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    氟西汀與帕羅西汀的Mini衛(wèi)生技術(shù)評估*

    2021-10-13 03:23:50段寶京方靈芝李曉明曹格溪董占軍
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年10期
    關(guān)鍵詞:汀片氟西汀帕羅西

    段寶京,方靈芝,李曉明,曹格溪,董占軍

    (河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部,石家莊 050051)

    Mini衛(wèi)生技術(shù)評估是一種綜合運(yùn)用多學(xué)科方法考量藥品、設(shè)備、診療、技術(shù)的臨床必要性、經(jīng)濟(jì)性等因素對醫(yī)院決策者可能存在的影響的方法,對相關(guān)衛(wèi)生技術(shù)做出全面系統(tǒng)評價(jià),以期為醫(yī)院決策者遴選藥品等提供參考依據(jù)[1],實(shí)現(xiàn)由傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)決策方式向科學(xué)、循證決策方式轉(zhuǎn)變,充分體現(xiàn)解決決策矛盾的價(jià)值[2]。我院在藥品遴選和評價(jià)工作中進(jìn)行大量研究和探索,并不斷完善和優(yōu)化我院制定的藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評估量表[3-5],該量表已得到健康中國研究中心藥品與健康產(chǎn)品專家委員會和河北省衛(wèi)生健康委員會的認(rèn)可,并發(fā)布《中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評價(jià)與遴選快速指南》[6]和《河北省公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥(化學(xué)藥品)目錄遴選評價(jià)管理指南》(試行),以推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評價(jià)與遴選工作的進(jìn)行。

    抑郁癥是一種常見疾病,具有患病率高、自殺率高、疾病負(fù)擔(dān)重等特點(diǎn),是中國傷殘健康生命年損失的第二大主因[7]。藥物是治療抑郁癥重要的方法,目前臨床中使用的大部分抗抑郁藥均是以調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)為基礎(chǔ)的,從三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑發(fā)展到選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)。SSRIs藥物選擇性高,安全性與耐受性好,特別是心血管和抗膽堿能反應(yīng)少而輕[8]。此后雖然不斷有一些新型抗抑郁藥物上市,但SSRIs仍處于抗抑郁治療的一線地位。選用抗抑郁藥物需要個(gè)性化評估,綜合考慮患者因素(包括臨床特征、并發(fā)癥、既往使用抗抑郁藥的反應(yīng)與副作用、偏好)及藥物因素(包括療效、耐受性、相互作用、成本、使用方便、可獲得性)。但SSRIs藥物有6種之多,藥物之間既有共同點(diǎn),也有各自獨(dú)特之處。本文以量化評分的方式對鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片進(jìn)行綜合評價(jià),以期實(shí)現(xiàn)降低患者的醫(yī)療成本,保障臨床藥物治療的先進(jìn)性和科學(xué)性,為藥品遴選及臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

    1 研究方法

    采用藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評估量表,內(nèi)容包括藥品的藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、醫(yī)療保險(xiǎn)(醫(yī)保)屬性、基本藥物(基藥)屬性、貯藏屬性、市場屬性和企業(yè)屬性等共計(jì)10個(gè)大項(xiàng)、70個(gè)條目(表1中“□15”指該項(xiàng)評分為15分,其余同),見表1。通過查閱藥品說明書、國內(nèi)外相關(guān)診療規(guī)范、指南、專家共識及高質(zhì)量文獻(xiàn),使用藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評估量表,對鹽酸氟西汀膠囊(Eli Lilly Company Limited,縮寫:Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司,縮寫:GSK)進(jìn)行綜合比較。

    表1 藥品量化評估量表及評估細(xì)則

    續(xù)表1 藥品量化評估量表及評估細(xì)則

    2 結(jié)果

    2.1藥學(xué)特性 通過從藥物藥理作用機(jī)制及藥動學(xué)參數(shù)、藥品質(zhì)量等方面,橫向?qū)Ρ韧愃幤返乃幚碜饔门c療效的優(yōu)劣勢及可替代性。SSRIs通過選擇性阻斷5-羥色胺(5-HT)攝取泵,抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再攝取,增加突觸間隙5-HT的有效濃度,發(fā)揮抗抑郁的作用。因SSRIs選擇性高,相較于三環(huán)類等多靶點(diǎn)抗抑郁藥不良反應(yīng)少。SSRIs雖然有類似的作用機(jī)制,但結(jié)構(gòu)各異,對5-HT攝取泵的抑制能力也不同,其中帕羅西汀的抑制能力明顯強(qiáng)于氟西汀[9],這也在一定程度上解釋帕羅西汀療效優(yōu)于氟西汀。另外,氟西汀通過抗5-HT2C受體產(chǎn)生激活作用,對于存在睡眠過多、精神運(yùn)動性遲滯、疲乏等癥狀的低能量抑郁癥患者更為推薦,不適用于伴有顯著激越、失眠及焦慮的患者。帕羅西汀由于抗膽堿產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用,可能引起便秘、口干或嗜睡,可用于伴有失眠的患者。

    氟西汀和帕羅西汀的藥動學(xué)比較見表2。氟西汀及其活性代謝產(chǎn)物的半衰期均很長,需要75 d才能達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài),>65歲患者可能需要長達(dá)105 d才能達(dá)穩(wěn)態(tài)[10]。氟西汀的長半衰期導(dǎo)致其起效緩慢,劑量調(diào)整后需要更長的時(shí)間才能評估療效,停藥后藥物清除時(shí)間亦較長。在代謝方面,氟西汀和帕羅西汀均為CYP 2D6強(qiáng)抑制劑,可產(chǎn)生藥物相互作用,導(dǎo)致藥效改變,耐受性下降,不良反應(yīng)和毒性增加。

    表2 氟西汀與帕羅西汀藥動學(xué)比較

    藥品特性評分小結(jié):SSRIs作用機(jī)制與其他抗抑郁藥物相比選擇性更高,作用機(jī)制有明顯優(yōu)勢,因此氟西汀和帕羅西汀在藥學(xué)特性上均屬于第2檔??紤]到帕羅西汀對5-HT再攝取抑制的能力明顯強(qiáng)于氟西汀,起效更快,藥物相互作用相對更少,因此帕羅西汀得12分,氟西汀得10分。二者均為原研藥品,因此一致性評價(jià)均得5分。

    2.2有效性 根據(jù)診療規(guī)范、指南、專家共識等推薦證據(jù)級別及高質(zhì)量研究結(jié)果,綜合評估藥品的臨床治療效果。指南或?qū)<夜沧R在進(jìn)行藥物推薦時(shí)往往將SSRIs作為整體進(jìn)行推薦,見表3,其治療抑郁癥療效肯定且耐受性好,為一線治療藥物。在臨床上患者對一種SSRIs應(yīng)答/耐受不佳,而對另一種SSRIs應(yīng)答/耐受良好的情況很常見,因此SSRIs之間還是存在差異的。有研究者定量分析16種第2代抗抑郁藥治療抑郁癥的療效證據(jù)強(qiáng)度,結(jié)果表明帕羅西汀療效證據(jù)強(qiáng)于氟西汀[12]。一項(xiàng)大型網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[13]比較抗抑郁藥在抑郁急性期治療的療效和耐受性,結(jié)果顯示,在頭對頭比較時(shí),帕羅西汀有效性好,氟西汀效果較差,但氟西汀耐受性佳。

    表3 SSRIs在權(quán)威指南或共識推薦情況

    有效性評分小結(jié):氟西汀和帕羅西汀在治療抑郁癥方面療效肯定,耐受性好,屬于指南I級推薦A級證據(jù),均得16分。查閱權(quán)威文獻(xiàn)對二者進(jìn)一步比較,帕羅西汀抗抑郁療效比氟西汀好,證據(jù)更充足。

    2.3安全性 通過查閱藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn),從藥品不良反應(yīng)、特殊人群用藥、藥物相互作用及其他4個(gè)方面進(jìn)行藥品安全性評估。

    2.3.1藥品不良反應(yīng) 在開始或劑量增加時(shí),所有SSRIs都與短暫的惡心和胃腸道不適有關(guān)。SSRIs中,體質(zhì)量影響最小的是氟西汀,影響最大的是帕羅西汀,氟西汀有較小抗膽堿作用[14]。SSRIs通常耐受性好,總體不良反應(yīng)相似:治療早期常見的不良反應(yīng)包括為胃腸道不良反應(yīng)(惡心、稀便),其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、嗜睡或失眠、出汗、震顫、口干、焦慮等。

    但氟西汀和帕羅西汀不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯區(qū)別,見表4[15-17]。突然停止SSRIs治療,患者可能出現(xiàn)停藥癥狀,可能的影響因素包括服藥時(shí)間、藥物效力和藥物半衰期。半衰期較短的藥物易導(dǎo)致停藥反應(yīng),故帕羅西汀較氟西汀更易引起停藥反應(yīng)。說明書中指出二者均有重度不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):氟西汀罕見可引起喉頭水腫、胃和十二指腸潰瘍出血,不良反應(yīng)評價(jià)4分;帕羅西汀十分罕見可引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)、肝衰竭,罕見引起腦缺血、腦血管意外、心肌梗死、心力衰竭、肺栓塞,不良反應(yīng)評價(jià)4分。

    表4 氟西汀和帕羅西汀的副作用

    2.3.2特殊人群 老年用藥:SSRIs類藥物通常是老年患者抑郁藥物治療的首選[18]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究(1432例患者)的網(wǎng)狀薈萃分析[19],結(jié)果表明帕羅西汀在中國老年抑郁癥患者中應(yīng)用心血管安全性高于氟西汀。

    兒童用藥:氟西汀的國內(nèi)說明書指出<18歲兒童用藥的安全性和有效性尚不明確,不推薦應(yīng)用;國外資料表明氟西汀可用于>10歲與I型雙相情感障礙相關(guān)的抑郁癥,>8歲重度抑郁癥及>7歲強(qiáng)迫癥兒童。帕羅西汀兒童用藥的安全性和有效性尚不明確,未批準(zhǔn)用于兒童。研究表明氟西汀用于小兒抑郁癥療效確切[20-24],帕羅西汀沒有發(fā)現(xiàn)益處[25]。綜上所述,兒童和青少年抑郁癥患者,可以應(yīng)用氟西汀,不建議使用帕羅西汀。

    妊娠期和哺乳期用藥:氟西汀妊娠分級為C類風(fēng)險(xiǎn),妊娠時(shí)通常不建議使用,尤其妊娠前3個(gè)月內(nèi),妊娠后期使用可能增加新生兒早產(chǎn)、低體質(zhì)量、肺性高血壓等風(fēng)險(xiǎn)。帕羅西汀妊娠分級為D類危險(xiǎn),妊娠期前3個(gè)月使用增加?jì)雰盒难芑胃怕?,妊娠晚期使用可能與新生兒并發(fā)癥有關(guān)[26-27]。二者均可部分從母乳排泌,氟西汀的半衰期較長,容易在體內(nèi)聚集,應(yīng)避免使用。如必須在哺乳期應(yīng)用SSRIs,優(yōu)先推薦帕羅西汀,因其較少分泌進(jìn)入乳汁[28]。

    氟西汀用于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,肝功能不全應(yīng)減量或者降低給藥頻率。帕羅西汀片用于嚴(yán)重肝功能或腎功能損害者,推薦劑量為一日20 mg,如需加量應(yīng)控制在用藥范圍低限。

    特殊人群評分小結(jié):氟西汀可用于兒童、老人、孕婦、肝功能異常、腎功異常者,不可用于哺乳期婦女,得5分;帕羅西汀可用于老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常、腎功能異常者,不可用于兒童,得5分。

    2.3.3相互作用 氟西汀和帕羅西汀均可強(qiáng)效抑制CYP2D6同工酶,但氟西汀對CYP2C19、3A4也有不同程度的抑制作用,故其他經(jīng)CYP2D6的藥物對帕羅西汀的影響可能更大,而氟西汀較帕羅西汀易與其他藥物發(fā)生藥物相互作用。為了避免增加5-HT綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),二者禁止與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用,建議氟西汀停藥5周后,帕羅西汀停藥14 d后方可應(yīng)用后者;禁止與利奈唑胺、靜脈用亞甲藍(lán)聯(lián)用。由于二者抑制CYP2D6,與匹莫齊特及硫利達(dá)嗪合用可使后者血藥濃度升高,導(dǎo)致QT間期延長,禁止合用。因二者均存在聯(lián)合用藥禁忌,故相互作用均得1分。

    2.3.4安全性其他評分 氟西汀有增加兒童、青少年和成人中自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)警示語,有致畸作用,不良反應(yīng)非均可逆,上市時(shí)間>5年,得1分。帕羅西汀有自殺傾向的警示語,有致畸作用,不良反應(yīng)非均可逆,上市時(shí)間>5年,得1分。

    安全性評分小結(jié):氟西汀和帕羅西汀不良反應(yīng)評分得4分,特殊人群評分均為5分,相互作用得分均為1分,安全性其它評分均為1分。

    2.4經(jīng)濟(jì)性 從同通用名藥品、小類(治療某種疾病的同藥理作用機(jī)制藥品)、大類(治療某種疾病的所有藥品)三個(gè)角度,通過日治療費(fèi)用進(jìn)行橫向?qū)Ρ?,評估藥品經(jīng)濟(jì)性是否有優(yōu)勢。藥品日治療費(fèi)用根據(jù)河北省醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品交易采購平臺中藥品的掛網(wǎng)價(jià)格計(jì)算可得。同通用名比較:鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用分別為14.64~16.94元和13.96元,在同通用名中最高,分別得1分。小類比較:與SSRIs所有藥品進(jìn)行比較,小類藥品日治療費(fèi)用區(qū)間為3.32~17.39元,日治療費(fèi)用中位數(shù)為6.54元,鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用均高于同類藥品中位數(shù),得2分。大類比較:與常用抗抑郁藥物進(jìn)行比較,大類藥品的日治療費(fèi)用區(qū)間為2.70~19.50元,日治療費(fèi)用中位數(shù)為7.35元,鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費(fèi)用均高于同類藥品中位數(shù),得2分。

    經(jīng)濟(jì)性評分小結(jié):鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)均得5分。

    2.5其他屬性 氟西汀和帕羅西汀口服常釋劑型均在2019年版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》醫(yī)保甲類目錄,無限制條件,醫(yī)保均得5分。二者均在2018年版《國家基本藥物目錄》目錄中,基本藥物均得5分。鹽酸氟西汀膠囊低于25 ℃保存,貯藏條件得5分;鹽酸帕羅西汀片遮光、密閉保存,得4分。鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片有效期均為36個(gè)月,藥品有效期均得4分。鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)在美國、歐洲上市,但未在日本上市,全球使用情況得2分;鹽酸帕羅西汀片(GSK)在美國、歐洲、日本均上市,得3分。Lilly為PharmExec公布的2018年全球前50制藥企業(yè),鹽酸氟西汀企業(yè)信譽(yù)度得3分;GSK是中國合資企業(yè),屬于世界銷售前50制藥企業(yè),鹽酸帕羅西汀片得3分。

    2.6藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評估總分值 按上述評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估,鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片的總分值見表5。

    表5 藥品Mini衛(wèi)生技術(shù)評估總分值

    3 討論

    本研究對氟西汀、帕羅西汀的綜合評價(jià)結(jié)果顯示,二者總體評價(jià)結(jié)果相當(dāng),在治療抑郁癥方面具有不同于其他類抗抑郁藥物的作用機(jī)制,選擇性高,不良反應(yīng)小、安全性好,雖然價(jià)格偏高,但療效肯定,應(yīng)用廣泛。比較而言二者之間仍存在一些差異:帕羅西汀抗抑郁療效佳,療效證據(jù)多,易產(chǎn)生停藥癥狀,有鎮(zhèn)靜作用,不良反應(yīng)多,相互作用較少,不可用于兒童,可用于哺乳期婦女;氟西汀耐受性好,停藥無需減量,不會產(chǎn)生停藥癥狀,可用于兒童,但不可用于哺乳期婦女,鹽酸氟西汀膠囊(禮來)全球應(yīng)用廣泛,企業(yè)信譽(yù)度好,儲藏條件要求低。臨床應(yīng)用時(shí),可綜合考慮患者因素與藥物因素的差異選擇使用該兩種抗抑郁藥。我院制定Mini衛(wèi)生技術(shù)評估量表,可快速、便捷,并且科學(xué)、客觀、全面匯總藥品信息,為新藥入院遴選,優(yōu)化醫(yī)院藥品目錄,同類藥品選用提供全面、客觀的參考,助力臨床醫(yī)療過程中選擇安全、療效、經(jīng)濟(jì)性等綜合實(shí)力俱佳的藥品[5-7]。另外,由于此量化評分表受醫(yī)保政策、藥物價(jià)格、是否通過一致性評價(jià)、權(quán)威證據(jù)的更新等因素影響,同一藥物的評分均隨著上述因素的改變而動態(tài)改變。

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