積雪草苷的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

秦慧真　林思　鄧玲玉　朱華

中圖分類號 R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）21-2683-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.21

摘 要 目的：綜述積雪草苷（AS）的藥理作用及機(jī)制，為AS新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“積雪草苷”“抗腫瘤”“抗炎”“asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月-2021年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對AS的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行總結(jié)歸納。結(jié)果與結(jié)論：AS具有抗腫瘤、抗纖維化、抗炎、抗阿爾茨海默病、改善學(xué)習(xí)記憶能力、抗抑郁、抑制瘢痕增生和修復(fù)皮膚損傷等多種藥理作用。其抗腫瘤作用與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān);抗纖維化作用與下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、羥脯氨酸（Hyp）的表達(dá)有關(guān);抗炎作用與下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號通路中白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激等有關(guān);抗阿爾茨海默病作用與抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)有關(guān);抑制瘢痕增生及修復(fù)皮膚損傷的作用與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)以及Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路活性，上調(diào)TGF-β1、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮合酶（iNOS）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達(dá)有關(guān);改善肝、腎、肺損傷的作用與介導(dǎo)MAPK/NF-κB信號通路，抑制丙二醛（MDA）、iNOS、TNF-α、IL-6的表達(dá)以及提高抗氧化能力有關(guān)。AS在抗腫瘤方面的研究多集中在體外細(xì)胞的分子機(jī)制層面，而基于體內(nèi)的藥理研究比較缺乏;另外，其在抗炎、抗纖維化等方面作用的研究，大部分以探究相關(guān)蛋白的表達(dá)為主，因此后續(xù)可基于動物模型或從信號通路角度對AS的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行深入研究。

關(guān)鍵詞 積雪草苷;藥理作用;作用機(jī)制

積雪草為傘形科植物積雪草Centella asiatica（L.）Urb.的干燥全草，具有清熱利濕、解毒消腫的功效，主要用于治療濕熱黃疸、中暑腹瀉、石淋、血淋、癰腫瘡毒、跌打損傷等[1]。前期學(xué)者們分析積雪草全草化學(xué)成分時發(fā)現(xiàn)，其主要成分包括三萜類、揮發(fā)油類、多炔烯烴類、黃酮類等，且主要以三萜類化合物居多[2]。積雪草苷（asiaticoside，AS）是存在于積雪草中的一種三萜類化合物，其分子式為C48H78O19、分子量為959.12[3]。AS作為積雪草的主要藥理活性成分之一，具有抗腫瘤、抗炎、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能、促進(jìn)傷口愈合等多種藥理作用[4]。目前，研究者對AS的研究日益加深，其藥理作用機(jī)制也逐漸引起廣大學(xué)者的關(guān)注?；诖?，筆者以“積雪草苷”“藥理作用”“抗腫瘤”“抗炎” “asiaticoside” “anti-tumor” “anti-inflammation” “pharmacological action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月-2021年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對AS的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為AS新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 積雪草苷抗腫瘤作用及機(jī)制

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

Zhou等[5]研究表明，AS可通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號通路來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖。另外，AS也可通過抑制p38絲裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、NF-κB p65的磷酸化，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖[6]。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

曾滿紅等[7]用不同濃度AS作用于胃癌SGC-7901細(xì)胞后，該細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡峰，且在透射電鏡下呈現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)濃縮、核固縮和破裂以及線粒體聚集等典型的細(xì)胞凋亡特征。AS對乳腺癌MCF-7細(xì)胞亦有促凋亡作用：隨著AS干預(yù)時間延長，MCF-7細(xì)胞形態(tài)呈不規(guī)則狀，細(xì)胞質(zhì)逐漸擴(kuò)散，細(xì)胞核先融合再逐漸消失，最終形成凋亡小體;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AS能顯著降低MCF-7細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）蛋白的表達(dá)水平[8]。吳倩等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度AS均能誘導(dǎo)骨肉瘤Saos-2細(xì)胞凋亡，且能降低該細(xì)胞中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）、磷酸化Akt（p-Akt）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、磷酸化糖原合成酶激酶3β（p-GSK-3β）的表達(dá)水平，表明AS可通過調(diào)控PI3K/Akt/GSK-3β信號通路活性誘導(dǎo)骨肉瘤Saos-2細(xì)胞凋亡。另也有研究顯示，AS可通過抑制PI3K/Akt信號通路和MAPK/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路的活性，誘導(dǎo)肝癌QGY-7703、Bel-7402細(xì)胞凋亡[10]。

B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）相關(guān)X蛋白（Bax）屬于Bcl-2家族，是調(diào)控人體最主要的凋亡因子[11]。潘金麗[12]研究發(fā)現(xiàn)，AS誘導(dǎo)卵巢癌A2780細(xì)胞凋亡可能與下調(diào)抑凋亡因子Bcl-2的表達(dá)和上調(diào)促凋亡因子Bax的表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究表明，AS作用于乳腺癌MCF-7細(xì)胞48 h后，該細(xì)胞明顯凋亡，且細(xì)胞中胱天蛋白酶3（caspase-3）的表達(dá)水平明顯升高，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的表達(dá)水平明顯降低[13-14]。此外，Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AS能對耐藥骨髓瘤細(xì)胞系KM3/BTZ細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，其機(jī)制與誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，激活caspase-3活性，抑制細(xì)胞遷移、侵襲以及信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT-3）信號通路有關(guān)。由此可知，AS可通過調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，介導(dǎo)凋亡相關(guān)信號通路（如PI3K/Akt/GSK-3β信號通路），抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2 積雪草苷抗纖維化作用及機(jī)制

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AS的質(zhì)量濃度為400 μg/mL時，對人胚胎皮膚成纖維細(xì)胞、人肺成纖維細(xì)胞均表現(xiàn)出抑制作用[16-17]。在以平陽霉素誘導(dǎo)的大鼠肺間充質(zhì)纖維化實驗中發(fā)現(xiàn)，AS通過上調(diào)腺苷2A受體（A2AR）的表達(dá)水平，下調(diào)IL-4、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達(dá)水平來改善平陽霉素所致肺間充質(zhì)纖維化[18]。朱德偉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AS可通過抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低TGF-β1 mRNA表達(dá)水平，發(fā)揮抗纖維化作用。王策[20-21]研究發(fā)現(xiàn)，AS能顯著改善單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠的腎纖維化，其作用機(jī)制可能與下調(diào)腎間質(zhì)結(jié)締組織生長因子（CTGF）、Ⅲ型膠原（ColⅢ）的表達(dá)有關(guān);另外，該作者還發(fā)現(xiàn)AS可改善大鼠心梗后的心肌纖維化。趙嗣霞等[22]建立免疫性肝纖維化模型大鼠，以探究AS對模型大鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平以及肝組織中羥脯氨酸（Hyp）水平的影響，結(jié)果顯示，AS可減輕大鼠肝組織的纖維化程度，并顯著降低大鼠血清中ALT、AST水平以及肝組織中Hyp水平，表明AS對免疫性肝纖維化具有改善作用。吉其艦等[23]研究發(fā)現(xiàn)，AS可改善博萊霉素（BLM）所致大鼠肺纖維化，其作用機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad途徑有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，AS還可明顯減輕肺纖維化模型小鼠肺組織的纖維化程度，其作用機(jī)制可能是通過激活A(yù)2AR輔助的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/Ras相關(guān)蛋白1（RAP1）信號通路來改善肺纖維化[24]。Zhang 等[25]采用BLM誘導(dǎo)野生型（WT）小鼠和A2AR基因敲除（A2AR-/-）小鼠肺纖維化，然后研究AS的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，WT小鼠和A2AR-/-小鼠肺組織中骨形成蛋白7（BMP7）和p-Smad1/5的表達(dá)水平均顯著升高，提示AS可通過A2AR上調(diào)BMP7/p-Smad1/5信號通路來減輕肺纖維化程度。由此可知，AS可減輕肺、肝、腎及心臟等多種組織器官的纖維化程度，其作用機(jī)制與下調(diào)TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的表達(dá)有關(guān)。

3 積雪草苷抗炎作用及機(jī)制

NF-κB信號通路與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)中具有重要作用：當(dāng)細(xì)胞受到刺激時可激活NF-κB，從而引起NF-κB信號通路下游炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）的過度表達(dá)[26]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一方面，AS可通過抑制NF-κB信號通路，下調(diào)一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用[27-28];另一方面，AS也可通過調(diào)控血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生以及過氧化物酶的活性，從而發(fā)揮抗炎作用[29]。

AS可通過抑制NF-κB/p38信號通路來減輕低氧條件引起的炎癥反應(yīng)[30]，可通過下調(diào)微小核糖核酸-155（miR-155）的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白1（SOCS1）的表達(dá)來減輕高氧條件引起的炎癥反應(yīng)[31]。AS對β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，可能是通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α來實現(xiàn)的[32]。也有文獻(xiàn)報道，AS可抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，其作用機(jī)制可能與IgE高親和力受體（FcεRI）途徑有關(guān)[33]。Wu等[34]利用雨蛙素復(fù)制輕度急性胰腺炎模型小鼠，來研究AS的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS可通過抑制TLR4途徑，降低胰腺組織中相互作用蛋白質(zhì)激酶3（RIP3）、磷酸化混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（p-MLKL）的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用。由此可知，AS可改善多種炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制與下調(diào)NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激等有關(guān)。

4 積雪草苷抗阿爾茨海默病作用及機(jī)制

阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的神經(jīng)性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)、Aβ的異常沉積以及細(xì)胞凋亡等有關(guān)[35]。

據(jù)文獻(xiàn)報道，AS可通過降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表達(dá)量，從而緩解神經(jīng)性炎癥[36]。蔡鵬飛[37]研究發(fā)現(xiàn)，AS能改善Aβ所致血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的損傷，其作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞凋亡以及IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)有關(guān)。Song等[38]研究AS對Aβ1-42誘導(dǎo)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞hBMECs凋亡的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS可抑制hBMECs細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與抑制TLR4/NF-κB信號通路中TLR4、髓樣分化因子88（MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表達(dá)和NF-κB的核轉(zhuǎn)移以及TNF-α、IL-6的表達(dá)有關(guān)。

AS可在神經(jīng)病變前調(diào)控Aβ的生成，從而預(yù)防AD的發(fā)生[39]。AS對Aβ1-42所致HUVEC損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與上調(diào)Bcl-2的表達(dá)以及下調(diào)Bax的表達(dá)有關(guān)[40]。Xu等[41]研究發(fā)現(xiàn)，AS對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的AD有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，其作用機(jī)制與升高Bcl-2/Bax比值有關(guān)。而且AS的血腦屏障穿透能力較強(qiáng)，具有治療神經(jīng)退行性疾病的潛力[42]。由此可知，AS可改善AD，其作用機(jī)制與抑制HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)有關(guān)。

5 積雪草苷改善學(xué)習(xí)記憶能力作用及機(jī)制

AS能提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶力，其作用機(jī)制可能與減少海馬組織中Aβ的沉積，上調(diào)突觸素（SYN）蛋白表達(dá)有關(guān)[43-44];也有可能與上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活γ受體（PPARγ）蛋白表達(dá)，下調(diào)炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1表達(dá)有關(guān)[45]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AS對糖尿病認(rèn)知功能障礙也具有較好的防治效果，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、PI3K/Akt/NF-κB通路有關(guān)[46]。

6 積雪草苷抗抑郁作用及機(jī)制

Wang等[47]采用慢性溫和應(yīng)激（CMS）模型小鼠研究AS的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，AS可通過調(diào)節(jié)cAMP/蛋白激酶A（PKA）信號通路發(fā)揮抗抑郁作用。另一研究發(fā)現(xiàn)，AS可能通過激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號通路來發(fā)揮抗抑郁作用[48]。Hou等[49]對比了AS與AS-冰片配方（FAB）的抗抑郁作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者均具有一定的抗抑郁作用，其中FAB效果優(yōu)于AS，且FAB上調(diào)BDNF、5-羥色胺（5-HT）表達(dá)的作用更顯著。

7 積雪草苷抑制瘢痕增生和修復(fù)皮膚損傷的作用及機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，AS在抑制瘢痕增生、修復(fù)皮膚損傷方面突顯出獨(dú)特的優(yōu)勢：一方面，AS可以通過增強(qiáng)細(xì)胞的遷移活性，提高傷口愈合率[50-51];另一方面，AS可通過抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖及膠原蛋白的合成，抑制瘢痕增生[52]。體外實驗顯示，AS抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖作用機(jī)制可能與抑制RhoA/Rho激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信號通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)[53]，也可能與下調(diào)細(xì)胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原以及TGF-β1 mRNA的表達(dá)有關(guān)[54]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在耳瘢痕模型兔中，隨著給藥時間增加，瘢痕面積逐漸縮小，其作用機(jī)制可能與降低TGF-β1的表達(dá)水平有關(guān)[55]。在此基礎(chǔ)，Huang等[56]還發(fā)現(xiàn)，AS可通過下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原和IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA的表達(dá)以及上調(diào)Smad7、PPARγ mRNA的表達(dá)來抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈劑量依賴關(guān)系。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，AS抑制瘢痕形成的原因可能與上調(diào)熱休克蛋白47（HSP47）的表達(dá)有關(guān)[57]。

吳燕文[58]建立了深Ⅱ度燒傷大鼠模型，并以AS進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠創(chuàng)面皮膚組織中細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)水平升高;同時，AS可通過抑制NF-κB p65蛋白的核轉(zhuǎn)移來抑制過度炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合、縮短愈合時間。Zhu等[59]研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)載AS的同軸納米纖維可通過上調(diào)VEGF、PCNA和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）的表達(dá)，下調(diào)TNF-α、IL-6的表達(dá)，來促進(jìn)大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的愈合。除此之外，AS在不同創(chuàng)傷修復(fù)時期的作用有所差異：在創(chuàng)傷修復(fù)增殖期其可促進(jìn)瘢痕增生，但在修復(fù)塑形期則抑制瘢痕形成[60]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AS還可促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的產(chǎn)生，促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合[61]。

Nie等[62]研究發(fā)現(xiàn)，AS復(fù)合物可減輕糖尿病皮膚潰瘍（DCU）模型大鼠創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，同時還能上調(diào)VEGF、iNOS、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和CD34的表達(dá);其作用機(jī)制與下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)。任意皮瓣是在皮膚燒傷和外科修復(fù)中的一種常用手段，是按照皮膚缺損情況選擇與受損皮膚部位相似的區(qū)域作為皮瓣，再將皮瓣轉(zhuǎn)移到缺損區(qū)域進(jìn)行修復(fù)，達(dá)到修復(fù)皮膚缺損的目的[63]。有研究發(fā)現(xiàn)，AS可增加大鼠皮瓣存活面積，其作用機(jī)制可能與上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表達(dá)，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)有關(guān)[64]。還有研究發(fā)現(xiàn)，以AS為原料制備的AS-海藻酸鈉修復(fù)貼[65]、AS納米乳[66]對皮膚損傷均具有良好的修復(fù)效果。

由此可知，AS可抑制瘢痕增生、修復(fù)皮膚損傷，其作用機(jī)制與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)以及Wnt/β-catenin信號通路活性，上調(diào)TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達(dá)有關(guān)。

8 積雪草苷對肝、肺、腎損傷的改善作用及機(jī)制

研究表明，AS對膿毒癥肺損傷及膿毒癥急性腎損傷均有改善作用：一方面，AS可通過上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)，抑制MAPK、NF-κB信號通路的活性，發(fā)揮改善肺損傷的作用[67];另一方面，AS可通過下調(diào)血清中IL-6的表達(dá)和腎組織中iNOS蛋白的表達(dá)，發(fā)揮改善腎損傷的作用[68]。Zhang等[69]利用脂多糖/D-氨基半乳糖誘導(dǎo)肝損傷模型小鼠，并以AS進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS可通過抑制TNF-α和MAPK的表達(dá)來改善肝損傷。此外，Wang等[70]研究發(fā)現(xiàn)，AS可改善腎病模型大鼠的腎損傷，其作用機(jī)制可能與上調(diào)突觸素、內(nèi)啡肽、足葉素的mRNA表達(dá)，下調(diào)結(jié)蛋白的mRNA表達(dá)有關(guān)。Dang等[71]通過體內(nèi)外實驗研究AS對高氧所致肺損傷的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AS可通過降低肺損傷模型大鼠血清中髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及TNF-α、IL-1β和IL-6水平，升高總抗氧化（TAOC）水平，來發(fā)揮改善大鼠肺損傷的作用;進(jìn)一步取大鼠肺組織分離肺泡Ⅱ型（AECⅡ）細(xì)胞進(jìn)行的體外實驗研究顯示，AS能明顯抑制AECⅡ細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與上調(diào)細(xì)胞中核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和HO-1的表達(dá)有關(guān)。由此可見，AS可改善肝、肺、腎損傷，其作用機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力等有關(guān)。

9 其他

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AS可用于預(yù)防輻射所致的DNA損傷：經(jīng)輻射處理后的小鼠予以AS治療后，生存率和血清中TAOC水平均升高、TGF-β1水平降低，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)[72]。Luo等[73]探討了AS對脊髓損傷（SCI）模型大鼠的干預(yù)作用，結(jié)果顯示，大鼠血清中iNOS、TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB p65的水平降低，MDA、SOD、還原型谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的水平升高;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓組織中p38MAPK的表達(dá)水平顯著降低，表明AS可通過抗氧化、抗炎以及抑制p38MAPK信號通路改善大鼠脊髓損傷。Fan等[74]研究發(fā)現(xiàn)，AS可恢復(fù)SCI模型大鼠運(yùn)動功能，改善大鼠脊髓神經(jīng)元損傷，其作用機(jī)制與降低脊髓組織中TNF-α、caspase-3蛋白的表達(dá)有關(guān)。Eka等[75]探究了AS對糖尿病模型小鼠的降血糖作用，結(jié)果顯示，經(jīng)AS干預(yù)后，糖尿病模型小鼠空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降低、胰島素水平升高，提示AS對糖尿病可能具有較好的治療作用。

10 結(jié)語

近年來，隨著國內(nèi)外學(xué)者對AS研究的不斷深入，初步明確了AS的主要藥理作用及機(jī)制：AS可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用;可通過下調(diào)TGF-β1、CTGF、ALT、AST、Hyp的水平，發(fā)揮抗纖維化作用;通過下調(diào)NF-κB信號通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗炎作用;通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、TLR4/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)，發(fā)揮抗AD作用;通過抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)以及Wnt/β-catenin信號通路活性，上調(diào)TGF-β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達(dá)，發(fā)揮抑制瘢痕增生及修復(fù)皮膚損傷的作用;通過介導(dǎo)MAPK/NF-κB信號通路，抑制MDA、iNOS、TNF-α、IL-6的表達(dá)以及提高抗氧化能力，發(fā)揮改善肝、腎、肺損傷的作用。

目前，AS在抗腫瘤方面的研究多集中在體外細(xì)胞的分子機(jī)制層面，而基于體內(nèi)實驗的藥理研究比較缺乏，因此后續(xù)對其抗腫瘤研究可側(cè)重在動物模型上;另外，AS在抗炎、抗纖維化等方面的研究，大部分以探究相關(guān)蛋白的表達(dá)為主，缺乏具體信號通路的作用機(jī)制研究，因此后續(xù)可從信號通路角度對AS的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行深入研究。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S]. 2020年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020：296.

[ 2 ] 翁小香，黃文武，孔德云.積雪草中三萜類成分及其藥理活性研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42（9）：709-716.

[ 3 ] 李亞楠，李志輝，霍麗妮，等.積雪草化學(xué)成分的研究[J].廣西中醫(yī)藥，2015，38（2）：78-80.

[ 4 ] 丁元，張翥，王鎖剛.積雪草苷的研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥，2016，27（3）：697-699.

[ 5 ] ZHOU X，KE C L，LV Y，et al. Asiaticoside suppresses cell proliferation by inhibiting the NF?κB signaling pathway in colorectal cancer[J]. Int J Mol Med，2020，46（4）：1525-1537.

[ 6 ] HE Y G，PENG X H，ZHENG L，et al. Asiaticoside inhi- bits epithelial-mesenchymal transition and stem cell-like properties of pancreatic cancer PANC-1 cells by blocking the activation of p65 and p38MAPK[J]. J Gastrointest? ?Oncol，2021，12（1）：196-206.

[ 7 ] 曾滿紅，陳凌楓.積雪草苷抗人胃癌細(xì)胞株SGC-7901作用的研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，23（6）：57-59.

[ 8 ] 劉晨旭，秦思達(dá)，徐濤，等.積雪草苷對乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡及VEGF、bFGF蛋白表達(dá)水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018，18（7）：1314-1317.

[ 9 ] 吳倩，江波.積雪草苷對人骨肉瘤Saos-2細(xì)胞凋亡的影響[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（8）：2262-2267.

[10] MA Y，WEN J，WANG J，et al. Asiaticoside antagonizes proliferation and chemotherapeutic drug resistance in hepatocellular carcinoma （HCC） cells[J]. Med Sci Monitor，2020，26：e924435.

[11] 楊連君. Bcl-2，Bax與腫瘤細(xì)胞凋亡[J].中國腫瘤生物治療雜志，2003，3（3）：232-234.

[12] 潘金麗.積雪草誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞A2780凋亡機(jī)制研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2018，33（4）：521-524.

[13] AL-SAEEDI F J. Study of the cytotoxicity of asiaticoside on rats and tumour cells[J]. BMC Cancer，2014，14（1） ：220.

[14] AL-SAEEDI F J，BITAR M，PARIYANI S. Effect of? ? ?asiaticoside on 99mTc-tetrofosmin and 99mTc-sestamibi uptake in MCF-7 cells[J]. J Nucl Med Technol，2011，39（4）：279-283.

[15] Li Y C，WANG H H，ZHANG R，et al. Antitumor activity of asiaticoside against multiple myeloma drug-resistant cancer cells is mediated by autophagy induction，activation of effector caspases，and inhibition of cell migration，invasion，and STAT-3 signaling pathway[J]. Med Sci Monit，2019，25：1355-1361.

[16] 齊陸玉.積雪草苷、羥基積雪草苷對體外培養(yǎng)人胚胎成纖維細(xì)胞的影響[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2012.

[17] 錢星佳.苦參堿、積雪草苷對人肺成纖維細(xì)胞干預(yù)作用的實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[18] 葉文靜，朱小春，王曉冰，等.積雪草苷通過抑制炎癥和纖維化減弱平陽霉素誘導(dǎo)的肺間充質(zhì)纖維化[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（1）：29-37.

[19] 朱德偉，沈云輝.積雪草苷對平陽霉素誘導(dǎo)的大、小鼠肺纖維化的保護(hù)作用[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2020，34（6）：41-46.

[20] 王策.積雪草苷對單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎纖維化影響的研究[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（20）：1-4.

[21] 王策.積雪草苷對心梗大鼠心肌纖維化影響的實驗研究[J].中國生化藥物雜志，2014，34（8）：19-22.

[22] 趙嗣霞，張如松，楊蘇蓓.積雪草苷抗大鼠免疫性肝纖維化作用研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（5）：666- 670.

[23] 吉其艦，許鐵.積雪草苷對博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的保護(hù)作用[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2014，42（11）：1304-1309.

[24] LUO J，ZHANG T，ZHU C W，et al. Asiaticoside might attenuate bleomycin-induced pulmonary fibrosis by activa- ting cAMP and RAP1 signalling pathway assisted by A2AR[J]. J Cell Mol Med，2020，24（14）：8248-8261.

[25] ZHANG T，DAI J Y，YE W J，et al. Asiaticoside attenua- tes bleomycin-induced pulmonary fibrosis in A2AR-/-mice by promoting the BMP7/Smad1/5 signaling pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2020，527（3）：662-667.

[26] 郭立敏，呂潔麗，張來賓.天然倍半萜類化合物抗炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2018，43（20）：3989- 3999.

[27] 令狐浪，賈有敬，陳靜，等.積雪草苷對脂多糖誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥損傷的作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，41（2）：160-164.

[28] 江程澄，趙恒光，吳亞梅.積雪草苷對脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB活化及炎癥反應(yīng)的作用[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2010，9（4）：422-425.

[29] WAN J Y，GONG X，JIANG R，et al. Antipyretic and anti- inflammatory effects of asiaticoside in lipopolysaccharide-treated rat through up-regulation of heme oxyge- nase-1[J]. Phytother Res，2013，27（8）：1136-1142.

[30] 張婷，蔡海鑒，楊林，等.積雪草苷通過抑制NF-κB/p38通路減輕小鼠低氧性肺動脈高壓[J].中國病理生理雜志，2019，35（9）：1600-1607.

[31] MAI L J，F(xiàn)U X X，HE G，et al. Effect of asiaticoside on hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia in neonatal rats and related mechanism[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2020，22（1）：71-76.

[32] 章卓，陳麗娟，孫玉紅，等.積雪草苷對Aβ1-42致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的影響[J].中國生化藥物雜志，2015，35（1）：46-48.

[33] JIANG J Z，YE J，JIN G Y，et al. Asiaticoside mitigates the allergic inflammation by abrogating the degranulation of mast cells[J]. J Agr Food Chem，2017，65（37）：8128- 8135.

[34] WU K Y，YAO G H，SHI X L，et al. Asiaticoside ameliorates acinar cell necrosis in acute pancreatitis via Toll-like receptor 4 pathway[J]. Mol Immunol，2020，130：122-132.

[35] 劉暢，孟憲勇，董曉華.阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究進(jìn)展[J].神經(jīng)藥理學(xué)報，2020，10（4）：36-40.

[36] 莫菊彩，應(yīng)娜，徐長亮，等.積雪草苷對Aβ誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞炎性介質(zhì)釋放的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2012，47（11）：835-837.

[37] 蔡鵬飛.積雪草苷對Aβ1-42致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的影響及機(jī)制研究[D].瀘州：瀘州醫(yī)學(xué)院，2014.

[38] SONG D，JIANG X，LIU Y，et al. Asiaticoside attenuates cell growth inhibition and apoptosis induced by Aβ1-42 via inhibiting the TLR4/NF-κB signaling pathway in human brain microvascular endothelial cells[J]. Front Pharmacol，2018，9：28.

[39] HOSSAIN S，HASHIMOTO M，KATAKURA M，et al. Medicinal value of asiaticoside for Alzheimers disease as assessed using single-molecule-detection fluorescence correlation spectroscopy，laser-scanning microscopy，transmission electron microscopy，and in silico docking[J].BMC Complement Altern Med，2015，15（1）：118.

[40] ZHANG Z，CAI P，ZHOU J，et al. Effects of asiaticoside on human umbilical vein endothelial cell apoptosis induced by Aβ1-42[J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：15828- 15833.

[41] XU C L，WANG Q Z，SUN L M，et al. Asiaticoside：attenua- tion of neurotoxicity induced by MPTP in a rat model? ? ?of parkinsonism via maintaining redox balance and up- regulating the ratio of Bcl-2/Bax[J]. Pharmacol Biochem Behav，2012，100（3）：413-418.

[42] HANAPI N A，MOHAMAD A S，ABDULLAH J M，et al. Blood-brain barrier permeability of asiaticoside，madecas- soside and asiatic acid in porcine brain endothelial cell model[J]. J Pharm Sci，2020，110（2）：698-706.

[43] 應(yīng)娜，尹竹君，于海洋，等.積雪草苷對糖尿病模型小鼠認(rèn)知功能的干預(yù)作用[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，24（3）：203-206，184.

[44] 王筱婧，王東興，徐春靜，等.積雪草苷對阿爾茨海默病的治療作用[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（13）：37-39，92.

[45] 黃雅蘭.大鼠腦內(nèi)注射Aβ1-42后PPARγ與炎癥因子表達(dá)相關(guān)性及積雪草苷干預(yù)研究[D].瀘州：西南醫(yī)科大學(xué)，2017.

[46] YIN Z J，YU H Y，CHEN S，et al. Asiaticoside attenuates diabetes-induced cognition deficits by regulating PI3K/Akt/NF-κB pathway[J]. Behav Brain Res，2015，292：288- 299.

[47] WANG L Q，GUO T，GUO Y F，et al. Asiaticoside produces an antidepressant-like effect in a chronic unpredictable mild stress model of depression in mice，involving reversion of inflammation and the PKA/pCREB/BDNF signa- ling pathway[J]. Mol Med Rep，2020，22（3）：2364-2372.

[48] LUO L，LIU X L，MU R H，et al. Hippocampal BDNF signaling restored with chronic asiaticoside treatment in depression-like mice[J]. Brain Res Bull，2015，114：62-69.

[49] HOU T H，LI X B，PENG C S. Borneol enhances the antidepressant effects of asiaticoside by promoting its distribution into the brain[J]. Neurosci Lett，2017，646：56-61.

[50] WARINTORN R，CHIRANAN K，et al. Depigmented centella asiatica extraction by pretreated with supercritical carbon dioxide fluid for wound healing application[J].? Processes，2020，8（3）：277.

[51] LEE J H，KIM H L，LEE M H，et al. Asiaticoside enhan- ces normal human skin cell migration，attachment and growth in vitro wound healing model[J]. Phytomedicine，2012，19（13）：1223-1227.

[52] 歐陽丹薇，邵燕，孔德云，等.積雪草總苷及其化學(xué)成分對瘢痕成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用[J].世界臨床藥物，2014，35（4）：215-220.

[53] 戴麗冰，潘姝，沈雁，等.積雪草苷對增生性瘢痕成纖維細(xì)胞結(jié)締組織生長因子及RhoA/ROCK-Ⅰ調(diào)控信號的影響[J].中國藥學(xué)雜志，2010，45（14）：1067-1072.

[54] 李珊珊.積雪草苷對瘢痕成纖維細(xì)胞增殖以及膠原與TGF-β1 mRNA表達(dá)的影響[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[55] 周忠志，熊武，黃新靈，等.積雪草苷對兔耳增生性瘢痕組織中膠原纖維及TGF-β1表達(dá)的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2015，24（21）：32-37.

[56] HUANG J，ZHOU X B，XIA L L，et al. Inhibition of hypertrophic scar formation with oral asiaticoside treatment in a rabbit ear scar model[J]. Int Wound J，2021[2021-06- 12]. https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33666348/.DOI：10. 1111/iwj.13561.

[57] 胡蓉，姜潤松.積雪草苷對燙傷大鼠創(chuàng)面愈合及瘢痕形成中熱休克蛋白47表達(dá)的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2020，42（1）：36-38，101.

[58] 吳燕文.積雪草苷治療燒傷創(chuàng)面的作用機(jī)制研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[59] ZHU L F，LIU X Y，DU L，et al. Preparation of asiaticoside-loaded coaxially electrospinning nanofibers and their effect on deep partial-thickness burn injury[J]. Biomed Pharmacother，2016，83：33-40.

[60] 陳麗，王婷婷，劉沐琳，等.積雪草苷對兔耳創(chuàng)傷修復(fù)不同時期干預(yù)及轉(zhuǎn)化生長因子β1和Smad3免疫組織化學(xué)表達(dá)的影響[J].河北中醫(yī)，2019，41（10）：1532-1535，1539.

[61] HOU Q，LI M，LU Y H，et al. Burn wound healing properties of asiaticoside and madecassoside[J]. Exp Ther Med，2016，12（3） ：1269-1274.

[62] NIE X U，ZHANG H，SHI X J，et al. Asiaticoside nitric oxide gel accelerates diabetic cutaneous ulcers healing by activating Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol，2020，79：106109.

[63] 程雪峰，王鎮(zhèn)英.局部皮瓣在面部皮膚缺損修復(fù)中的應(yīng)用[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（11）：53.

[64] FENG X G，HUANG D，LIN D S，et al. Effects of asiaticoside treatment on the survival of random skin flaps in rats[J]. J Invest Surg，2021，34（1）：107-117.

[65] 郭家棋，郭敏慧，孔松芝，等.積雪草苷-海藻酸鈉修復(fù)貼的制備及其創(chuàng)傷修復(fù)作用研究[J].中草藥，2020，51（19）：4934-4942.

[66] 彭倩，李京洋，李慧敏，等.積雪草苷納米乳的制備與質(zhì)量評價[J].中國新藥雜志，2019，28（10）：1276-1280.

[67] ZHANG L N，ZHENG J J，ZHANG L，et al. Protective effects of asiaticoside on septic lung injury in mice[J]. Exp Toxicol Pathol，2011，63（6）：519-525.

[68] ZHENG J J，ZHANG L N，WU M J，et al. Protective effects of asiaticoside on sepsis-induced acute kidney injury in mice[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2010，35（11）：1482-1485.

[69] ZHANG L，LI H Z，GONG X，et al. Protective effects of asiaticoside on acute liver injury induced by lipopolysaccharide/D-galactosamine in mice[J]. Phytomedicine，2010，17（10）：811-819.

[70] WANG Z，LIU J T，SUN W S. Effects of asiaticoside on levels of podocyte cytoskeletal proteins and renal slit diaphragm proteins in adriamycin-induced rat nephropathy[J]. Life Sci，2013，93（8）：352-358.

[71] DANG J W，LEI X P，LI Q P，et al. Asiaticoside attenua- tes hyperoxia-induced lung injury in vitro and in vivo[J].Iran J Basic Med Sci，2019，22（7）：797-805.

[72] SHEN H Y，ZHU F，LI J S，et al. Protective effect of asia- ticoside on radiation-induced proliferation inhibition and DNA damage of fibroblasts and mice death[J]. Open Life Sci，2020，15（1）：145-151.

[73] LUO Y，F(xiàn)U C F，WANG Z Y，et al. Asiaticoside attenua- tes the effects of spinal cord injury through antioxidant and anti?inflammatory effects，and inhibition of the p38? MAPK mechanism[J]. Mol Med Rep，2015，12（6）：8294- 8300.

[74] FAN L，LI X B，LIU T. Asiaticoside inhibits neuronal apoptosis and promotes functional recovery after spinal cord injury in rats[J]. J Mol Neurosci，2020，70（12）：1988-1996.

[75] EKA F，ELIN Y S，ELFAHMI E，et al. Antidiabetic activity of extract of fractions，and asiaticoside compound isolated from centella asiatica linn. leaves in alloxan-induced diabetic mice[J]. Asian J Pharm Sci，2017，10（10）：268- 272.

（收稿日期：2021-06-15 修回日期：2021-09-05）

（編輯：唐曉蓮）