藥物治療兒童抽動障礙的系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)

張建華　康冰瑤　李丹　羅丹　楊春松　陳靜

中圖分類號 R179;R985 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）21-2647-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.15

摘 要 目的：匯總分析藥物治療兒童抽動障礙的系統(tǒng)評價(jià)研究證據(jù)，為臨床實(shí)踐提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，納入藥物治療兒童抽動障礙有效性和安全性的系統(tǒng)評價(jià)研究，運(yùn)用AMSTAR-2質(zhì)量評價(jià)工具對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并提取藥物治療的干預(yù)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、納入研究類型、主要結(jié)論、對照措施、效應(yīng)量值等，對結(jié)果進(jìn)行描述性分析。結(jié)果：共納入27項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)，其中5項(xiàng)為中等質(zhì)量研究，8項(xiàng)為低質(zhì)量研究，14項(xiàng)為極低質(zhì)量研究。Meta分析顯示，典型抗精神病藥物能控制抽動癥狀，但不良反應(yīng)較突出，安全性欠佳;非典型抗精神病藥物中的利培酮和阿立哌唑治療抽動障礙的有效性和安全性均較好，且研究證據(jù)較充足;α2腎上腺素能激動劑可樂定能有效控制抽動癥狀，且不良反應(yīng)較少，特別是針對抽動障礙合并注意缺陷多動障礙（ADHD）患者的有效性和安全性俱佳，研究證據(jù)較充足;硫必利能有效改善抽動癥狀，整體耐受性尚可;托莫西汀和哌甲酯能顯著改善抽動障礙合并ADHD患者的抽動癥狀。結(jié)論：在兒童抽動障礙的臨床治療中，典型抗精神病藥物不良反應(yīng)較突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可樂定和硫必利有效性和安全性均較好;可樂定、托莫西汀和哌甲酯能顯著改善抽動障礙合并ADHD患者的抽動癥狀，但托莫西汀和哌甲酯的系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量欠佳，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

關(guān)鍵詞 抽動障礙;藥物治療;系統(tǒng)評價(jià);兒童;有效性;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To overview and analyze the current evidence of systematic reviews of drug treatment for children with tic disorder （TD），and to provide evidence-based reference for clinical practice. METHODS： Retrieved from Medline，Embase，CBM， CNKI， VIP and Wanfang database， and so on， systematic reviews about the efficacy and safety of drug treatment for TD were collected. AMSTAR-2 tools were used to evaluate the quality of included studies; the intervention measures，diagnosis standard， outcome index， the types of included studies， main conclusion， control measures， effect sizes of different drug treatment were also extracted and analyzed descriptively. RESULTS： A total of 27 systematic reviews were included， of which 5 were medium-quality，8 low-quality and 14 very-low-quality. Meta-analysis showed that although typical psychiatric drugs could control tic symptoms， ADR were prominent and the safety was not good; risperidone and aripiprazole as atypical psychiatric drugs had good efficacy and safety，and the research evidence was relatively sufficient. Clonidine as α2 adrenergic agonist could effectively control tic symptoms with fewer ADR， especially for patients with affention deficit and hyperactivity disorder （ADHD），and research evidence was sufficient. Tiapride could effectively improve tic symptoms，and the overall tolerance was better. Tomoxetine and methylphenidate could significantly improve the tic symptoms of tic patients with ADHD. CONCLUSIONS： In the clinical treatment of TD in children， ADR induced by typical antipsychotics are prominent and the safety is not good; risperidone，aripiprazole，clonidine and tiapride have good efficacy and safety.? Clonidine，tomoxetine and methylphenidate could significantly improve tic symptoms of TD patients with ADHD. But the quality of systematic review methodology for tomoxetine and methylp- henidate is not good and further improvement is needed.

KEYWORDS? ?Tic disorder; Medication; Systematic review; Children; Efficacy; Safety

抽動障礙（tic disorder）是一種起病于兒童時期、以抽動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病，其以多種突然出現(xiàn)的快速、反復(fù)、不自主地運(yùn)動和（或）發(fā)聲抽動為特征。運(yùn)動型抽動多表現(xiàn)為抽鼻、眨眼、聳肩等頭面部或四肢軀干的不自主抽動;發(fā)聲型抽動多表現(xiàn)為清嗓、吸鼻、穢語、學(xué)鳥叫等癥狀，實(shí)為抽動累及鼻肌、喉肌、呼吸肌等與發(fā)聲有關(guān)的肌肉。抽動起病年齡以5～10歲為主，其中男性患者明顯多于女性。根據(jù)臨床表現(xiàn)和病程長短，抽動障礙分為短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙、圖雷特（Tourette）綜合征和其他類型，其中短暫性抽動障礙患病率為2.99%，慢性抽動障礙患病率為1.61%，圖雷特綜合征患病率為0.77%[1-2]。抽動障礙會影響兒童的身心健康和生活質(zhì)量，其國內(nèi)患病率高于國外報(bào)道的數(shù)據(jù)[1，3]。藥物為抽動障礙的主要治療手段，常用的治療藥物包括抗精神病藥物、選擇性D2多巴胺受體拮抗劑、抗癲癇藥物等。目前有較多藥物治療抽動障礙的系統(tǒng)評價(jià)發(fā)表，但不同研究的結(jié)論有差異，故有必要采用系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)的方法，匯總分析藥物治療兒童抽動障礙系統(tǒng)評價(jià)研究的已有證據(jù)，以期為臨床實(shí)踐提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）藥物治療抽動障礙的系統(tǒng)評價(jià);（2）研究疾病為抽動障礙;（3）患者年齡小于18歲;（4）納入的系統(tǒng)評價(jià)有結(jié)局指標(biāo)，其中主要結(jié)局指標(biāo)包括耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS），次要結(jié)局指標(biāo)包括圖雷特綜合征總體量表、圖雷特綜合征嚴(yán)重程度量表、圖雷特綜合征癥狀表、臨床總體印象量表、臨床總體印象抽動癥嚴(yán)重程度量表、錄像帶抽動計(jì)數(shù)、霍普金斯運(yùn)動/發(fā)聲抽動癥嚴(yán)重程度量表、抽動癥狀自我報(bào)告、由作者自定的抽動癥狀改善情況、全球抽動癥嚴(yán)重程度量表、圖雷特障礙量表-臨床醫(yī)師評級。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：排除以中藥作為干預(yù)措施治療兒童抽動障礙的系統(tǒng)評價(jià)、專家意見、述評、觀點(diǎn)和綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫起至2020年12月。中文檢索詞包括：抽動、圖雷特綜合征、Tourette綜合征、抽動穢語、系統(tǒng)評價(jià)、Meta分析等;英文檢索詞包括：tic、Tourette syndrome、systematic reviews、Meta- analysis等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立查看文獻(xiàn)題目和摘要，刪除不相關(guān)的文獻(xiàn)，再通讀全文，確認(rèn)是否符合標(biāo)準(zhǔn);篩選過程中若存在不一致的情況，需要與第3名研究者交流并確認(rèn)。結(jié)合研究目的，設(shè)計(jì)系統(tǒng)評價(jià)資料提取表格，并由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取。系統(tǒng)評價(jià)提取內(nèi)容主要包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、干預(yù)措施、診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者疾病、年齡、結(jié)局指標(biāo)、納入研究類型、患者數(shù)、主要結(jié)論、對照措施、效應(yīng)量值等。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

采用AMSTAR-2質(zhì)量評價(jià)工具對納入的系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。AMSTAR-2質(zhì)量評價(jià)工具包括16個條目，每個條目的評價(jià)結(jié)果分為：是、部分是、否。其中，條目（7）、（9）、（11）、（12）、（13）為關(guān)鍵條目。根據(jù)評價(jià)結(jié)果，將納入的系統(tǒng)評價(jià)質(zhì)量分為4個等級，其中無或僅1個非關(guān)鍵條目不符合要求者為高質(zhì)量;超過1個非關(guān)鍵條目不符合要求者為中等質(zhì)量;1個關(guān)鍵條目不符合要求者為低質(zhì)量;超過1個關(guān)鍵條目不符合要求者為極低質(zhì)量。納入系統(tǒng)評價(jià)的AMSTAR-2質(zhì)量評價(jià)條目內(nèi)容見表1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由于本文納入的系統(tǒng)評價(jià)存在較大的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，故采用描述性分析方法對結(jié)果進(jìn)行展示。

2 結(jié)果

2.1 納入系統(tǒng)評價(jià)的基本特征

本研究共納入27項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)[4-30]，發(fā)表時間為2009-2019年。研究實(shí)施開展國家涉及中國（16項(xiàng)）、英國（4項(xiàng)）、美國（3項(xiàng)）、加拿大（3項(xiàng)）和伊朗（1項(xiàng)）。納入研究對象的年齡為2～18歲。疾病類型中，15項(xiàng)研究的疾病為抽動障礙，9項(xiàng)為圖雷特綜合征，3項(xiàng)為抽動障礙合并注意缺陷多動障礙（ADHD）。給予的干預(yù)措施包括：阿立哌唑（8項(xiàng)）、所有藥物（7項(xiàng)）、可樂定（3項(xiàng)）、托吡酯（2項(xiàng)）、利培酮（2項(xiàng)）、抗精神病藥物和α2腎上腺素能激動劑（1項(xiàng)）、抗精神病藥物（1項(xiàng)）、哌迷清（1項(xiàng)）、丙戊酸鈉（1項(xiàng)）、托莫西?。?項(xiàng)）。結(jié)局指標(biāo)中，有25項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)采用YGTSS量表進(jìn)行評價(jià)，2項(xiàng)采用其他抽動癥狀評估量表進(jìn)行評價(jià)。納入系統(tǒng)評價(jià)的基本特征見表2。

2.2 納入系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量評價(jià)

納入的27項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中，5項(xiàng)為中等質(zhì)量研究，8項(xiàng)為低質(zhì)量研究，14項(xiàng)為極低質(zhì)量研究。27項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)均基于PICO原則構(gòu)建研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn);8項(xiàng)研究在系統(tǒng)評價(jià)實(shí)施前確定了系統(tǒng)評價(jià)的研究方法;所有研究均未解釋系統(tǒng)評價(jià)納入研究設(shè)計(jì)類型的原因;5項(xiàng)研究執(zhí)行了全面的文獻(xiàn)檢索策略;17項(xiàng)研究由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選;20項(xiàng)研究由2名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取;18項(xiàng)研究提供了排除文獻(xiàn)的清單及排除理由;所有研究均詳細(xì)地描述了納入研究的基本特征;21項(xiàng)研究使用合理工具評估納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn);所有研究均未報(bào)告該系統(tǒng)評價(jià)納入研究的資金來源;20項(xiàng)研究采用了適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法開展數(shù)據(jù)合并;18項(xiàng)研究考慮了納入研究的質(zhì)量對Meta分析結(jié)果的潛在影響;21項(xiàng)研究在解釋或討論系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果時考慮了納入研究的質(zhì)量;17項(xiàng)研究對系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果中異質(zhì)性來源進(jìn)行了解釋或討論;14項(xiàng)研究評估了發(fā)表偏倚，并討論其對研究結(jié)果的可能影響;19項(xiàng)研究報(bào)告了相關(guān)利益沖突，包括是否接受了資助。納入系統(tǒng)評價(jià)的AMSTAR-2質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 納入系統(tǒng)評價(jià)的循證結(jié)果

納入系統(tǒng)評價(jià)的藥物效應(yīng)量匯總結(jié)果見表3。

2.3.1 典型抗精神病藥物 4項(xiàng)研究評價(jià)了哌迷清和氟哌啶醇治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明哌迷清和氟哌啶醇可顯著改善抽動癥狀，但不良反應(yīng)常見，包括錐體外系反應(yīng)、鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、QTc期間延長等[4，6，8，11]。5項(xiàng)研究評價(jià)了哌迷清治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明哌迷清能降低抽動癥狀評分，但容易引起運(yùn)動不能和靜坐不能等不良反應(yīng)[6-8，11-12]。4項(xiàng)研究評價(jià)了氟哌啶醇治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明氟哌啶醇能有效降低抽動癥狀評分，常見不良反應(yīng)為嗜睡、錐體外系反應(yīng)和口干[7-8，11-12]。

2.3.2 非典型抗精神病藥物 （1）利培酮：7項(xiàng)研究評價(jià)了利培酮治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明利培酮能顯著改善抽動癥狀，且耐受性較好，不良反應(yīng)主要包括口干、便秘、惡心、食欲不振、體質(zhì)量增加、頭暈、嗜睡、催乳激素過多癥和錐體外系反應(yīng)[4，7-8，11-14]。（2）阿立哌唑：11項(xiàng)研究評價(jià)了阿立哌唑治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明阿立哌唑能較好地改善抽動癥狀，并且較哌迷清和其他抗精神病藥物更安全、耐受性較好，但嗜睡、食欲增大、體質(zhì)量增加和腰圍增加是比較常見的不良反應(yīng)[7-8，12，15-22]。（3）齊拉西酮：4項(xiàng)研究評價(jià)了齊拉西酮治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明不同系統(tǒng)評價(jià)的療效不一致，患者在服藥過程中比較容易出現(xiàn)嗜睡、靜坐不能和輕度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)[7-8，11-12]。（4）奧氮平：4項(xiàng)研究評價(jià)了奧氮平治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明奧氮平能有效緩解抽動癥狀，最常見的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜;但由于樣本量不足，奧氮平的療效尚需開展更多研究進(jìn)一步綜合評估[4，7-8，12]。

2.3.3 選擇性D2多巴胺受體拮抗劑 （1）硫必利：2項(xiàng)研究評價(jià)了硫必利治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果顯示硫必利可改善抽動障礙患者的抽動癥狀;雖然患者對該藥物的整體耐受性尚可，但服藥過程中容易出現(xiàn)頭暈、嗜睡、焦慮、鎮(zhèn)靜、靜坐不能、乏力、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[7，12]。（2）α2腎上腺素能激動劑：6項(xiàng)研究評價(jià)了α2腎上腺素能激動劑治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明可樂定和胍法辛均可以減輕抽動障礙引起的多動和抽動癥狀，但需要監(jiān)測患者服藥過程中的鎮(zhèn)靜、體位性低血壓情況，以確保藥物使用的安全性[4-6，8-9，11]。? 8項(xiàng)研究評價(jià)了可樂定治療兒童抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明可樂定是有效性和安全性俱佳的藥物，特別是針對抽動障礙合并ADHD患者，最常見不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、體位性低血壓和貼片部位過敏等[4，7-10，24-26]。3項(xiàng)研究評價(jià)了胍法辛治療圖雷特綜合征的有效性和安全性，結(jié)果表明胍法辛可改善抽動障礙合并ADHD患者的多動癥狀和抽動癥狀，最常見不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜，需監(jiān)測與該藥物降壓作用有關(guān)的不良反應(yīng)[4，6-7]。

2.3.4 托莫西汀 6項(xiàng)研究評價(jià)了托莫西汀治療兒童抽動障礙合并ADHD的有效性和安全性，結(jié)果表明托莫西汀能有效降低抽動障礙合并ADHD患者的YGTSS得分，常見不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐和腹痛等[5-9，30]。

2.3.5 哌甲酯 3項(xiàng)研究評價(jià)了哌甲酯治療兒童抽動障礙合并ADHD的有效性和安全性，結(jié)果表明哌甲酯針對抽動障礙患者的ADHD癥狀改善效果尚可[5，7，10]。盡管在大多數(shù)情況下尚未顯示出興奮劑能使抽動障礙患者的抽動癥狀惡化，但該類藥物仍可能會加劇抽動，故建議使用α2腎上腺素能受體激動劑或托莫西汀治療。

2.3.6 抗癲癇藥物 （1）托吡酯：4項(xiàng)研究評價(jià)了托吡酯治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果表明托吡酯是減少抽動癥狀的有效藥物，特別是針對肥胖、偏頭痛或圖雷特綜合征患者，常見的不良反應(yīng)為體質(zhì)量降低、記憶力降低、食欲降低和嗜睡[4，7，12，22]。（2）丙戊酸鈉：1項(xiàng)研究評價(jià)了丙戊酸鈉對抽動障礙的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示基于有限的證據(jù)，針對兒童抽動障礙患者不主張使用該藥物，其常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、嗜睡[29]。（3）左乙拉西坦：3項(xiàng)研究評價(jià)了左乙拉西坦治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果顯示左乙拉西坦尚不能有效降低抽動癥狀評分，其常見不良反應(yīng)為易怒、運(yùn)動亢進(jìn)、失眠等[4，7-8]。

3 討論

本研究納入的27項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)涉及多種抽動障礙治療藥物的有效性和安全性評價(jià)，但絕大部分為低質(zhì)量或極低質(zhì)量研究。存在的主要問題包括：一是大多數(shù)系統(tǒng)評價(jià)沒有進(jìn)行注冊，不可避免選擇性報(bào)告;二是未說明系統(tǒng)評價(jià)納入何種研究類型的原因，部分系統(tǒng)評價(jià)僅納入RCT，部分系統(tǒng)評價(jià)納入所有研究類型，這可能與目前藥物治療兒童抽動障礙的RCT研究缺乏相關(guān);三是由于納入的文獻(xiàn)中存在一定程度的異質(zhì)性，部分系統(tǒng)評價(jià)未開展Meta分析，同時也未對異質(zhì)性的來源及原因進(jìn)行討論，從而影響了研究結(jié)果的真實(shí)性。此外，除了有效性和安全性，經(jīng)濟(jì)性也是藥物治療需要考慮的重要因素，但目前尚無關(guān)于兒童抽動障礙治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)證據(jù)。

在臨床實(shí)踐中，治療抽動障礙患者的第一步通常為心理教育和行為療法。2020年中國抽動障礙指南建議當(dāng)行為療法無法控制抽動時，則應(yīng)啟動藥物治療，且需長期規(guī)范治療，但藥物不良反應(yīng)和依從性差會影響治療效果[31]。目前本文納入的系統(tǒng)評價(jià)證據(jù)表明，非典型抗精神病藥物可有效控制抽動障礙的抽動癥狀，且不良反應(yīng)較少;利培酮和阿立哌唑的療效得到了有力的證據(jù)支持;α2腎上腺素能激動劑（如可樂定和胍法辛）能顯著改善抽動障礙合并ADHD患者的癥狀，可作為一線治療方案;抗癲癇藥物的證據(jù)非常有限，且質(zhì)量不高，極少的證據(jù)顯示托吡酯是一種有效性和安全性俱佳的治療藥物。

2016年，Yang等[32]采用系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)的方法匯總分析了所有干預(yù)措施治療兒童抽動障礙的有效性和安全性。結(jié)果表明，行為治療是一線治療方案，可單獨(dú)使用或聯(lián)合藥物使用;若行為治療失敗，則啟動藥物治療。其中氟哌啶醇和哌迷清效果好，但耐受較差;利培酮為首選藥物;阿立哌唑?yàn)橛星熬暗乃幬铮枳⒁獯x綜合征和QTc間期延長等不良反應(yīng);可樂定和胍法辛是抽動障礙合并ADHD患者的首選藥物，但需注意鎮(zhèn)靜、頭暈等不良反應(yīng);如上述藥物無效，可考慮抗癲癇藥物（如托吡酯）。隨著近幾年的證據(jù)不斷更新，本系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)結(jié)果顯示，越來越多的證據(jù)證實(shí)阿立哌唑和可樂定在兒童抽動障礙治療中的優(yōu)勢，故這2種藥物被多個國家列入治療抽動障礙的指南，作為一線藥物推薦使用;利培酮證據(jù)也比較充分，但托吡酯證據(jù)數(shù)量變化不大。

本系統(tǒng)評價(jià)再評價(jià)存在一定的局限性：一是未納入灰色文獻(xiàn)，所以可能存在發(fā)表偏倚;二是由于原始文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，無法對納入的研究進(jìn)行合并分析;三是未對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行重新評價(jià)，而是直接引用原始文獻(xiàn)的評價(jià)結(jié)果。

綜上所述，在兒童抽動障礙的臨床治療中，典型抗精神病藥物不良反應(yīng)較突出，安全性欠佳;利培酮、阿立哌唑、可樂定和硫必利有效性和安全性均較好;可樂定、托莫西汀和哌甲酯能顯著改善抽動障礙合并ADHD患者的抽動癥狀，但托莫西汀和哌甲酯的系統(tǒng)評價(jià)方法學(xué)質(zhì)量欠佳，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] KNIGHT T，STEEVES T，DAY L，et al. Prevalence of tic disorders：a systematic review and meta-analysis[J]. Pediatr Neurol，2012，47（2）：77-90.

[ 2 ] YANG C G，ZHANG Z J，ZHANG L L，et al. Quality assessment of clinical practice guidelines on tic disorders with AGREE Ⅱ instrument[J]. Psychiat Res，2018，2018：385-391.

[ 3 ] YANG C，ZHANG L，ZHU P，et al. The prevalence of tic disorders for children in China：a systematic review and meta-analysis[J]. Medicine，2016，95（30）：e4354.

[ 4 ] KAREN W，JONATHAN H，CRISTIANO T，et al. Trials of pharmacological interventions for Tourette syndrome：a systematic review[J]. Behav Neurol，2013，26（4）：265- 273.

[ 5 ] BLOCH M H，PANZA K E，LANDEROS-WEISENBERGER A，et al. Meta-analysis：treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children with comorbid tic disorders[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2009，48（9）：884-893.

[ 6 ] PRINGSHEIM T，STEEVES T. Pharmacological treatment for attention deficit hyperactivity disorder （ADHD） in children with comorbid tic disorders[J]. Cochrane Database Syst Rev，2011（4）：CD007990.

[ 7 ] ZHANG Z，YANG C，ZHANG L L，et al. Pharmacotherapies to tics：a systematic review[J]. Oncotarget，2018，9（46）：28240-28266.

[ 8 ] HOLLIS C，PENNANT M，CUENCA J，et al. Clinical? ?effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome：a systematic review and qualitative analysis[J]. Health Technol Assess，2016，20（4）：441-450.

[ 9 ] WHITTINGTON C，PENNANT M，KENDALL T，et al.Practitioner review：treatments for tourette syndrome in children and young people：a systematic review[J]. J Child Psychol Psyc，2016，57（9）：988-1004.

[10] OSLAND S T，STEEVES T D L，PRINGSHEIM T. Pharmacological treatment for attention deficit hyperactivity disorder（ADHD） in children with comorbid tic disorders?[J]. Cochrane Database Syst Rev，2018（6）：CD007990.

[11] WEISMAN H，QURESHI I A，LECKMAN J F，et al. Systematic review：pharmacological treatment of tic disorders：efficacy of antipsychotic and alpha-2 adrenergic agonist agents[J].Neurosci Biobehav Rev，2013，37（6）：1162- 1171.

[12] YANG C S，HAO Z L，ZHANG L L，et al. Comparative efficacy and safety of antipsychotic drugs for tic disor- ders：a systematic review and bayesian network meta-analy- sis[J]. Pharmacopsychiatry，2018，52（1）：7-15.

[13] CHENG W T，LIN L，GUO S N. A Meta-analysis of the effectiveness of risperidone versus traditional agents for Tourettes syndrome[J]. J Cent South Univ，2012，37（4）：359-365.

[14] CHANG X C，ZHENG R Y，ZHANG Z X，et al. Systematic review of the treatment of Tourette syndrome with risperidone[J]. Chin J Pharmacoepidemiol，2010，19（10）：545- 548.

[15] 王鑫，徐沖鋒，張敏，等.阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童抽動障礙療效的Meta分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（34）：72-73.

[16] 方瓊，陳瑯，陳巧彬，等.阿立哌唑治療兒童抽動障礙有效性和安全性的Meta分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（7）：715-720.

[17] YANG C S，HUANG H，ZHANG L L，et al. Aripiprazole for the treatment of tic disorders in children：a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Psychiatry，2015，15（1）：179-193.

[18] GHANIZADEH A. Systemic review of aripiprazole for the treatment of children and adolescents with tic disorders[J]. Neurosciences，2012，17（3）：200-204.

[19] COX J H，SERI S，CAVANNA A E. Safety and efficacy of aripiprazole for the treatment of pediatric Tourette syndrome and other chronic tic disorders[J]. Pediatric Health Med Ther，2016，27（7）：57-64.

[20] WANG S，WEI Y Z，YANG J H，et al. The efficacy and safety of aripiprazole for tic disorders in children and adolescents：a systematic review and meta-analysis[J]. Psychiatry Res，2017，254：24-32.

[21] LIU Y Y，NI H ，WANG C H，et al. Effectiveness and tole- rability of aripiprazole in children and adolescents with Tourettes disorder：a meta-analysis[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol，2016，26（5）：436-441.

[22] ZHENG W，LI X B，XIANG Y Q，et al. Aripiprazole for Tourettes syndrome：a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Psychopharmacol，2016，31（1）：11-18.

[23] PRINGSHEIM T，MARRAS C. Pimozide for tics in? ? Tourettes syndrome[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009（2）：CD006996.

[24] 宋好鑫，黃宗瑤，楊春松，等.可樂定治療兒童抽動障礙的有效性與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2019，30（1）：125-130.

[25] 柯鐘靈，陳燕惠，念欲霞，等.可樂定治療兒童抽動障礙療效與安全性的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析[J].中國循證兒科雜志，2016，11（6）：426-430.

[26] WANG S，WEI Y Z，YANG J，et al. Clonidine adhesive patch for the treatment of tic disorders：a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Paediatr Neurol，2017，21（4）：614-620.

[27] YANG C S，ZHANG L L，ZENG L N，et al. Topiramate for Tourettes syndrome in children：a meta-analysis[J]. Pediatr Neurol，2013，49（5）：344-350.

[28] ZHENG W，ZHANG N，YANG J H，et al. Meta-analysis of children with tic disorder treated with topiramate and haloperidol[J]. Chin J Child Health Care，2015，23（3）：303-309.

[29] YANG C S，ZHANG L L，LIN Y Z，et al. Sodium val-? proate for the treatment of Tourettes syndrome in children：a systematic review and meta-analysis[J]. Psychiatry Res，2015，226（2/3）：411-417.

[30] HUTCHISON S L，GHUMAN J K，GHUMAN H S，et al. Efficacy of atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder in patients with common comorbidities in children，adolescents and adults：a review[J].Ther Adv Psychopharmacol，2016，6（5）：317-334.

[31] LIU Z S，CUI Y H，SUN D，et al. Current status，diagnosis，and treatment recommendation for tic disorders in China?[J]. Front Psychiatry，2020，11：774-790.

[32] YANG C，HAO Z L，ZHU C R，et al. Interventions for tic disorders：an overview of systematic reviews and meta analyses[J]. Neurosci Biobehav Rev，2016，63：239-255.

（收稿日期：2021-05-09 修回日期：2021-09-16）

（編輯：舒安琴）