泛硫乙胺的合成

鄭中紅，姜偉林，伊 濱，劉建勛

(浙江杭州鑫富科技有限公司技術中心，浙江 杭州 311300)

泛硫乙胺音譯為潘特生，又稱為雙泛酰硫乙胺，在生物體中是從泛酸生物合成輔酶A的重要中間體，其天然存在形式為D(+)-構型[1～2]。同時，泛硫乙胺還是乳桿菌的生長因子[3]和輔酶A結構中的一個重要部分[4]。

泛硫乙胺作為輔酶A的前驅物質[5]，能使蛋白質代謝異常改善，并有改善血管壁脂質代謝異常和改善血小板機能異常等作用，用于預防和治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、脂肪肝；改善血液中的血小板數(shù)和出血傾向；作為降血脂藥，能降低血清中的總膽固醇、甘油三脂的濃度，以及增高中高密度脂蛋白膽固醇；作為腸蠕動促進劑，用于治療遲緩性便秘及術后腸道麻痹；作為皮膚抗炎劑，用于急慢性濕疹的治療；預防及治療由抗結核制劑所致的副作用；預防及治療泛酸需要量增加攝取中不能滿足需要時的補充。國外，尤其是日本，對泛硫乙胺的合成方法的研究比較多，有大量文獻報道。而我國尚未有研究和生產泛硫乙胺原料的報道，屬國內空白。

在泛硫乙胺的合成中，關鍵的反應步驟是泛酸中的羧基和胱胺中的氨基形成酰胺鍵的反應。它和蛋白質合成中肽鍵的生成類似，所以泛硫乙胺的合成主要是模擬肽的合成方法。到目前為止，文獻中報道有關泛硫乙胺合成的方法主要有以下幾種：第一種是用泛酸或泛酸鈣和胱胺或鹽反應，生成酰胺鍵來合成[6～20]；第二種是先將泛酸上的二個羥基保護起來，然后再進行泛酸上的羧基和胱胺上的氨基生成酰胺基的反應和脫保護基的反應[21]；第三種是通過重要中間體2-(2-D-泛解酰胺乙基)-2-噻唑啉來合成[6]。本文以采用在體內具有生物活性的D-泛酸鈣和胱胺鹽酸鹽為原料直接縮合得到泛硫乙胺，研究了不同物料配比、反應溫度、時間、催化劑使用量等因素對反應收率的影響。本合成工藝的泛硫乙胺收率可高達95.36%，且反應時間短、操作簡便。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：D-泛酸鈣(w≥99%，本公司下的生化分公司提供)；胱胺鹽酸鹽(工業(yè)級，w≥98%，江蘇武進芙蓉精細化工有限公司提供)；N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(w≥99%，浙江天宇醫(yī)藥化工有限公司提供)；吡啶(試劑級，宜興市第二化學試劑廠提供)；1-羥基苯并三唑(工業(yè)級，江蘇省常州市武進前黃三友化工有限公司)。

儀器：恒溫水浴鍋(上海申勝生物技術有限公司)；恒速攪拌器(上海申勝生物技術有限公司)；旋轉蒸發(fā)器(上海申勝生物技術有限公司)；SHZ-ⅢB循環(huán)水式真空泵(鞏義市予華儀器有限責任公司)；Waters2695型液相色譜儀(美國Waters公司)。

1.2 泛硫乙胺的合成

1.2.1 合成原理

本泛硫乙胺的合成是D-泛酸鈣與胱胺鹽酸鹽原料在縮合劑N,N-二環(huán)己基碳二亞(DCC)和催化劑1-羥基苯并三唑的存在下，在吡啶介質中的縮合而得。

1.2.2 合成方法

將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶解在部分溶劑中，制備成DCC溶液備用。向帶有攪拌裝置和水浴裝置的三口反應燒瓶中加入部分溶劑，啟動攪拌；依次投入泛酸鈣、胱胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑；待上述物料全部溶解后，往水浴鍋中加入冰塊或冰袋，降溫至所要求的溫度后開始滴加DCC溶液；滴加完畢后升溫至常溫反應數(shù)小時；最后出料，經過抽濾、減壓蒸餾去溶劑、再過濾、用水稀釋得到泛硫乙胺水溶液。

1.3 分析方法

采用反相高效液相色譜法測定泛硫乙胺歸一含量和外標含量。

2 結果與討論

2.1 催化劑用量的影響

泛硫乙胺的合成反應是在酸質子的催化下實現(xiàn)的，該反應可看作是胺的?；嗫煽醋麟念惖暮铣桑虼诉x取常用于肽類合成的1-羥基苯并三唑(簡稱三唑)作為本合成反應的催化劑。但三唑的價格較昂貴，在考慮催化效果的同時又要注重經濟效益，因此作者考察了不同催化劑用量對泛硫乙胺合成收率的影響，結果如圖1所示。

圖1 TZ用量對泛硫乙胺收率的影響

反應條件：n(D-泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1∶1，n(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)/n(胱胺鹽)=2∶1，溫度20 ℃，時間24 h。

隨著w(TZ)的增加，泛硫乙胺的收率不斷增加，當w(TZ)=9%時，收率達到85.59%;再增加TZ的用量，產品收率幾乎不變。因此，選擇選擇w(TZ)=9%較為合適。

2.2 D-泛酸鈣與胱胺鹽量比的影響

原料中胱胺鹽的價格遠高于D-泛酸鈣，而且D-泛酸鈣原料由本公司自己生產，來源方便。反應中胱胺鹽過量時，泛硫乙胺的收率低，不經濟；用D-泛酸鈣過量的方式合成泛硫乙胺更為優(yōu)越，所以作者考察了n(D-泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1～1.11的泛硫乙胺的收率，結果如圖2所示。

圖2 D-泛酸鈣與胱胺鹽物質的量比對泛硫乙胺收率的影響

反應條件：n(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)/n(胱胺鹽)=2∶1，w(TZ)=9%，溫度20 ℃，時間24 h

當n(D -泛酸鈣)/n(胱胺鹽)從1增加到1.05時，泛硫乙胺收率也隨之增加；達到1.05時，泛硫乙胺收率達最大值87.79%；繼續(xù)增大D-泛酸鈣的量，反應收率在1%左右變化，反應基本達到平衡。所以，選擇n(D -泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1.05對反應收率有利。

2.3 DCC與胱胺鹽物質的量比的影響

DCC原料在本合成反應中起脫水的作用，即縮合劑。它的足量與否對泛硫乙胺合成收率影響非常大，而且DCC的價格也低于胱胺鹽的價格，所以考慮DCC過量非常合理。下面是作者考察了n(DCC)/n(胱胺鹽)=2.0～2.5的泛硫乙胺的收率，如圖3所示。

圖3 DCC與胱胺鹽物質的量比對泛硫乙胺收率的影響

反應條件：n(D -泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1，w(TZ)=9%，溫度20 ℃，時間24 h

當n(DCC)/n(胱胺鹽)從2.0增加到2.1時，泛硫乙胺收率也隨之增加；達到2.1時，泛硫乙胺收率達最大值91.66%；之后繼續(xù)增大DCC的量，收率基本趨于平衡。所以從經濟方面考慮，選擇DCC過量最少的配比進行泛硫乙胺合成，即n(DCC)/n(胱胺鹽)=2.1。

2.4 反應溫度的影響

選擇5～35℃范圍內的不同反應溫度點進行合成泛硫乙胺，考察在不同反應溫度下的泛硫乙胺收率，如圖4所示。

圖4 反應溫度對泛硫乙胺收率的影響

反應條件：n(D-泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1∶1，n(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)/n(胱胺鹽)=2∶1，w(TZ)=9%，時間24 h

在5～23 ℃的反應溫度范圍內，隨著溫度的升高，泛硫乙胺收率也隨之增加；當在23 ℃合成泛硫乙胺時，其收率達到85.76%，即達到了最大值；繼續(xù)升高溫度，反應收率反而下降。因為泛硫乙胺具有熱敏性，當溫度高于23 ℃時，反而對其產生部分破壞，導致泛硫乙胺收率降低。

2.5 反應時間的影響

專利文獻中曾記載，泛硫乙胺的合成反應時間為36 h[11]?？紤]到熱對泛硫乙胺的不穩(wěn)定性，常溫下反應時間過長對生成的泛硫乙胺造成部分破壞，所以作者考察了24 h內不同反應時間下泛硫乙胺的收率，如圖5所示，以期達到縮短反應時間的目的。

圖5 反應時間對泛硫乙胺的影響

反應條件：n(D-泛酸鈣)/n(胱胺鹽)=1∶1，n(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)/n(胱胺鹽)=2∶1，w(TZ)=9%，溫度20 ℃

在2～4 h內，隨著反應時間的延長，泛硫乙胺的收率幾乎呈線性增長，但往后再延長反應時間，泛硫乙胺的收率增長趨于平緩，反應體系基本達到平衡。綜合考慮反應時間以6 h為宜。

3 結論

以在體內具有生物活性的D-泛酸鈣和胱胺鹽酸鹽為原料，直接縮合得到泛硫乙胺的最佳條件為：n(D-泛酸鈣)/n(胱胺鹽酸鹽)=1.05，n(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)/n(胱胺鹽酸鹽)=2.1，TZ用量為胱胺鹽酸鹽質量的9%時，在20～25 ℃下反應6 h后，泛硫乙胺合成收率達到了95.36%。