凝血指標(biāo)在病理性妊娠診治中的應(yīng)用價(jià)值*

李昀暉 徐暢 張文 王秋實(shí)

妊娠是一個(gè)特殊的生理過(guò)程，隨著孕周的進(jìn)展和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，孕婦體內(nèi)凝血、抗凝以及纖溶系統(tǒng)等均存在不同程度的改變，表現(xiàn)為生理性高凝或血栓前平衡狀態(tài)。若生理性動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生紊亂，則增加血栓形成或低凝出血的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）、彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等病理性妊娠。產(chǎn)前對(duì)凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)孕婦凝血功能障礙，對(duì)預(yù)防、治療產(chǎn)科并發(fā)癥有重要意義。本文現(xiàn)將凝血指標(biāo)在病理性妊娠診治中的應(yīng)用價(jià)值綜述如下。

1 妊娠期凝血功能的常見(jiàn)指標(biāo)

1.1 血小板：包括血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。PLT可判斷人體有無(wú)出血傾向和止血能力。REESE J A等[1]發(fā)現(xiàn)隨著孕周的進(jìn)展，PLT逐漸下降，可能與孕婦血容量增加的稀釋作用和血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的PLT消耗有關(guān)。MPV是反應(yīng)PLT活性的指標(biāo)，其升高說(shuō)明PLT聚集、黏附功能增強(qiáng)，活化程度增高。PDW表示PLT大小懸殊，是PLT再生的良好指標(biāo)。

1.2 凝血試驗(yàn)：包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。PT是外源性凝血系統(tǒng)常用的篩選試驗(yàn)，APTT是檢查內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)，PT和APTT縮短提示血液處于高凝狀態(tài)。FIB是凝血系統(tǒng)的中心蛋白質(zhì)，在凝血酶的作用下形成不溶性的纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M），促進(jìn)血小板聚集，是血栓形成的重要條件。血液中檢測(cè)出FM提示FIB向纖維蛋白轉(zhuǎn)換，是引起繼發(fā)性纖溶的初發(fā)階段，是早期診斷DIC血液凝固亢進(jìn)的敏感指標(biāo)[2]，但FM在健康人血液中含量甚微，難以檢測(cè)。

1.3 抗凝系統(tǒng)：包括以抗凝血酶（antithrombin，AT）為代表的蛋白酶類(lèi)抑制物、蛋白C（protein C，PC）系統(tǒng)、組織因子途徑抑制物等。AT不僅可抑制凝血酶活性，還可清除活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ，從而阻斷凝血過(guò)程。蛋白C系統(tǒng)由PC、蛋白S（protein S，PS）、活化蛋白C抑制物（activated protein C inhibitor）和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）組成。TM與凝血酶形成復(fù)合物，激活PC產(chǎn)生活化蛋白C（activated protein C，APC），APC的作用主要包括：①在PS的作用下滅活FⅧa和FⅤa，②抑制FⅩa與血小板結(jié)合，使FⅩa激活凝血酶原的作用減弱，③刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）等纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖維蛋白溶解。王文工等[3]檢測(cè)162例正常孕晚期女性凝血指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)AT較未孕女性降低，與KRISTOFFERSEN A H[4]等結(jié)論一致，其原因可能為：孕婦體內(nèi)活性較高的凝血因子與AT形成復(fù)合物，導(dǎo)致AT消耗性減少。

1.4 纖溶系統(tǒng)：主要包括尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，u-PA）、t-PA、纖溶酶原及纖溶抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI)。纖溶系統(tǒng)是纖溶酶原在特異性激活物的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白和其他蛋白質(zhì)的過(guò)程。D-二聚體（D-dimer，D-D）是FM活化交聯(lián)后經(jīng)纖溶酶水解的產(chǎn)物，是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外[5，6]研究發(fā)現(xiàn)孕婦D-D含量隨著孕周的進(jìn)展逐漸升高，說(shuō)明機(jī)體處于纖維蛋白不斷形成與降解的高水平動(dòng)態(tài)平衡之中。正常妊娠晚期t-PA升高，與纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物呈正相關(guān)（r=0.75，P＜0.05），提示機(jī)體在妊娠期間通過(guò)增強(qiáng)原發(fā)性纖溶活性控制FIB含量，在高水平上保持凝血/纖溶系統(tǒng)平衡[7]。

2 正常妊娠期凝血功能的改變 正常妊娠期間，孕婦體內(nèi)大部分凝血因子增加，抗凝血酶消耗性降低，PLT下降，D-D隨著孕周進(jìn)展明顯增加，這四個(gè)方面相互影響，維持正常妊娠處于凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶的動(dòng)態(tài)平衡中。這種生理性高凝狀態(tài)，可促使胎盤(pán)剝離面快速形成血栓，預(yù)防分娩時(shí)的大量出血。此外，機(jī)體繼發(fā)性纖溶活動(dòng)有助于清除靜脈竇及子宮螺旋動(dòng)脈內(nèi)的血栓，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)、再生。

3 病理性妊娠患者的凝血改變

3.1 靜脈血栓栓塞癥：VTE是指血液在靜脈管腔內(nèi)發(fā)生異常聚集，形成栓子，致使靜脈回流受阻，是孕產(chǎn)期嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。妊娠期逐漸增大的子宮，使盆腔壓力增大，壓迫靜脈使血液瘀滯；孕婦體內(nèi)高水平的雌激素，刺激肝臟合成凝血因子，使血液處于高凝狀態(tài)；分娩時(shí)血管內(nèi)壁損傷構(gòu)成了妊娠期血栓形成的三要素，使得妊娠成為VTE發(fā)展的后天性獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。

D-D和FIB是臨床上常用的凝血與纖溶指標(biāo)，其水平的升高對(duì)血栓形成有重要意義。KAWAGUCHI S等[5]對(duì)發(fā)展到VTE的孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)D-D遠(yuǎn)高于正常孕婦，與國(guó)內(nèi)報(bào)道[6]一致，且孕36周后D-D均＞0.5 mg/L。景陽(yáng)等[9]比較非孕健康女性組、非VTE妊娠組、VTE妊娠組，D-D含量分別為0.23±0.03 mg/L、0.33±0.03 mg/L、0.51±0.04 mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并針對(duì)妊娠期VTE建立ROC曲線，得出D-D最佳臨界點(diǎn)為0.55 mg/L。丁萌[10]等人以D-D＞0.5 mg/L，F(xiàn)IB＞4 g/L為陽(yáng)性指征，發(fā)現(xiàn)D-D與FIB的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)VTE的陽(yáng)性檢出率高于二者單獨(dú)檢測(cè)時(shí)水平。D-D與臨床評(píng)價(jià)表聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)于臨床低度懷疑的患者，如果D-D陰性，則患者3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率不足1%，基本可以排除急性VTE的診斷[11]。尤其低WELLs評(píng)分（≤1）且D-D＜0.3 mg/L的患者，無(wú)需影像學(xué)檢查[12]。D-D因其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為妊娠期VTE的篩查指標(biāo)，并可通過(guò)調(diào)整截?cái)嘀堤岣咴\斷的特異性。但影像學(xué)檢查仍為VTE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為提高妊娠期VTE的檢出率，D-D＞0.5 mg/L時(shí)建議聯(lián)合非侵入性的靜脈彩超檢查[13]。

近年來(lái)D-D被用于預(yù)測(cè)VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)患者的短期抗凝。如：D-D＜1.5 mg/L患者復(fù)發(fā)率較低[14]；在停止抗凝治療2～3個(gè)月后，D-D＞0.5 mg/L患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是正常范圍人群的2～3倍[15]。

3.2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：我國(guó)將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）[16]，引起RSA的原因主要包括血栓前狀態(tài)（pre-thrombolic state，PTS）、遺傳因素、內(nèi)分泌因素及其他免疫性疾病等。PTS導(dǎo)致RSA的證據(jù)等級(jí)為I級(jí)[17]。PTS可導(dǎo)致局部微血栓的形成甚至胎盤(pán)梗死，使胎盤(pán)灌注量下降，影響胎盤(pán)、胎兒與母體間的物質(zhì)交換，從而增加RSA的風(fēng)險(xiǎn)。

PTS包括兩種類(lèi)型，即先天性和獲得性，前者由凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)相關(guān)的基因突變引起，如：凝血Ⅴ因子基因突變、PC及PS缺乏等。后者主要由抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等其他原因引起血液高凝狀態(tài)所致。目前經(jīng)典的凝血因子Ⅴ突變稱(chēng)為FV Leiden（FVL），即其基因的第十個(gè)外顯子的1691位點(diǎn)G突變?yōu)锳，APC識(shí)別FVa的降解位點(diǎn)丟失，血漿中FV清除減少，導(dǎo)致血栓形成傾向，且在妊娠的高凝狀態(tài)下，這種傾向被放大。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[18，19]發(fā)現(xiàn)FVL與RSA有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，可作為先天性RSA的生物學(xué)標(biāo)記物之一。不同人群突變的攜帶率不同，高加索人種等位基因頻率約為5%，中國(guó)、日本及韓國(guó)等東亞國(guó)家較罕見(jiàn)。此外，何軍琴等[20]發(fā)現(xiàn)AT缺陷與流產(chǎn)次數(shù)呈正相關(guān)，可作為RSA血栓前狀態(tài)的特異性指標(biāo)；且AT診斷RSA的靈敏度為82.5%，亦可作為靈敏性指標(biāo)[21]。

RSA與PTS的關(guān)系密不可分，目前常用于檢測(cè)PTS的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查（TT、APTT、PT、FIB及D-D）、相關(guān)自身抗體（抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物等）及同型半胱氨酸。專(zhuān)家共識(shí)[16]建議在有條件的醫(yī)院行PC、PS、AT等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測(cè)，以評(píng)估患者流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

目前臨床傾向使用低分子肝素治療來(lái)提高RSA患者的活產(chǎn)率。體外實(shí)驗(yàn)[22]證實(shí)，低分子肝素可增強(qiáng)滋養(yǎng)層的分化，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，這一研究結(jié)果也支持了抗凝治療在安胎中的應(yīng)用。

3.3 先兆子癇：先兆子癇（preeclampsia，PE）屬于妊娠期特發(fā)疾病，是引起孕產(chǎn)婦及胎兒圍產(chǎn)期死亡的重要原因之一。2018年，國(guó)際妊娠高血壓研究學(xué)會(huì)（ISSHP）[23]將PE定義為妊娠20周后出現(xiàn)的新發(fā)高血壓合并蛋白尿（＞300mg/d）及其他器官功能障礙，并強(qiáng)調(diào)胎兒生長(zhǎng)受限應(yīng)作為診斷依據(jù)。

PE孕婦的凝血異常主要表現(xiàn)為：①內(nèi)皮功能障礙；②血液高凝狀態(tài)與血小板異常活化；③組織因子表達(dá)和活性增加；④纖維蛋白溶解系統(tǒng)失調(diào)。血管內(nèi)皮損傷[24]是目前公認(rèn)的學(xué)說(shuō)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，組織缺血缺氧，釋放促凝物質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓形成，進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷、炎性介質(zhì)釋放。

劉曉潔[25]發(fā)現(xiàn)PE孕婦APTT低于27 s（較正常孕婦縮短5%以上），D-D超過(guò)1.5 mg/L，甚至高達(dá)5 mg/L以上（升高5～10倍以上）。DUAN Z等[26]建立PE孕婦的ROC曲線，得出D-D截?cái)嘀禐?.8 mg/L，分析相關(guān)性發(fā)現(xiàn)D-D與PE正相關(guān)（r＝0.628，P=0.000），且輕度PE與重度PE組D-D均值分別為3.05 mg/L、5.65 mg/L。重度PE孕婦在D-D＞5 mg/L，血小板＜70×109/L時(shí)可能發(fā)生抽搐。PLT減少是PE的典型表現(xiàn)[27]。

SPIEZIA L等[28]發(fā)現(xiàn)PE孕婦血栓更穩(wěn)定的原因可能為：①FIB水平顯著升高，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加；②纖維蛋白溶解能力降低，血栓不易溶解；③紅細(xì)胞膜磷脂結(jié)構(gòu)改變使紅細(xì)胞變形能力降低，聚集性增加，凝塊形成的速度和穩(wěn)定性增加。但CHEN Y等[29]發(fā)現(xiàn)PE組孕婦FIB含量較正常妊娠組明顯降低，且將孕晚期FIB≤2.87 g/L作為提示PE，尤其是重度PE的截?cái)嘀?，特異性?.98。表明隨著孕周進(jìn)展及病情加重，F(xiàn)IB的合成不足以彌補(bǔ)其消耗的量，機(jī)體處于消耗性失代償狀態(tài)。

凝血功能是預(yù)測(cè)PE嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)PE患者血液呈高凝狀態(tài)，結(jié)合D-D異常升高及血小板大量消耗，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)迅速做出評(píng)估，避免疾病進(jìn)展導(dǎo)致出血甚至DIC等結(jié)局。OHKUCHI A等[30]表明，孕16周前口服小劑量阿司匹林可顯著降低高危人群PE的發(fā)病率，但治療中需對(duì)患者凝血功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，避免出現(xiàn)消耗性的低凝。

3.4 彌漫性血管內(nèi)凝血：DIC是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板激活，血管內(nèi)廣泛纖維蛋白沉著，造成組織和器官損傷；另一方面，凝血因子大量消耗引起全身出血傾向。產(chǎn)科DIC發(fā)病急驟，25%孕產(chǎn)婦死亡與之相關(guān)，并增加了輸血、感染、子宮切除和栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[31]，不可控制的圍產(chǎn)期出血導(dǎo)致的DIC是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。

DIC診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[32]提出，實(shí)驗(yàn)室檢查包括2個(gè)方面，一是反映凝血因子消耗的證據(jù)，包括PT、APTT、FIB、PLT；二是反映纖溶系統(tǒng)活化的證據(jù)，包括FDP、D-D及3-P試驗(yàn)，但是目前沒(méi)有針對(duì)產(chǎn)科DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。喬鳳伶等[33]比較4種國(guó)際DIC診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)科DIC診斷的可行性，發(fā)現(xiàn)FIB及PLT有助于產(chǎn)科DIC的判斷，但考慮到孕周的變化，不能直接引用常規(guī)DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

EREZ等[34]對(duì)產(chǎn)科DIC患者的凝血指標(biāo)進(jìn)行分析，認(rèn)為：PT延長(zhǎng)超過(guò)1.55 s時(shí)，診斷DIC的敏感性、特異性分別為87%、90%；PLT≤186×109/ L，敏感性、特異性分別為86%、71%；FIB≤3.9 g/L，敏感性、特異性分別為87%、92%。JONARD M等[35]得出，PT延長(zhǎng)超過(guò)1 s時(shí)，超過(guò)70%的病例可確診為DIC；FIB≤3.0 g/L，超過(guò)90%的病例為DIC，且FIB＜2.0 g/L對(duì)嚴(yán)重產(chǎn)后出血的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值為100%。

EREZ團(tuán)隊(duì)[34]建立產(chǎn)科DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，可概括為“PT、APTT延長(zhǎng)伴嚴(yán)重出血，及需要輸注血液制品的低FIB濃度”。并認(rèn)為PLT＜50×109/L是發(fā)生DIC的標(biāo)志；PT延長(zhǎng)＞1.5 s，PLT＜100×109/L，可預(yù)測(cè)出血過(guò)多。

DIC早期，F(xiàn)IB升高、PT及APTT縮短，與生理性高凝狀態(tài)難以區(qū)分，且可能無(wú)臨床癥狀或輕微癥狀，容易被臨床忽視；當(dāng)血小板和凝血因子被消耗，F(xiàn)IB下降、APTT延長(zhǎng)、血小板減少，表明DIC處于消耗性低凝期，以多部位出血為臨床表現(xiàn)；繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期，出血更加廣泛嚴(yán)重。在DIC早期，F(xiàn)IB、APTT的陰性結(jié)果考慮與FIB先升高后降低和APTT先縮短后延長(zhǎng)的演變有關(guān)，故實(shí)驗(yàn)室診斷的滯后易影響搶救時(shí)機(jī)。

識(shí)別DIC分期，根據(jù)分期進(jìn)行積極的抗凝，抗纖溶或者補(bǔ)充凝血因子治療，以糾正DIC患者凝血功能障礙，方能最大限度改善孕婦的預(yù)后。

4 結(jié)論 本綜述主要針對(duì)常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)孕婦凝血特點(diǎn)進(jìn)行分析，供臨床科室參考，為孕產(chǎn)婦出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓評(píng)估提供依據(jù)。臨床應(yīng)重視妊娠期凝血功能的檢測(cè)，了解各指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，最大程度地減少妊娠并發(fā)癥，保證孕婦和胎兒分娩前后的安全。妊娠過(guò)程中涉及的其他分子標(biāo)志物需在未來(lái)研究中深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突