胃癌高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制及中醫(yī)研究進(jìn)展*

董青 侯麗 田劭丹 王珍珍

近幾十年來，綜合治療的發(fā)展使惡性腫瘤患者的生存期明顯延長(zhǎng)，但同時(shí)由于血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的各種并發(fā)癥卻較以前明顯升高，成為癌癥患者的第二大常見死因。因此，惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)越來越受到人們的重視。本文就近年來胃癌血液高凝狀態(tài)的研究綜述如下。

1 高凝狀態(tài)與惡性腫瘤

高凝狀態(tài)又稱為血栓傾向或血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)出由于止血功能亢進(jìn)或抗栓功能減弱，血液凝固性增高，極易形成血栓的病理狀態(tài)[1]。高凝狀態(tài)存在于多種疾病過程中，這種病理狀態(tài)可以是遺傳的或后天獲得的。根據(jù)高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制，分為原發(fā)性高凝狀態(tài)和繼發(fā)性高凝狀態(tài)，后者在臨床上較為常見。繼發(fā)性高凝狀態(tài)在許多疾病病程中伴發(fā)，1865年Aramnd Trousseau首次報(bào)道癌癥患者伴發(fā)游走性靜脈炎的病例，1872年該學(xué)者再次提出“即使沒有炎癥反應(yīng)存在的情況下惡性腫瘤仍有自發(fā)凝血的傾向”，稱之為Trousseau綜合征[2]。自此，惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)開始受到人們的關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)大約15%的腫瘤患者在疾病的發(fā)展過程中有臨床顯性的靜脈血栓栓塞癥，通過尸檢顯示腫瘤患者血栓發(fā)生率更高，達(dá)30%～50%，這已成為惡性腫瘤患者的第二大死因。這種高凝狀態(tài)除了造成動(dòng)、靜脈血栓，也是腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

2 胃癌患者伴發(fā)血液高凝狀態(tài)的機(jī)制

胃癌是僅次于胰腺癌的易伴發(fā)血栓栓塞癥的惡性腫瘤。高凝狀態(tài)作為胃癌獨(dú)立預(yù)后因素受到臨床醫(yī)生的重視。李云鵬等[3]臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比較，胃癌患者纖維蛋白原（Fbg）含量顯著增高（P<0.05），血液處于高凝狀態(tài)，有血栓形成傾向。其導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）大量腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物和壞死組織入血后易激活凝血系統(tǒng)，造成血液高凝狀態(tài)。（2）腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生癌促凝物質(zhì)（cancer procoagulant，CP），它可以不依賴Ⅶ因子而直接激活X因子啟動(dòng)凝血機(jī)制，引起血液高凝狀態(tài)[4]。（3）腫瘤細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子如白介素-1和腫瘤壞死因子（TNF）等，上調(diào)組織因子TF的表達(dá)，TF可與因子Ⅶa結(jié)合形成復(fù)合物而激活因子X，激活外源性凝血機(jī)制[5]。（4）腫瘤細(xì)胞高表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1），使機(jī)體纖溶功能受損，促凝活性增強(qiáng)。（5）腫瘤患者的血小板高表達(dá)CD62、CD63及血小板球蛋白、血小板第4因子（PF4），誘發(fā)血小板的粘附、聚集及釋放，從而形成血小板栓子，促進(jìn)血液凝固；還可通過分泌二磷酸腺苷、組織蛋白酶凝血酶和腫瘤促凝物質(zhì)等誘導(dǎo)血小板釋放促凝物質(zhì)，增強(qiáng)凝血反應(yīng)。（6）腫瘤細(xì)胞可間接下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抑制蛋白質(zhì)C、S系統(tǒng)的激活，促進(jìn)高凝狀態(tài)的形成。（7）治療相關(guān)的血液高凝狀態(tài)。除了腫瘤本身，胃癌患者治療中，如胸腹腔穿刺、中心靜脈置管、手術(shù)、化療致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，均可能使血細(xì)胞相互黏附并釋放促凝物質(zhì)，導(dǎo)致明顯的血栓形成傾向[6]。化療所致反應(yīng)性血小板增多也是胃癌患者血液高凝狀態(tài)的成因之一[7]。腫瘤患者的高凝狀態(tài)是由多種因素綜合作用的結(jié)果，因此在預(yù)防的基礎(chǔ)上針對(duì)各個(gè)病因進(jìn)行阻斷性的治療，并采取抗凝的措施，可延緩疾病發(fā)生和進(jìn)展。

3 影響胃癌患者高凝狀態(tài)的相關(guān)因素

胃癌患者高凝狀態(tài)是一個(gè)病理過程，受到多種因素影響。周阿高等[8]對(duì)140例胃部惡性腫瘤患者（胃癌139例，胃惡性淋巴瘤1例）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：胃部惡性腫瘤患者處于血液高凝狀態(tài)，且抗凝-纖溶能力下降；進(jìn)一步探討其高凝狀態(tài)與年齡和臨床分期的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)與年齡無相關(guān)性，與臨床及病理分期密切相關(guān)。病理分期越晚，高凝狀態(tài)越明顯。施紅旗等[9]檢測(cè)了61例胃癌患者和21例消化性潰瘍患者的血液纖維蛋白原（Fbg）、Ⅷ因子促凝活性（FⅧ：c）、血管性假血友病因子（vWF）、抗凝血酶Ⅲ活性（AT-Ⅲ：a）和D-二聚體（D-D），并以30例健康成人體檢者作對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組和消化性潰瘍組比較，胃癌患者術(shù)前AT-Ⅲ：a無變化，而Fbg，F(xiàn)Ⅷ：c，vWF和D-D均較對(duì)照組和消化性潰瘍組明顯升高，提示胃癌患者術(shù)前存在血液高凝狀態(tài)，而抗凝指標(biāo)無異常改變。胃癌患者術(shù)后1周檢測(cè)Fbg，F(xiàn)Ⅷ：c和D-D均比術(shù)前升高更加明顯，說明手術(shù)創(chuàng)傷可加重胃癌患者的血液高凝狀態(tài)。而術(shù)后3個(gè)月后檢測(cè)Fbg，F(xiàn)Ⅷ：c，vWF和D-D均明顯下降，低于術(shù)前水平，說明胃癌患者切除癌灶后，凝血功能異?？傻玫礁纳?。李芳芳等[10]探討了不同階段胃癌患者高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)變化的意義以及低白蛋白血癥對(duì)高凝狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示：胃癌患者存在高凝狀態(tài)，且隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生更為顯著，若伴隨低蛋白血癥高凝狀態(tài)更明顯。楊麗紅等[11]觀察胃癌患者血小板和高凝狀態(tài)等相關(guān)參數(shù)的變化，并探討胃癌伴發(fā)貧血對(duì)血液高凝程度的影響。研究結(jié)果表明伴隨貧血的胃癌患者高凝狀態(tài)和血小板升高更為嚴(yán)重，且非貧血組血小板增多和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低于伴有貧血組。從以上文獻(xiàn)可以看出，胃癌患者普遍存在高凝狀態(tài)，貧血、低蛋白血癥可以加重高凝狀態(tài)；胃癌高凝狀態(tài)與臨床分期密切相關(guān)，分期越晚，高凝狀態(tài)越明顯；此外，手術(shù)可一過性的加重胃癌高凝狀態(tài)。

4 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)胃癌高凝狀態(tài)的認(rèn)識(shí)

胃癌患者在臨床上多表現(xiàn)為胃脘疼痛、腫塊、肌膚甲錯(cuò)、面色晦暗、嘔血、黑便、舌質(zhì)暗紫或有瘀點(diǎn)及瘀斑、舌下脈絡(luò)紫暗迂曲、怒張、脈澀等癥狀，中醫(yī)將其歸入血瘀證范疇。中醫(yī)學(xué)者多認(rèn)為血瘀證與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，瘀血內(nèi)阻是癥瘕積聚的發(fā)病機(jī)理之一。有人對(duì)腫瘤患者瘀血舌象與凝血指標(biāo)間的聯(lián)系做了相關(guān)分析，結(jié)果顯示瘀血舌象組患者體內(nèi)凝血功能增強(qiáng)，抗凝及纖溶功能減低[12]。從富琦等[13]對(duì)惡性腫瘤患者凝血指標(biāo)臨床分析及與血瘀證關(guān)系的研究中可以得出，胃癌患者普遍存在以高凝狀態(tài)為主的凝血異常，且多數(shù)合并有中醫(yī)“血瘀證”表現(xiàn)。故惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)屬于中醫(yī)“血瘀證”范疇，血凝指標(biāo)可作為腫瘤患者血瘀證與高凝狀態(tài)的一種客觀聯(lián)系。但惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)不能完全等同于中醫(yī)學(xué)的血瘀證，血液高凝狀態(tài)是一種廣泛存在于許多種疾病中的病理過程，其表現(xiàn)以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常為主；血瘀證是中醫(yī)的一種證型，主要臨床表現(xiàn)為舌質(zhì)青紫或黯、病理性腫塊、疼痛等。高凝狀態(tài)與血瘀證有著密切聯(lián)系，兩者都可以表現(xiàn)為血小板聚集性、血液流變學(xué)、血凝等理化指標(biāo)的異常，濃、黏、聚、凝的動(dòng)態(tài)變化過程是二者共同的病理基礎(chǔ)[14]，這一基礎(chǔ)變化貫穿于惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的全過程，也為運(yùn)用活血化瘀中藥糾正惡性腫瘤高凝狀態(tài)提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)在胃癌患者高凝狀態(tài)的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。合理辨證、使用和篩選有效的活血化瘀方藥及活性單體成分，對(duì)治療胃癌血瘀證甚為重要。眾所周知，溫莪術(shù)具有活血化瘀的藥效，而欖香烯是從其揮發(fā)油中提取的抗癌活性成分。研究顯示，欖香烯能抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖[15]。此外，活血化瘀復(fù)方亦能夠明顯改善胃黏膜癌前病變的病理狀態(tài)，降低NF-κB炎癥通路的表達(dá)和激活，從而抑制胃癌發(fā)生[16]。如具有活血化瘀作用的中藥制劑丹參注射液能夠明顯改善胃癌患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)及深靜脈血栓的產(chǎn)生[17]。因此，從臨床實(shí)用角度研究血瘀證與胃癌之間關(guān)系，并尋求有效的應(yīng)對(duì)措施，對(duì)于抑制胃癌發(fā)生和發(fā)展具有重要臨床意義。

5 結(jié)論

綜上所述，受多種因素影響，胃癌患者普遍存在血液高凝狀態(tài)。目前對(duì)胃癌高凝狀態(tài)機(jī)制的研究和影響高凝狀態(tài)的相關(guān)因素取得了一定進(jìn)展，為臨床預(yù)防高凝狀態(tài)和應(yīng)用抗凝藥物提供依據(jù)。中醫(yī)認(rèn)為，胃癌患者高凝狀態(tài)和血瘀證密切相關(guān)，活血化瘀類中藥在糾正胃癌血液高凝狀態(tài)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但目前血液高凝狀態(tài)尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)胃癌高凝狀態(tài)的研究也較為零散，辨證論治較為混亂，限制了中醫(yī)藥在治療血液高凝狀態(tài)的研究。因此，針對(duì)目前研究現(xiàn)狀，亟待確立統(tǒng)一的惡性腫瘤高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，根據(jù)胃癌不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)，辨病和辨證相結(jié)合，制定統(tǒng)一的血瘀證積分標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)行中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的臨床研究提供依據(jù)。

[1]何生奇，馮利，王芳，等.惡性腫瘤高凝狀態(tài)的防治[J].世界中醫(yī)藥，2010，5（1）：53.

[2]Edoute Y，Haim N，Rinkevich D，et al.Cardiac valvular vegetations in cancer patients： a prospective echocardiographic study of 200 patients[J].AM J Med，1997，102（3）：252-258.

[3]李云鵬，閆景全.胃癌患者凝血指標(biāo)的變化及臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2011，19（2）：99.

[4]Belden H. Here are first guidelines for VTE in cancer patients[J].Drug Topics， 2006，54（1）：79-82.

[5]Hron G，Kollars M，Weber H，et al.Tissue factor-positive microparticles：cellular origin and association with coagulation activation in patients with colorectal cancer[J].Thromb Haemost，2007，97（1）：119.

[6]van Marion A M W，Auwerda J J A，Minnema M C，et al.Hypofibrinolysis during induction treatment of multiple myeloma may increase the risk of venous thrombosis[J].Thromb Haemost，2005，94（6）：1341-1343.

[7]Zecchina G，Ghio P，Bosio S，et al.Reactive thrombocytosis might contribute to chemotherapy-related thrombophilia in patients with lung cancer[J].Clinical Lung Cancer，2007，8（4）：264-267.

[8]周阿高，丁鈺熊，陳偉富，等.胃部惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)與年齡、臨床病理分期關(guān)系的分析[J].上海中醫(yī)藥雜志，1998，44（3）：16-18.

[9]施紅旗，王明山，張啟瑜，等.胃癌患者凝血功能變化的研究[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，34（3）：182-184.

[10]李芳芳，閆斌斌，史笑梅，等.不同階段胃癌患者高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)的變化及意義[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25（2）：117-119.

[11]楊麗紅，金艷慧，王明山.胃癌患者血小板和高凝狀態(tài)有關(guān)參數(shù)的變化和意義[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，21（2）：101-102，108.

[12]孫艷，賈彥燾.腫瘤患者瘀血舌象與凝血五項(xiàng)指標(biāo)間的聯(lián)系[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（6）：718-719.

[13]富琦，張晨曦，楊國(guó)旺，等.惡性腫瘤患者凝血指標(biāo)臨床分析及其與血瘀證的相關(guān)性[J].中醫(yī)雜志，2011，52（23）：2024-2026，2030.

[14]袁海燕，李素娟.惡性腫瘤血瘀證研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2005，32（7）：663-664.

[15]王曉瑾，趙曉瑩，諸琦，等.β-欖香烯對(duì)胃癌及胃癌耐藥細(xì)胞殺傷作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華消化雜志，2010，30（3）：189-192.

[16]田同德，楊峰，唐靜雯，等.清熱解毒活血化瘀復(fù)方對(duì)大鼠胃癌癌前病變的抑制及對(duì)NF-κB mRNA表達(dá)的影響[J].南陽理工學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，4（2）：110-113.

[17]樊淑梅，任寶軍，翟英姬.丹參注射液對(duì)胃癌術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)的影響[J].中國(guó)新藥雜志，2012，21（21）：2535-2538.