”的反饋過程，長期代謝酸中毒成為促進FGF23生成的因素之一。若推測成立，則碳酸氫鈉的應用或可通過改善酸性環(huán)境、弱化酸中毒對骨細胞及成骨細胞的刺激作用，從而降低血FGF23水平。

血清中高水平FGF23對PD患者的影響

FGF23與心血管鈣化關(guān)于FGF23水平與血管鈣化的關(guān)系，既往在透析前患者或HD患者中的研究存在不一致的結(jié)果。大多數(shù)研究提示FGF23是CKD 2～5期患者及HD患者發(fā)生血管鈣化的獨立危險因素。血清FGF23水平與患者冠狀動脈，主動脈鈣化程度正相關(guān)[28]。但也有研究認為CKD患者的FGF23水平與血管鈣化無明確相關(guān)關(guān)系。如Asicioglu等[29]用CT對1 501例CKD患者進行冠狀動脈及主動脈鈣化評分發(fā)現(xiàn)，基線FGF23水平與冠脈鈣化或主動脈鈣化無關(guān)；在細胞研究中發(fā)現(xiàn)人或鼠的血管平滑肌均不表達FGF23受體或其共受體klotho，且FGF23不能影響血管平滑肌的鈣攝入及血管鈣化的發(fā)生，即使在高磷環(huán)境下，F(xiàn)GF23及可溶性klotho不能誘導血管鈣化。

目前單獨針對PD患者血管鈣化與FGF23水平的研究較少且結(jié)果不一致。有學者通過骨盆X線攝片及計算血管鈣化積分發(fā)現(xiàn)PD患者血清FGF23水平與血管鈣化程度呈正相關(guān)[30]。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)，CAPD患者FGF23水平高于正常，其中有心瓣膜鈣化的患者血清FGF23水平高于無鈣化組，F(xiàn)GF23高水平者發(fā)生鈣化的危險度增加4.22倍[31]。但Kim等[21]根據(jù)PD患者基線FGF23水平，將其分為高水平組和低FGF23水平組，發(fā)現(xiàn)組間脈搏波傳播速度及腹主動脈鈣化程度無統(tǒng)計學差異。上述研究結(jié)果不一致的原因之一，可能是分析FGF23水平與血管鈣化關(guān)系時未排除糖尿病或胰島素抵抗的影響。

目前比較PD與各種HD方式對FGF23的清除能力及對心血管鈣化發(fā)生率影響的研究較少。Srivaths等[32]調(diào)查了PD與HD治療ESRD兒童患者的心臟鈣化情況發(fā)現(xiàn)，合并心臟鈣化的透析患兒血FGF23水平及血磷水平均高于無心臟鈣化患兒，其中PD患兒FGF23水平低于HD患兒，心臟鈣化患病率(2/17)亦低于HD(9/21)患兒。提示兒童透析患者，PD可能更有利于患兒維持低FGF23水平、減少心臟鈣化等相關(guān)并發(fā)癥。

FGF23與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)多項研究表明FGF23是ESRD發(fā)生SHPT的獨立預測因子，也是預測并發(fā)輕度SHPT的長期透析患者發(fā)展成難治性SHPT的有效指標，可用于評估CKD患者SHPT的發(fā)展、預測活性維生素D治療效果[25]。目前暫無單獨針對FGF23與長期PD患者SHPT相關(guān)關(guān)系的研究報道。

FGF23與免疫功能Bacchetta等[33]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23除抑制腎臟1，25(OH)2D的合成外，同時可抑制健康志愿者的外周血單核細胞、PD患者PD液中單核細胞合成1，25(OH)2D的能力，同時影響單核細胞對1，25(OH)2D的細胞內(nèi)應答過程。1，25(OH)2D是單核細胞發(fā)揮非特異性免疫作用的有效刺激因素，因此猜測FGF23的這一作用是CKD患者易發(fā)生感染的決定性因素之一。關(guān)于FGF23水平與PD患者感染的發(fā)生或與PD相關(guān)腹膜炎的關(guān)系，尚未見相關(guān)報道。

小結(jié)：PD透析齡、殘余腎功能、血磷水平、維生素D及擬鈣劑應用、血鈣水平、代謝性酸中毒、鐵劑的應用及是否合并糖尿病或胰島素抵抗與長期PD患者血清FGF23水平密切相關(guān)。多數(shù)研究認為高血清FGF23水平有增加CKD患者及PD患者發(fā)生心臟瓣膜及血管鈣化風險，但有部分研究提出相反觀念。既往研究表明高水平FGF23與HD患者并發(fā)SHPT密切相關(guān)，目前暫未見單獨針對發(fā)生SHPT的PD患者的研究。FGF23還可能通過影響腎外維生素D合成及維生素D在單核細胞等非特異免疫相關(guān)細胞內(nèi)應答過程，減弱機體免疫功能、增加感染風險。臨床應關(guān)注并積極干預PD患者血清FGF23的水平。

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