小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉萍　張宸宇　夏長(zhǎng)軍　王宙　吳峰　陳劍　安秋冬　張艷

摘要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效及安全性。方法 檢索CNKI、VIP、Wangfang、CBM、Cochrane Library、PubMed及EMBase中小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）治療甲狀腺結(jié)節(jié)的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。采用RevMan5.3軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入9項(xiàng)RCT，共計(jì)779例研究對(duì)象。Meta分析結(jié)果顯示小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療甲狀腺結(jié)節(jié)在提高總有效率和縮小最大結(jié)節(jié)直徑方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在sTSH、TSH方面，小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療與單用優(yōu)甲樂相比無(wú)明顯差異。小金膠囊組不良反應(yīng)主要是惡心嘔吐、失眠等，經(jīng)減少優(yōu)甲樂劑量及對(duì)癥治療后均可好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 小金膠囊能夠提高甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床療效，安全性較好。

關(guān)鍵詞：小金膠囊;甲狀腺結(jié)節(jié);Meta分析

中圖分類號(hào)：R285.6?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）10-0045-07

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Xiaojin Capsules in the treatment of thyroid nodules patients. Methods： A randomized controlled study of CNKI， VIP， Wangfang， CBM， Cochrane Library， PubMed and EMBase was conducted to search Xiaojin Capsules combined with levothyroxine sodium tablets （Euthyrox） in the treatment of thyroid nodules. RevMan5.3 software was used to conduct Meta analysis of the included studies. Results： 9 RCTs were included， with a total of 779 subjects. The Meta analysis results showed that Xiaojin Capsule combined with Euthyrox in the treatment of thyroid nodules was superior to the control group in terms of increasing the total effective rate and reducing the maximum nodule diameter， and the difference was statistically significant. In terms of sTSH and TSH， Xiaojin Capsule combined with Euthyrox， there was no significant difference in the treatment compared with the single use of levothyroxine sodium tablets. The adverse reactions of the Xiaojin Capsule group were mainly nausea， vomiting， insomnia， etc.， and these reactions improved after reducing the dose of Euthyrox and symptomatic treatment， and no serious adverse reactions occurred. Conclusion： Xiaojin Capsule can improve the clinical effect of patients with thyroid nodules and has good safety.

【Key words】Xiaojin Capsule; Thyroid Nodules; Meta Analysis

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種常見的甲狀腺疾病，我國(guó)大陸地區(qū)成人甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率為24.0%～48.7%[1]，其中甲狀腺癌占10%～15%[2]。甲狀腺結(jié)節(jié)多為良性，但研究報(bào)道89%的患者未經(jīng)治療5年后結(jié)節(jié)體積增大至少15%[3]。結(jié)節(jié)較大時(shí)會(huì)對(duì)頸部美觀產(chǎn)生影響，甚至壓迫毗鄰氣管、食管及周圍神經(jīng)，從而出現(xiàn)呼吸/吞咽困難、聲嘶等癥狀[4]。目前，口服優(yōu)甲樂抑制TSH水平是臨床中治療甲狀腺結(jié)節(jié)的主要手段[5-6]，但不良反應(yīng)明顯，患者依從性差[7]，而中醫(yī)藥治療本病療效顯著，且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

小金膠囊是由《外科證治全生集》中記載的方劑小金丹化裁而成，由人工麝香、木鱉子（去殼去油）、制草烏、白膠香、醋乳香、醋沒藥、五靈脂（醋炙）、酒當(dāng)歸、地龍、香墨10種藥物組成，具有消腫散結(jié)、化瘀止痛的功效[9]。小金膠囊在臨床上廣泛用于治療良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)、乳腺增生、慢性盆腔炎等[10]，目前已有諸多專家和學(xué)者對(duì)小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行臨床研究，但限于研究質(zhì)量較低、樣本量較小等問題，其臨床療效存在爭(zhēng)議。因此，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效及安全性，在臨床應(yīng)用中提供較強(qiáng)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 所有患者均明確診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

1.1.2 干預(yù)措施 小金膠囊組干預(yù)措施為小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂），對(duì)照組僅予優(yōu)甲樂治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）總有效率。（2）結(jié)節(jié)最大直徑。（3）甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)（sTSH、TSH）。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況（惡心嘔吐、失眠、心悸等）。

1.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11] 痊愈：B超示最大結(jié)節(jié)直徑<3 mm;顯效：B超示最大結(jié)節(jié)直徑縮小≥60%;有效：B超示最大結(jié)節(jié)直徑縮小30%～60%，無(wú)效：B超示最大結(jié)節(jié)直徑無(wú)明顯縮小。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如綜述、病案報(bào)道等;研究對(duì)象合并甲狀腺癌、橋本甲狀腺炎或甲狀腺功能異常;干預(yù)措施不符合要求，如小金膠囊組單用小金膠囊或合并其他中藥治療;無(wú)明確的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);重復(fù)發(fā)表。

1.4 檢索策略 以“甲狀腺結(jié)節(jié)”、“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”、“小金膠囊”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等為中文檢索詞在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（Wangfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）進(jìn)行檢索;以“Thyroid nodules”、“Nodular goiter”、“Xiaojin Capsule”、“clinical trial”、“randomized”為英文檢索詞在Cochrane Library、PubMed和EMBase進(jìn)行檢索，檢索方式為主題詞結(jié)合自由詞，檢索時(shí)間截至2020年12月，同時(shí)對(duì)檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、相關(guān)會(huì)議論文、學(xué)位論文等進(jìn)行檢索，以避免漏檢。

1.5 資料提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由2名研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并交叉核對(duì)，如不一致則協(xié)商解決。提取最終納入文獻(xiàn)中研究者信息、發(fā)表年份、研究對(duì)象基本特征、干預(yù)措施及療程、結(jié)局指標(biāo)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容等信息。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[12]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)其隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏方法、受試者和研究者的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告和其它方面的偏倚，并以此作出“high risk”、“uclear risk”、“l(fā)ow risk”的判定。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量，選擇均數(shù)差MD（單位一致）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差SMD（單位不一致）作為連續(xù)性資料的效應(yīng)量，均選擇95%置信區(qū)間（CI）。如I2≤50%且P≥0.1，顯示合并數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，反之顯示合并數(shù)據(jù)異質(zhì)性較大，異質(zhì)性較小時(shí)選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，異質(zhì)性較大時(shí)則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來(lái)源，如異質(zhì)性過大，則進(jìn)行描述性分析。

1.7 亞組分析 根據(jù)小金膠囊組與對(duì)照組之間優(yōu)甲樂劑量的異同，對(duì)總有效率進(jìn)行亞組分析。

1.8 發(fā)表偏倚分析 繪制漏斗圖對(duì)合并數(shù)據(jù)樣本數(shù)≧10的結(jié)節(jié)指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略共檢索出文獻(xiàn)82篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)53篇后閱讀剩余文獻(xiàn)29篇，最終納入文獻(xiàn)9篇[13-21]，共納入病例779例，其中小金膠囊組390例，對(duì)照組389例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入9項(xiàng)研究中有4項(xiàng)研究[13，17，18，20]的隨機(jī)方法采用隨機(jī)數(shù)字表，余下5項(xiàng)研究[14-16，19，21]僅提及隨機(jī)，具體隨機(jī)方法不詳，1項(xiàng)研究[16]描述小金膠囊組1例患者因出現(xiàn)皮疹退出，未發(fā)現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。全部納入研究未進(jìn)行分配隱藏，未對(duì)受試者、研究者和結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲。全部納入研究整體質(zhì)量不高，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果 納入9項(xiàng)研究[13-21]，7項(xiàng)研究[13-15，17-20]中小金膠囊組干預(yù)措施為小金膠囊聯(lián)合小劑量?jī)?yōu)甲樂（優(yōu)甲樂劑量為對(duì)照組的1/2），2項(xiàng)研究[15，21]為小金膠囊聯(lián)合相同劑量?jī)?yōu)甲樂（優(yōu)甲樂劑量與對(duì)照組一致）。針對(duì)優(yōu)甲樂劑量的不同可能產(chǎn)生的臨床異質(zhì)性，本研究按照2組間優(yōu)甲樂劑量的異同分為小劑量組和相同劑量組，并對(duì)總有效率進(jìn)行亞組分析。

2.3.1 總有效率 9項(xiàng)研究[13-21]均在結(jié)局指標(biāo)中報(bào)道總有效率，其中7項(xiàng)研究[13-15，17-20]采用小劑量?jī)?yōu)甲樂，2項(xiàng)研究[16，21]采用相同劑量?jī)?yōu)甲樂，經(jīng)異質(zhì)性分析顯示小劑量亞組（I2=38%，P=0.14）與相同劑量亞組（I2=0%，P=0.42）異質(zhì)性較小，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示小金膠囊聯(lián)合小劑量?jī)?yōu)甲樂或相同劑量?jī)?yōu)甲樂在總有效率方面均優(yōu)于單用優(yōu)甲樂，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.3.2 甲狀腺功能 4篇文獻(xiàn)[13，15，20-21]在結(jié)節(jié)指標(biāo)中報(bào)道sTSH，2篇文獻(xiàn)[14，19]在結(jié)局指標(biāo)中報(bào)道TSH，異質(zhì)性分析分別顯示I2=94%，P<0.00001;I2=0%，P=0.65;故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示在優(yōu)甲樂基礎(chǔ)上聯(lián)合小金膠囊不能更有效的抑制sTSH（MD=0.20，95%CI=[-0.70，1.10]，P=0.66）和TSH（MD=0.24，95%CI=[-0.23，0.71]，P=0.31），2組在抑制TSH和sTSH方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖4。

2.3.3 最大結(jié)節(jié)直徑 3項(xiàng)研究[13，20-21]在結(jié)節(jié)指標(biāo)中報(bào)道最大結(jié)節(jié)直徑，各研究間異質(zhì)性較大（I2=75%，P=0.02），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂（MD=-0.49，95%CI=[-0.71，-0.27]，P<0.00001）較單用優(yōu)甲樂能夠更有效的縮小最大結(jié)節(jié)直徑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.3.4 不良反應(yīng) 9項(xiàng)研究均未報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，小金膠囊組發(fā)生不良反應(yīng)事件共計(jì)30例，發(fā)生頻率前3位的是：惡心嘔吐占33.3%（10/30），失眠占20.0%（6/30），胃腸道反應(yīng)占16.7%（5/30）;對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)事件共計(jì)87例，發(fā)生頻率前其中惡心嘔吐占21.8%（19/87），失眠占18.4%（16/87），心悸占12.6%（11/87），亞臨床甲亢占9.2%（8/87）。其中1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道小金膠囊組出現(xiàn)3例，對(duì)照組出現(xiàn)1例。見圖6。

不良反應(yīng)中發(fā)生惡心嘔吐、心悸、失眠的例數(shù)最多，分別對(duì)2組惡心嘔吐、心悸、失眠的發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。有6項(xiàng)研究[13-15，18-20]報(bào)道了惡心嘔吐，7項(xiàng)研究[13，15，16，18-21]報(bào)道了心悸，5項(xiàng)研究[13，15，17，19-20]報(bào)道了失眠，將分析結(jié)果置于同一森林圖中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示小金膠囊組的心悸發(fā)生率（RR=0.29，95%CI=[0.10，0.89]，P=0.03）、失眠發(fā)生率（RR=0.42，95%CI=[0.19，0.94]，P=0.03）較對(duì)照組明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而小金膠囊組的惡心嘔吐發(fā)生率（RR=0.52，95%CI=[0.25，1.09]，P=0.08）與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖7。

2.3.5 敏感性分析 經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)最大結(jié)節(jié)直徑、sTSH兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較大（I2≧50%），故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)于最大結(jié)節(jié)直徑指標(biāo)，剔除張輝[21]研究結(jié)果后剩余研究間異質(zhì)性顯著降低（I2=41%，P=0.19），說(shuō)明張輝[21]研究是最大結(jié)節(jié)直徑異質(zhì)性的主要來(lái)源;采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=-0.58，95%CI=[-0.73，-0.43]，P<0.00001。而將sTSH結(jié)節(jié)指標(biāo)中納入的研究逐一剔除1項(xiàng)或2項(xiàng)研究，分析結(jié)果仍存在較大的異質(zhì)性，說(shuō)明異質(zhì)性來(lái)源不可尋找，導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因可能是納入研究的質(zhì)量不高。將全部結(jié)局指標(biāo)中納入的研究逐一剔除，其合并結(jié)果較未剔除之前相比無(wú)顯著差異，提示結(jié)局指標(biāo)的合并結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 納入研究較少，尚不滿足發(fā)表偏倚分析條件，但納入研究均存在樣本量較小、方法學(xué)質(zhì)量不高等缺陷，存在發(fā)表偏倚的可能。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將甲狀腺結(jié)節(jié)歸為“癭瘤”范疇，其病因病機(jī)為臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰凝結(jié)于頸部，可通過活血祛瘀、化痰軟堅(jiān)等方法來(lái)治療。小金膠囊中以溫苦之品木鱉子為君藥，以散結(jié)消腫;制草烏溫經(jīng)散寒止痛，是為臣藥;君臣相配，則散結(jié)消腫止痛之力益彰;人工麝香、五靈脂、地龍散瘀化滯，活血通絡(luò);醋乳香、醋沒藥、白膠香散瘀止痛，活血消癰;酒當(dāng)歸活血補(bǔ)血，祛瘀而不耗血;香墨止血消腫，以上均為佐藥。諸藥合用共奏消結(jié)散腫、化瘀止痛之功[22]。現(xiàn)代研究表明小金膠囊中人工麝香、制草烏、醋沒藥、酒當(dāng)歸等活血化瘀藥物可改善機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)，抑制結(jié)節(jié)增生[5，17，23]。金捷等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小金膠囊在抗炎鎮(zhèn)痛方面療效顯著。

分析結(jié)果顯示，2個(gè)有關(guān)總有效率的亞組均顯示小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療甲狀腺結(jié)節(jié)較單用優(yōu)甲樂治療能夠明顯縮小最大結(jié)節(jié)的直徑，提高臨床療效;在sTSH、TSH方面，小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂與單用優(yōu)甲樂相比無(wú)明顯差異。從安全性分析，9項(xiàng)研究中報(bào)告的不良反應(yīng)事件主要是惡心嘔吐、失眠、心悸等，這些均是優(yōu)甲樂的常見不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)經(jīng)減少優(yōu)甲樂劑量及對(duì)癥治療后均可緩解，與單用優(yōu)甲樂相比，在優(yōu)甲樂基礎(chǔ)上聯(lián)合小金膠囊不良反應(yīng)失眠、心悸的發(fā)生率明顯降低。以上結(jié)果提示小金膠囊療效與安全性良好。

本次研究存在局限性，（1）納入研究的整體質(zhì)量不高，大部分研究沒有提及明確的隨機(jī)分組方法，且研究設(shè)計(jì)方案中未提及分配隱藏、盲法和安慰劑，同時(shí)納入研究均未進(jìn)行樣本量估算，可能會(huì)降低檢驗(yàn)效能。（2）納入的部分研究間存在優(yōu)甲樂劑量和療程的不一致，可能會(huì)增大合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性。（3）在結(jié)節(jié)指標(biāo)的測(cè)量方面，超聲對(duì)于結(jié)節(jié)直徑的測(cè)量結(jié)果受操作者經(jīng)驗(yàn)、技巧等影響[25]，不同的測(cè)量人員可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量不一致，從而影響分析結(jié)果的真實(shí)性。（4）納入研究數(shù)量較少，可能會(huì)降低分析結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。

基于以上局限性，建議今后開展臨床試驗(yàn)時(shí)采用合理的隨機(jī)方法、擴(kuò)大樣本量、實(shí)施分配方案隱藏、開展盲法、進(jìn)行安慰劑對(duì)照以提高方法學(xué)質(zhì)量;納入病例明確干預(yù)措施中優(yōu)甲樂劑量，而不是限定劑量范圍;在結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)盡可能保證同一人員進(jìn)行測(cè)量。值得一提的是，經(jīng)作者檢索發(fā)現(xiàn)納入研究均未進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)，為提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施的透明度，建議今后研究者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）進(jìn)行注冊(cè)。

綜上所述，小金膠囊聯(lián)合優(yōu)甲樂治療甲狀腺結(jié)節(jié)具有較好的療效及安全性，但鑒于納入研究的質(zhì)量較低、樣本量較小，今后仍需提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及樣本量，以驗(yàn)證小金膠囊治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效和安全性。

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（收稿日期：2021-06-15）