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    文拉法辛有機(jī)酸鹽晶體結(jié)構(gòu)表面分析和紅外光譜鑒定*

    2021-10-09 04:21:36喻紅梅張寶喜邢逞胡堃龔寧波呂揚
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年10期
    關(guān)鍵詞:文拉法晶胞苯甲酸

    喻紅梅,張寶喜,邢逞,胡堃,龔寧波,呂揚

    (北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所晶型藥物研究北京市重點實驗室,北京 100050)

    藥物的固體形態(tài)種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑合物以及共晶。藥物的固體形態(tài)直接影響其安全性和有效性,成鹽是改變?nèi)跛?、弱堿藥物溶解度最常用的方法,可有效改善藥物的理化性質(zhì),如熔點、溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性、吸濕性以及生物利用度等[1-3]。美國專利商標(biāo)署的一份簡要研究表明,超過24 000項獲批專利的聲明中都含有“用于藥用的鹽”[4]。

    文拉法辛(C17H27NO2,圖1)具有獨特的神經(jīng)藥理作用,如抗抑郁、改善睡眠、鎮(zhèn)痛等,可用于治療抑郁癥[5]、強(qiáng)迫癥[6]、焦慮癥[7]、精神分裂癥[8]等。但文拉法辛水溶性較差,直接藥用受到限制,其分子結(jié)構(gòu)中叔胺基是堿性基團(tuán),可與酸性較強(qiáng)的酸發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成分子鹽。臨床上常用鹽酸文拉法辛,但有臨床報道鹽酸文拉法辛有導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險[9-11],因此尋找新的文拉法辛鹽勢在必行。文獻(xiàn)已報道文拉法辛可與香豆素、阿魏酸、草酸、水楊酸、富馬酸及檸檬酸形成相應(yīng)的1:1分子鹽[12]。另一方面,針對鹽表征的關(guān)鍵是證實形成鹽的2種組分分子間相互作用(質(zhì)子轉(zhuǎn)移)的形成,最為準(zhǔn)確的是單晶X射線衍射法,只要有一顆適用的單晶體,就可以得到化合物分子的準(zhǔn)確三維立體結(jié)構(gòu)[13]。傅里葉變換紅外光譜[14]是一種用于晶型固體物質(zhì)識別與鑒定的分析方法,被各國藥典收載用于化學(xué)藥物的檢測分析。該法具有操作簡單、使用樣品量少等優(yōu)點,常用于藥物的定性鑒別和半定量分析。Hirshfeld表面分析[15-17]依據(jù)電子云密度,可清晰地闡明分子內(nèi)、分子間的鍵能聯(lián)系,直觀揭示晶體結(jié)構(gòu)中分子間的相互作用,并能夠區(qū)分晶胞中的不同作用力大小及所占比例,是用于表征和結(jié)構(gòu)分析的有力工具?;谝陨戏治觯P者在本文利用懸浮液法制備文拉法辛對羥基苯甲酸和文拉法辛對氨基苯磺酸2種新鹽型,采用溶液揮發(fā)法獲得適用的單晶體,用單晶X射線衍射分析方法獲得文拉法辛鹽的三維立體結(jié)構(gòu),使用紅外光譜法對新制備的鹽型進(jìn)行了鑒定分析,并用Crystal Explorer軟件對2種鹽型進(jìn)行Hirshfeld表面分析。

    圖1 文拉法辛、對羥基苯甲酸和對氨基苯磺酸的分子結(jié)構(gòu)

    1 儀器與試藥

    1.1儀器及條件 Rigaku MicroMax 002+型單晶X射線衍射儀(日本理學(xué)公司),測試條件:CuKα 輻射(λ=1.541 78 ?),共聚焦單色器準(zhǔn)直光管直徑0.30 mm,晶體與CCD探測器距離45 mm,管壓45 kV,管流0.90 mA,ω與 κ掃描方式;采用CrystalClear進(jìn)行數(shù)據(jù)還原,SHELX-2018[18]進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析和數(shù)據(jù)精修。Spectrum 400型紅外光譜儀(美國PerkinElmer 公司),測試條件:掃描范圍4 000~650 cm-1,分辨率4.0 cm-1,掃描次數(shù)16次,使用衰減全反射附件測定。

    1.2藥品與試劑 鹽酸文拉法辛(武漢遠(yuǎn)城科技發(fā)展有限公司,含量98%,批號:20110614),對羥基苯甲酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,含量>99.5%,批號:20161015),對氨基苯磺酸(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,含量>99.5%,批號:20150614),實驗中所用其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1樣品的制備

    2.1.1文拉法辛的制備 分別稱取鹽酸文拉法辛31.3 g及氫氧化鈉4 g,用水溶解;定量量取氫氧化鈉溶液加入到鹽酸文拉法辛溶液中,振搖40 min,使兩者反應(yīng)充分;加入適量乙酸乙酯萃取,轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,充分振搖,靜置30 min,轉(zhuǎn)移上層溶液于旋蒸瓶中,在轉(zhuǎn)速70 r · min-1,溫度55 ℃,壓強(qiáng)-0.1 MPa條件下,旋蒸至無溶劑;向樣品中加入66 ℃ 的正己烷,使樣品溶解,將溶液轉(zhuǎn)移至錐形瓶中,封口靜置1周即得文拉法辛晶體。

    2.1.2文拉法辛鹽的制備 將文拉法辛原料藥分別和對羥基苯甲酸、對氨基苯磺酸2種有機(jī)酸按照1:1的劑量比,各自稱量1 mmol,置于潔凈的三角瓶內(nèi),加入乙酸乙酯40 mL,于室溫下400 r · min-1攪拌24 h,濾過,取濾餅,40 ℃條件下減壓干燥12 h,得到相應(yīng)的2種文拉法辛有機(jī)酸鹽。

    2.1.3文拉法辛鹽的晶體生長 分別取文拉法辛對羥基苯甲酸鹽和文拉法辛對氨基苯磺酸鹽20 mg,加入乙酸乙酯4 mL溶解,濾過后靜置,約15 d后獲得適用單晶體。

    2.2單晶結(jié)構(gòu)分析 采用單晶X射線衍射儀收集衍射數(shù)據(jù),文拉法辛兩種鹽的鹽鍵和氫鍵聯(lián)系見圖2。文拉法辛對羥基苯甲酸鹽中文拉法辛與對羥基苯甲酸1:1成鹽,而文拉法辛對氨基苯磺酸鹽得到的是水合物,晶體中文拉法辛:對氨基苯磺酸:水的比例為1:1:1,分子中存在鹽鍵和氫鍵聯(lián)系。

    2.2.1文拉法辛 文拉法辛單晶體為無色透明塊狀,尺寸:0.20 mm×0.26 mm×0.29 mm,晶體屬于單斜晶系,空間群為 P 21/n,晶胞參數(shù) a=8.4135(12),b=8.866 9(12),c=21.790(3)?,β=92.31(1)°,晶胞體積V=1 624.2(4)?3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。

    2.2.2文拉法辛對羥基苯甲酸鹽 文拉法辛對羥基苯甲酸鹽衍射用晶體為無色透明片狀,尺寸:0.03 mm×0.16 mm×0.19 mm,晶體屬于單斜晶系,空間群為 P 21/a,晶胞參數(shù) a=18.390(50),b=12.030(30),c=20.660(40)?,β=92.16(3)°,晶胞體積V=4567(19)?3,晶胞內(nèi)分子數(shù) Z=4。文拉法辛分子中的叔胺基作為鹽鍵受體,與對羥基苯甲酸中的一個羥基形成鹽鍵N1-H…O4:2.787 ? ,文拉法辛中的羥基與對羥基苯甲酸羧基上的羥基形成分子間氫鍵O2-H…O4:2.765 ?,對羥基苯甲酸分子中的酚羥基與羧基上的羰基形成分子間氫鍵O3-H…O4:2.732 ?。

    2.2.3文拉法辛對氨基苯磺酸鹽 文拉法辛對氨基苯磺酸鹽衍射用晶體為無色透明針狀,尺寸為:0.04 mm×0.06 mm×0.30 mm,晶體屬于單斜晶系,空間群為 P 21/c,晶胞參數(shù) a=19.511(6),b=8.453(4),c=29.300(9)?,β=92.22(3)°,晶胞體積V=4832(3)?3,晶胞內(nèi)分子數(shù)Z=4。文拉法辛分子中的叔胺基作為鹽鍵受體,與對氨基苯磺酸中的磺酸基形成鹽鍵N1-H…O5:2.696 ?,對氨基苯磺酸分子中氨基與另一個對氨基苯磺酸分子中磺酸基中H原子形成分子間鹽鍵N2-H…O4:3.014 ?,對氨基苯磺酸中的氨基與水分子中的氧原子形成分子間氫鍵N2-H…O1w:3.056 ?。文拉法辛對氨基苯磺酸鹽晶體結(jié)構(gòu)中含有1分子結(jié)晶水,提示水合物可能是文拉法辛對氨基苯磺酸鹽的穩(wěn)定存在方式,進(jìn)一步研究注意水合物的轉(zhuǎn)化過程,控制環(huán)境溫度和濕度,以保證其晶型穩(wěn)定存在(圖2)。

    a.文拉法辛對羥基苯甲酸鹽;b.文拉法辛對氨基苯磺酸鹽。

    2.3晶胞堆積圖

    2.3.1文拉法辛對羥基苯甲酸鹽 文拉法辛-對羥基苯甲酸(1:1)鹽的晶胞中文拉法辛分子與對羥基苯甲酸分子沿著 c 軸方向形成夾心式的層狀排列,對羥基苯甲酸分子沿著 b 軸方向形成肩并肩式排列。見圖3A。

    2.3.2文拉法辛對氨基苯磺酸鹽 文拉法辛-對氨基苯磺酸-水(1:1:1)鹽的晶胞中文拉法辛分子與對氨基苯磺酸分子沿著 c 軸方向呈層狀排列,文拉法辛分子和對氨基苯磺酸分子分別沿著b軸方向呈S型鏈狀排列。見圖3B。

    2.4Hirshfeld 表面分析 目前Hirshfeld表面分析已廣泛應(yīng)用于藥物多晶型、溶劑合物以及共晶的晶體結(jié)構(gòu)研究中,為進(jìn)一步了解晶體結(jié)構(gòu)中分子間相互作用的類型和大小,筆者采用Hirshfeld表面分析計算,將分子間的相互作用用圖像和數(shù)值的方式可視化的呈現(xiàn)出來。在圖像中,白色代表等價于范德華力原子間距離的作用力,紅色代表比范德華力距離短的作用力,藍(lán)色代表比范德華力距離長的作用力。文拉法辛、文拉法辛鹽的 Hirshfeld表面分析圖譜見圖4,文拉法辛與文拉法辛鹽的分子間作用力分析見圖5。

    A.文拉法辛;B.文拉法辛對羥基苯甲酸鹽;C.文拉法辛對氨基苯磺酸鹽。

    圖5 文拉法辛與文拉法辛鹽的分子間作用力分析

    由數(shù)據(jù)中可以看出,2種鹽具有近似的分子相互作用,H…H,H…O,H…C這3種作用占據(jù)99%以上的貢獻(xiàn),且3種作用大小相近。與文拉法辛比較,2種鹽O…H作用從9.2% 提高到20%,表明氫鍵在2種鹽中占據(jù)重要作用。

    2.5紅外光譜分析 由有機(jī)酸文拉法辛鹽、有機(jī)酸、文拉法辛的紅外圖譜對照可發(fā)現(xiàn)(圖6),鹽的紅外光譜并非有機(jī)酸和文拉法辛的加和,在羥基-OH吸收峰(3600~2500 cm-1)處,與羰基 C=O吸收峰 (1900~1600 cm-1)處,出現(xiàn)峰位偏移、峰寬和峰面積改變等現(xiàn)象,分析原因可能是由于鹽中有機(jī)酸和文拉法辛結(jié)構(gòu)之間存在弱相互作用,這種較弱氫鍵和鹽鍵的作用會對分子的化學(xué)環(huán)境和電子云分布等產(chǎn)生影響,使得原有化學(xué)鍵在紅外譜圖中的吸收峰產(chǎn)生不同程度的改變。對羥基苯甲酸的羰基νC=O=1670 cm-1,羥基ν-OH=3381 cm-1,與文拉法辛成鹽后羰基νC=O吸收峰消失,羥基ν-OH大大減弱,因為羰基 C=O和羥基-OH 參與形成分子間氫鍵和鹽鍵,伸縮振動受到限制。文拉法辛與對氨基苯磺酸成鹽后,與文拉法辛相比,出現(xiàn)氨基νN-H=3460 cm-1吸收峰,佐證N1-H…O5鹽鍵的形成。以上特征吸收峰的位移變化,可用于2種文拉法辛鹽的鑒定分析。

    圖6 文拉法辛及文拉法辛鹽的紅外光譜圖

    3 討論

    近年來,藥物成鹽技術(shù)引起廣泛關(guān)注。文拉法辛作為一線抗抑郁藥,水溶性較差,嚴(yán)重影響其治療效果,臨床研究報道市售鹽酸文拉法辛服用過量易引起低血糖。為提高文拉法辛的水溶性,本研究選擇合適的配體,制備得到新的文拉法辛鹽型,在提高活性藥物成分水溶性的同時,亦為成鹽技術(shù)用于改善藥物理化性質(zhì)提供新的思路。

    文拉法辛的分子含有叔胺基可作為鹽鍵受體,羥基可作為氫鍵供體,本研究選取一系列羧酸化合物與文拉法辛進(jìn)行成鹽設(shè)計,獲得與對羥基苯甲酸、對氨基苯磺酸的鹽型化合物,采用懸浮液法制備得到樣品粉末,通過溶劑揮發(fā)法獲得了合適的單晶體用于結(jié)構(gòu)分析。單晶衍射分析表明,兩種鹽的晶體都屬于單斜晶系,鹽中文拉法辛與有機(jī)酸的比例均為1:1,由于所使用的有機(jī)酸結(jié)構(gòu)類似,其晶體結(jié)構(gòu)在空間上都形成沿C方向的層狀結(jié)構(gòu)。分子以鹽鍵、氫鍵和范德華力維系其在空間的穩(wěn)定排列。Hirshfeld表面分析進(jìn)一步指出,與文拉法辛相比,氫鍵在2種鹽中所占的比例提高了1倍,在維系分子的穩(wěn)定中占有更重要的地位。2種鹽的藥理學(xué)活性需要展開進(jìn)一步研究。

    對氨基苯磺酸分子含有苯環(huán)、磺酸基、氨基等基團(tuán);對羥基苯甲酸分子含有苯環(huán)、羧基、羥基等基團(tuán),每種官能團(tuán)和化學(xué)鍵都有其特征振動頻率,這些官能團(tuán)和化學(xué)鍵的振動頻率在成鹽過程中由于分子間的鹽鍵和氫鍵等作用力的影響,常常會發(fā)生不同程度的偏移[18-21]。本文通過分析文拉法辛及文拉法辛鹽的紅外光譜,對其官能團(tuán)的特征吸收峰進(jìn)行比較,為文拉法辛2種鹽的光譜法鑒別提供了基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù),對于紅外光譜法用于共晶或成鹽鑒別具有參考意義。

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