肺結(jié)核一線抗結(jié)核藥物治療的研究進(jìn)展

郭曉紅，李一鳴

(1.六盤水市人民醫(yī)院結(jié)核科，貴州 六盤水 553000； 2.六盤水市第三人民醫(yī)院結(jié)核科，貴州 六盤水 553000)

肺結(jié)核是一種慢性傳染病，主要由結(jié)核分枝桿菌感染引起，作為常見的呼吸道傳染性疾病可損害機(jī)體多個(gè)臟器[1]。肺結(jié)核的病理過程復(fù)雜，多根據(jù)患者的具體臨床表現(xiàn)、病情發(fā)展程度等選擇治療藥物[2]。目前多認(rèn)為，臨床肺結(jié)核的主要傳染源為排菌肺結(jié)核患者，傳染過程受環(huán)境、人際關(guān)系等因素影響，這可能是導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療效果不理想的主要原因[3]。為了確保肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療的最佳獲益，除常規(guī)基礎(chǔ)治療外，還可給予其他針對(duì)性治療或聯(lián)合用藥，但治療獲益應(yīng)在確保治療安全性的基礎(chǔ)上獲得。異煙肼是目前最強(qiáng)的抗結(jié)核藥物之一，能夠殺滅結(jié)核分枝桿菌[4]。除異煙肼外，利福平在結(jié)核病中的應(yīng)用也較常見。利福平是一種廣譜抗生素，具有較強(qiáng)的抗菌作用[5]。而乙胺丁醇能夠干擾結(jié)核分枝桿菌菌體RNA的合成，從而殺滅結(jié)核分枝桿菌或抑制其生長(zhǎng)[6]?？梢?，常見抗結(jié)核藥物均對(duì)肺結(jié)核病有效，但具體哪種藥物可使患者最佳受益目前尚不明確?，F(xiàn)就肺結(jié)核一線抗結(jié)核藥物治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 異煙肼

在全部的抗結(jié)核治療藥物中，異煙肼的抗結(jié)核功效較強(qiáng)。異煙肼是目前最基本的結(jié)核病治療藥物之一，主要通過細(xì)菌內(nèi)觸酶-過氧化酶的活化作用抑制機(jī)體產(chǎn)生敏感細(xì)菌分枝菌酸，繼而加速結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁破裂，從而殺死細(xì)胞內(nèi)外代謝旺盛或無活動(dòng)的靜止結(jié)核菌[7]。研究指出，異煙肼能夠產(chǎn)生較好的抗菌作用，是臨床常用的抗結(jié)核藥物[8]。在肺結(jié)核的治療中，異煙肼作為現(xiàn)階段臨床主要的抗結(jié)核藥物之一，主要與其他藥物聯(lián)合使用，但有文獻(xiàn)指出，異煙肼在治療過程中最易產(chǎn)生耐藥性[9]。異煙肼耐藥性產(chǎn)生可能與基因突變有關(guān)，包括結(jié)核分枝桿菌過氧化氫酶-過氧化物酶、還原型輔酶脫氫酶等基因[10]。異煙肼在結(jié)核病治療過程中的主要代謝產(chǎn)物包括由肝臟內(nèi)乙酰化酶乙酰轉(zhuǎn)化生成的異煙酸以及異煙肼等多種物質(zhì)。有研究認(rèn)為，與其他主要抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用時(shí)，異煙肼能夠快速乙酰化，這是異煙肼作為抗結(jié)核治療方案主要藥物之一的原因[11]。由于藥物耐藥性受機(jī)體代謝能力、給藥時(shí)間等因素影響，異煙肼耐藥機(jī)制產(chǎn)生較其他藥物慢，往往需要多次給藥治療才會(huì)開始產(chǎn)生耐藥性，這在一定程度上提示異煙肼的耐藥性相對(duì)較低，尤其是對(duì)于既往未使用過異煙肼治療的患者，可以將其作為首選，加之異煙肼耐藥緩慢，用藥后可能較長(zhǎng)一段時(shí)間不會(huì)產(chǎn)生耐藥，患者的接受度也較好[12]。臨床上，藥物的交叉耐藥性仍需要引起重視，藥物治療前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的具體情況并詢問患者既往藥物使用情況，結(jié)合給藥時(shí)間及藥物代謝能力，針對(duì)患者具體情況制訂更具針對(duì)性且合理的聯(lián)合用藥方案，以提高抗結(jié)核治療的安全性及有效性。

2 利福平

利福平是一種廣譜抗生素，屬于利福霉素家族，拮抗結(jié)核分枝桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、病毒等導(dǎo)致的疾病有很好的抗感染作用[13]。研究顯示，利福平主要作用于結(jié)核分枝桿菌RNA聚合酶β亞單位，影響其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而阻止結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)，達(dá)到殺滅結(jié)核分枝桿菌、抗結(jié)核的目的[14]。目前，臨床上可供選擇的利福平劑型較多，包括利福平膠囊、利福平注射液、利福平粉針劑等，不同劑型的療效、起效時(shí)間等均有差別。有報(bào)道顯示，注射利福平30 min后的血藥濃度最佳，可在較短時(shí)間內(nèi)獲得較好的療效[15]。但利福平注射液長(zhǎng)期治療可導(dǎo)致肺結(jié)核患者對(duì)利福平出現(xiàn)一定程度的耐藥，增加治療期間結(jié)核分枝桿菌的變異風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者預(yù)后[16]。利福平膠囊與利福平注射液的作用機(jī)制相同，使用后也能獲得較好的效果，但膠囊制劑需經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血循環(huán)，因此胃腸道功能障礙患者的療效較差，臨床應(yīng)用局限[17]。利福平粉針劑作為一種新型制劑，可直接經(jīng)靜脈入血，生物利用度較利福平膠囊更佳[18]。蔡波等[19]研究顯示，利福平粉針劑不僅可有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，還能顯著減輕患者全身炎癥反應(yīng)，尤其對(duì)于部分合并糖尿病的結(jié)核病患者，利福平粉針劑可在提高結(jié)核分枝桿菌治療效果的同時(shí)較好地控制血糖水平，起效更快，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利福平粉針劑目前仍處于研究階段，殺滅結(jié)核分枝桿菌的效果與利福平注射液和利福平膠囊相近，但國(guó)內(nèi)采用利福平粉針劑治療肺結(jié)核的相關(guān)研究較少，其藥物耐藥性、安全性方面還需要進(jìn)一步大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究。

3 乙胺丁醇

乙胺丁醇是一種變色的晶體化學(xué)合成物，可溶于水且耐熱。研究指出，乙胺丁醇可干擾結(jié)核分枝桿菌的菌體RNA合成過程，繼而抑制并殺滅結(jié)核分枝桿菌，目前臨床上乙胺丁醇主要用于因鏈霉素感染或存在對(duì)氨基水楊酸鈉禁忌或反應(yīng)的結(jié)核分枝桿菌感染患者的治療[20]。結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁由阿拉伯半乳聚糖、肽聚糖等多種成分組成，其中以阿拉伯半乳聚糖為主，因此阿拉伯半乳聚糖是維持結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞完整性的關(guān)鍵。乙胺丁醇屬于阿拉伯糖類，可通過降低阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶含量，降低阿拉伯半乳聚糖含量，繼而影響結(jié)核分枝桿菌合成，破壞結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁，促使結(jié)核分枝桿菌死亡[21]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，乙胺丁醇對(duì)多種結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病均有較好的療效，與異煙肼相比，乙胺丁醇的抗菌譜更廣[22]。另外，乙胺丁醇的生物利用度較高，胃腸道吸收率80%以上，2～4 h內(nèi)即可達(dá)到最佳血藥濃度[23]。然而，研究證實(shí)，乙胺丁醇的耐藥性具有逐漸升高的趨勢(shì)，用于新發(fā)結(jié)核病患者的耐藥率高達(dá)10.5%[24-25]。乙胺丁醇耐藥主要由阿拉伯半乳聚糖產(chǎn)生被干擾以及部分生物活性突變導(dǎo)致[26]。因此，臨床上為了減少藥物長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致的耐藥、提高治療效果，常將乙胺丁醇與異煙肼、鏈霉素等藥物聯(lián)合使用。

4 鏈霉素

鏈霉素屬于氨基糖苷類藥物，通過結(jié)合結(jié)核分枝桿菌菌體RNA干擾結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成過程，發(fā)揮抑制或殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用[27]。鏈霉素能夠直接作用于結(jié)核分枝桿菌菌體的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，從而破壞結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞膜的完整性[28-29]。因結(jié)核分枝桿菌的抗生素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有氧依賴性，鏈霉素首先被擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，并通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后與分離核糖體亞基結(jié)合，破壞A位，從而產(chǎn)生以下作用：①影響A位上氨酰的正確定位，進(jìn)而干擾功能性核糖體組裝，抑制70S的始動(dòng)復(fù)合形成；②誘導(dǎo)信使RNA、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA密碼三聯(lián)體匹配錯(cuò)誤，造成完整核糖體對(duì)亞基遺傳密碼的錯(cuò)誤解讀，最終合成無功能及異常的蛋白質(zhì)；③抑制終止因子結(jié)合A位，導(dǎo)致已經(jīng)合成的肽鏈不能完整釋放，同時(shí)抑制70S完整核糖解離，耗盡結(jié)核分枝桿菌菌體內(nèi)的核糖體，發(fā)揮抗菌作用[30-31]。目前，臨床鏈霉素多采用肌內(nèi)注射給藥，但由于結(jié)核病患者需要長(zhǎng)期注射，部分患者注射部位易出現(xiàn)硬結(jié)，增加了注射難度，致使藥物吸收率降低，影響療效[32]。此外，長(zhǎng)時(shí)間的肌內(nèi)注射易出現(xiàn)注射失敗，增加了患者痛苦，影響了治療依從性，不利于治療的順利開展。因此，臨床行鏈霉素注射治療時(shí)，應(yīng)依據(jù)患者的體質(zhì)指數(shù)及注射部位的脂肪厚度選擇適宜的注射深度。

5 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺是一種對(duì)人型結(jié)核分枝桿菌具有較好抗菌作用的傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物，藥物可滲透吞噬細(xì)胞，并進(jìn)入結(jié)核分枝桿菌內(nèi)轉(zhuǎn)化為吡嗪酸，進(jìn)而產(chǎn)生抗菌作用[33]。此外，吡嗪酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，可干擾脫氫酶脫氫，影響結(jié)核分枝桿菌對(duì)氧的利用，從而影響結(jié)核分枝桿菌的正常代謝，促使其死亡[34]。但吡嗪酰胺對(duì)肝臟細(xì)胞有一定程度的毒副作用，可導(dǎo)致肝臟細(xì)胞壞死、變性[35]。另外，吡嗪酰胺還可抑制肝臟細(xì)胞的代謝，損傷肝臟的正常功能。臨床多采用口服吡嗪酰胺治療結(jié)核分枝桿菌感染，有助于擴(kuò)大藥物分布范圍，提高血藥濃度，以獲得較理想的治療效果。傳統(tǒng)大劑量口服吡嗪酰胺(0.75 g/d)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，安全性較低[36]。研究指出，小劑量口服吡嗪酰胺(0.5 g/d)治療結(jié)核分枝桿菌感染的臨床效果較好，藥物性肝損傷的發(fā)生顯著減少[37]。因此，吡嗪酰胺治療結(jié)核分枝桿菌感染的療效較好，小劑量治療可在不影響整體抗結(jié)核療效的同時(shí)，降低藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病情較重的肺結(jié)核患者，可考慮多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療，以確保治療的有效性。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于小劑量吡嗪酰胺治療結(jié)核分枝桿菌感染的相關(guān)研究較少，用于肺結(jié)核治療的亦不多見，未來還需大樣本、長(zhǎng)時(shí)間研究的進(jìn)一步分析。

6 氨硫脲

氨硫脲能夠阻止結(jié)核分枝桿菌核酸的產(chǎn)生，減少結(jié)核分枝桿菌大量產(chǎn)生[38]。有文獻(xiàn)指出，氨硫脲可與結(jié)核分枝桿菌感染患者體外環(huán)境中的銅離子結(jié)合產(chǎn)生一種活性復(fù)合物，這種物質(zhì)可抑制結(jié)核分枝桿菌耐藥性基因的激活，進(jìn)而減少耐藥的發(fā)生[39]。因此，臨床在治療結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)可采用氨硫脲聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物的方案，在有效減少耐藥發(fā)生的同時(shí)可以保證治療的整體獲益。氨硫脲的抗結(jié)核作用與對(duì)氨基水楊酸鈉相似，治療過程中不會(huì)受到血清的影響，在堿性液內(nèi)作用稍強(qiáng)，目前臨床常將氨硫脲與異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉聯(lián)合用于治療結(jié)核分枝桿菌感染，能夠在確保較高臨床治療獲益的同時(shí)延緩耐藥的發(fā)生，確保藥物可長(zhǎng)期使用[40]。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于氨硫脲治療結(jié)核分枝桿菌感染作用機(jī)制的研究較少，用于肺結(jié)核的治療更不多見，未來需要進(jìn)一步研究。

7 小 結(jié)

目前在肺結(jié)核治療的過程中仍存在一些問題，臨床應(yīng)進(jìn)一步努力研制新型抗結(jié)核藥物，積極探索抗結(jié)核治療的新靶點(diǎn)，以發(fā)現(xiàn)根治肺結(jié)核的新型手段。另外，部分肺結(jié)核患者病程較長(zhǎng)，抗結(jié)核藥物治療時(shí)間長(zhǎng)，治療期間應(yīng)針對(duì)個(gè)體情況適當(dāng)調(diào)整治療方案。目前臨床相關(guān)研究均是關(guān)于一線抗結(jié)核藥物治療的近期療效及安全性，遠(yuǎn)期觀察相關(guān)研究較少見；加之大多研究均納入短期治療的結(jié)核分枝桿菌感染的患者，缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，而部分藥物(如吡嗪酰胺)長(zhǎng)期大劑量服用可能產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物毒性。因此，有必要監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)長(zhǎng)期服藥患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪。