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    新型抗抑郁藥物氫溴酸伏硫西汀研究進展*

    2021-12-01 04:24:23何俊喬蓉王澤民龍森
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2021年10期
    關(guān)鍵詞:洛西汀抗抑郁結(jié)果顯示

    何俊,喬蓉,王澤民,龍森

    (杭州市第七人民醫(yī)院1.藥劑科;2.VIP病房,杭州 310013)

    抑郁癥被列為全球范圍內(nèi)主要的非致命性健康損害疾病之一,總傷殘損失健康生命年的比例為7.5%,中國抑郁癥患者超過5400萬例,人口比例為4.2%,患病率約為4.4%[1]。抑郁癥的發(fā)病多在20~60歲職業(yè)人群中,導(dǎo)致誤工或工作效率低下,造成嚴重社會負擔和經(jīng)濟負擔。

    盡管精神衛(wèi)生領(lǐng)域取得突破性的進展,但是相比于其他疾病,抑郁癥的總體診斷率和治愈率仍處于較低水平[2]。抑郁癥是包含情緒、軀體和認知癥狀的多維障礙,治療目標是癥狀、功能痊愈和生命質(zhì)量提高,藥物治療是最常用和首選的有效治療方法。要實現(xiàn)功能的全面恢復(fù),多靶點作用機制的藥物被寄予希望。新型抗抑郁藥物氫溴酸伏硫西汀(vortioxetine hydrobromide,VH)由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)聯(lián)合研發(fā),于2013年美國食品藥品管理局(FDA)批準上市,是一個多模式作用機制的抗抑郁劑,可以全面改善患者的抑郁癥狀,包括情緒,軀體及認知。對于重度抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)、抑郁合并重度焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder,GAD)、使用選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI )或5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI)藥物治療失敗的患者有顯著療效,還可以降低疾病復(fù)發(fā)的風險,改善患者日常社會功能與認知功能。與傳統(tǒng)抗抑郁藥比較,不良事件發(fā)生率小。2018年4月氫溴酸伏硫西汀(商品名:心達悅)在中國正式上市,筆者對現(xiàn)有的資料進行綜述,為VH的深入研究和使用提供參考。

    1 藥理機制

    VH具有多重模式作用機制,其藥理作用主要是作用于多種5-HT受體發(fā)揮作用。與5-HT轉(zhuǎn)運體(serotonin transporter,SERT)具有高親和力[3],通過抑制SERT發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用;與去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)轉(zhuǎn)運體和多巴胺轉(zhuǎn)運體親和力較低。拮抗5-HT3受體增強SSRIs和SNRIs作用,增加NE和乙酰膽堿的水平,改善情感和認知。拮抗5-HT7受體增強SSRIs和SNRIs作用,發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用。部分激動5-HT1B受體增強SSRIs作用。激動5-HT1A受體增加細胞體-樹突的5-HT1A自身受體脫敏,增加5-HT的釋放發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用[4-10]。

    2 藥動學(xué)

    VH藥動學(xué)呈線性且不具備時間依賴性??诜樟己?,且不受食物影響,絕對生物用度為75%。在劑量2.5~75 mg,藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)與達峰濃度(Cmax)和劑量呈正比,分別給藥5,10和20 mg·d-1后,達峰濃度分別為9,18和33 ng·mL-1。在7~11 h內(nèi)血漿濃度達到峰值,通常2周內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。血漿蛋白結(jié)合率高,為98%~99%,不受血漿濃度影響,平均分布容積(Vss)為2600 L,廣泛分布于血管外。

    VH主要通過細胞色素P450(CYP)酶CYP2D6催化代謝,少量通過CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2A6),主要代謝物是3-甲基-4-(2-哌嗪-1-基-苯磺?;?-苯甲酸,該代謝物無藥理活性。平均消除半衰期是57~66 h,口服清除率為33 L·h-1。VH代謝物59%經(jīng)尿排泄,26%經(jīng)大便排泄,少量以原型從尿中排泄[11-14]。

    3 藥物相互作用

    VH是一種弱P糖蛋白(P-gp)底物和抑制劑,在藥物相互作用實驗中,未觀察到其對CYP同工酶有抑制或誘導(dǎo)作用,故不會影響其他藥物血濃度。

    其他酶抑制或誘導(dǎo)劑可影響VH的血濃度。當VH聯(lián)用酶抑制劑,如安非他酮、氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁時,用量應(yīng)當減半。當聯(lián)用酶誘導(dǎo)劑,如利福平、卡馬西平或苯妥英鈉時,VH的用量應(yīng)適當增加。不可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors,MAOIs)停藥14 d后才能使用VH。VH停藥14 d后才能使用不可逆性非選擇性MAOIs。與5-HT類藥物、口服抗凝劑或抗血小板藥聯(lián)用可能導(dǎo)致出血風險增高,因此應(yīng)謹慎聯(lián)用[15]。

    4 安全性

    CITRONE[16]對多項臨床研究匯總,VH在5~20 mg·d-1具有較好的安全性和耐受性,最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和便秘。不良反應(yīng)通常為輕度和一過性,出現(xiàn)在開始治療的前2周,發(fā)生與藥物劑量有關(guān),但持續(xù)時間一般不超過2周,且反應(yīng)強度較弱,惡心在女性中常見。

    VH對性功能的影響與劑量有關(guān),男性多于女性。與安慰藥比較,當劑量為5~15 mg·d-1時,性功能障礙(sexual dysfunction,SD)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,當劑量增加到20 mg·d-1時SD發(fā)生率增高。

    在使用VH過程中,可以突然停藥。但在第1周可能會出現(xiàn)頭痛、肌肉緊張等短暫不適癥狀。VH對體質(zhì)量、心率或血壓無明顯影響,引起失眠和嗜睡的發(fā)生率與安慰藥相當,對QTc間期無影響。VH在初始治療期間,可能會增加兒童、青少年及18~24歲青壯年自殺想法和行為的風險。

    動物致癌研究顯示,給予VH后,無直腸良性息肉腺瘤的發(fā)生,未出現(xiàn)炎癥與增生。動物生殖毒性研究顯示,未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育有明顯影響。對胎仔未見明顯致畸作用,但有一定的發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎仔體質(zhì)量降低、骨化延遲。動物圍產(chǎn)期毒性實驗結(jié)果顯示,VH可導(dǎo)致活胎數(shù)降低、早期幼仔死亡率升高和發(fā)育(尤其是開眼時間)延遲,可導(dǎo)致子代從出生到離乳時間段體質(zhì)量降低。

    目前用藥過量后數(shù)據(jù)有限。VH劑量在40~75 mg可引起惡心、眩暈、腹瀉、腹部不適、全身瘙癢、嗜睡和潮紅加重[17-19]。

    5 臨床應(yīng)用

    5.1抑郁障礙(MDD) 一篇綜述系統(tǒng)評價VH治療抑郁癥的11項臨床研究[20]。其中設(shè)立藥物對照組的5項研究顯示,度洛西汀60 mg·d-1或文拉法辛225 mg·d-1為對照組的急性期或維持期臨床療效均優(yōu)于VH急性期15 mg·d-1和 維持期5 mg·d-1。設(shè)立安慰藥對照組的5項研究,VH劑量分別為1,5,10,15 和20 mg·d-1,結(jié)果顯示VH治療抑郁癥的效果顯著優(yōu)于安慰藥組。有2項研究結(jié)果顯示僅大劑量 (20 mg·d-1) VH治療MDD獲得肯定效果。一項研究未取得肯定效果,與安慰藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項以度洛西汀為對照組的試驗結(jié)果表明,兩組均有較好的抗抑郁效果,療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究還發(fā)現(xiàn),VH通常在約2周才開始起效,4周或更長時間才能達到穩(wěn)定療效。BOULENGER等[21]研究結(jié)果顯示,75.7%患者應(yīng)用VH治療有效,蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)減分率≥50%,68.7%患者維持在緩解期。VH劑量在5~20 mg·d-1呈劑量-反應(yīng)關(guān)系,在較大劑量時(15,20 mg·d-1)作用效果更明顯。WANG等[22]做一項隨機、雙盲、8周固定劑量對照研究,試驗組211例接受VH(10 mg·d-1)和對照組226例接受文拉法辛緩釋劑(150 mg·d-1),評估VH在亞洲MDD患者的療效和安全性。結(jié)果顯示VH在廣泛療效、耐受性和成本效益方面益處均優(yōu)于文拉法辛緩釋劑。王朔等[23]隨機、對照研究結(jié)果顯示,VH可使患者在工作、社交生活、家庭生活/家庭責任等方面得到顯著改善。王創(chuàng)[24]以VH(10 mg·d-1)和度洛西汀(60 mg·d-1)對照研究評價VH治療MDD的療效及安全性,結(jié)果顯示VH與度洛西汀治療MDD的臨床療效相當。

    5.2廣泛性焦慮障礙(GAD) BIDZAN等[25]研究顯示,VH (5 mg·d-1) 組比安慰藥組改善患者焦慮癥狀更為顯著,漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)總分明顯減少,且具有較好的耐受性。但ROTHSCHILD等[26]研究顯示VH 5 mg·d-1與安慰藥治療效果與安慰藥相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MAHABLESHWARKAR等[27]以不同劑量VH及安慰藥和(或)度洛西汀作為對照研究,結(jié)果顯示度洛西汀改善患者焦慮癥狀效果顯著,但各個劑量的VH和安慰藥均不能明顯改善患者的焦慮癥狀。更大劑量的VH是否能顯著改善患者的焦慮癥狀還有待更進一步的臨床研究。

    5.3SSRI/SNRI治療不佳的患者 BRIGNONE等[28]進行一項為期12周、隨機、雙盲對照研究,隨機接受VH10~20 mg·d-1或阿戈美拉汀25~50 mg·d-1,結(jié)果顯示VH與阿戈美拉汀相比能顯著降低MADRS總分,VH對于SSRI/SNRI藥物治療不佳的患者療效顯著。

    5.4MDD合并重度焦慮患者 BOULENGER等[29]分別給予患者VH 15,20 mg·d-1、安慰藥及度洛西汀60 mg·d-1治療,8周后以MADRS和HAM-A的減分率評定患者的療效,結(jié)果顯示VH15,20 mg·d-1組與安慰藥組比較,在改善MDD和焦慮癥狀效果上差異有統(tǒng)計學(xué)意義,但總體療效不如度洛西汀組。BALDWIN等[30]通過納入10項隨機、安慰藥對照文獻進行Meta分析,結(jié)果顯示VH降低MADRS評分優(yōu)于安慰藥,可有效治療抑郁合并重度焦慮癥狀(HAMA≥20)的患者。

    5.5改善認知 多項隨機、雙盲、對照研究的薈萃分析,結(jié)果顯示VH較安慰藥顯著改善數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗(digit symbol substitution test,DSST),而度洛西汀較安慰藥未顯著改善,VH可以顯著改善抑郁癥認知癥狀。對抑郁癥患者認知癥狀改善的直接和間接效應(yīng)量結(jié)果顯示,VH5~20 mg·d-1直接效應(yīng)量比例高,而度洛西汀較低,說明VH主要是通過直接作用改善DSST,獨立于MARDS評分的改善[31-33]。

    5.6改善日常功能和社會功能 一項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照、活性藥物(度洛西汀60 mg·d-1)參照的平行組研究,以基于任務(wù)的生活能力測驗(ucsd performance-based skills assess,UPSA)評估VH10~20 mg·d-1治療自述有認知癥狀的抑郁癥患者的日常功能表現(xiàn),包括家務(wù)、溝通交流、財務(wù)、交通、計劃/娛樂活動。研究結(jié)果顯示,第8周,VH10~20 mg·d-1組UPSA復(fù)合分數(shù)較基線提高8.01分,顯著高于安慰藥組,而度洛西汀組與安慰藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明VH可以顯著改善抑郁癥患者日常功能。

    一項納入9項為期6/8周的隨機,雙盲,安慰藥對照研究的薈萃分析,通過席漢殘疾量表(Sheehan Disability Scale,SDS)評估VH 5~20 mg·d-1治療對社會功能的影響。VH 10 mg·d-1就可以顯著改善患者工作/學(xué)校生活、家庭生活/家庭責任及社會生活評分[34-38]。

    6 總結(jié)與展望

    VH于2018年4月在中國上市,批準的適應(yīng)證為成人抑郁癥。由于有5年的新藥專利保護期,最早也要到2023年才能實現(xiàn)國產(chǎn),但現(xiàn)有文獻報道VH5條合成路線難以實現(xiàn)工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn),考慮到原料成本和制劑工藝等,現(xiàn)有的合成路線仍需要進一步改進。

    VH具有多重模式藥理作用機制,在抗抑郁治療中被寄予厚望,大規(guī)模臨床項目已被證實具有顯著的抗抑郁療效,在5~20 mg·d-1劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系,對于重度抑郁患者療效顯著。雖然臨床研究顯示VH還可以改善抑郁合并重度焦慮患者的臨床癥狀,對于SSRI或SNRI藥物治療失敗的患者也有療效,還可用于患者的長期維持治療低復(fù)發(fā)風險,改善患者的認知功能和日常功能,但現(xiàn)有的臨床研究資料還較少,VH的臨床應(yīng)用還有待更多臨床研究來證實。

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