選擇性β受體阻滯劑在慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

萬秋 宋雙雙 石安琪 唐莉歆

中圖分類號 R563;R54;R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）13-1652-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.20

摘 要 目的：為選擇性β受體阻滯劑用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并心血管疾?。–VD）的治療提供參考。方法：對選擇性β受體阻滯劑（例如美托洛爾、比索洛爾等）在COPD合并CVD患者中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：選擇性β受體阻滯劑能降低COPD合并CVD患者的急性加重風(fēng)險，改善患者肺功能的基線水平、降低患者心力衰竭發(fā)生率和病死率。同時，采用選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者在一定程度上是安全有效的，目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可使患者臨床獲益。

關(guān)鍵詞 選擇性β受體阻滯劑;慢性阻塞性肺疾病;心血管疾病;應(yīng)用進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限和進(jìn)行性發(fā)展為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，是目前導(dǎo)致人類死亡的三大病因之一，給全世界帶來嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國40歲以上人群的COPD平均患病率為13.7%，已成為我國慢性疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一[2-3]。COPD是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)疾病，其全身氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致多種合并癥，而心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是其最常見、最重要的合并癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后;二者常同時存在，約有1/3的COPD患者死于CVD[4-5]。

β受體阻滯劑是一類最常用的心血管藥物，已被證明可降低CVD患者的病死率，同時也可降低COPD合并CVD患者的病死率[6]。該類阻滯劑目前有三代，第一代為非選擇性阻滯劑，包括β1和β2受體的阻滯劑，可通過阻滯β1受體來降低心率和心肌的傳導(dǎo)性和收縮力，也可以通過阻滯β2受體導(dǎo)致患者個體平滑肌收縮、引發(fā)支氣管痙攣，代表藥物有普萘洛爾;第二代藥物為心臟選擇性β1受體阻滯劑，低劑量時會阻滯β1受體，但高劑量時也會阻滯β2受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾等;第三代藥物為非選擇性β受體阻滯劑，可同時阻滯α、β受體，代表藥物有卡維地洛、拉貝洛爾等[7]。因β受體阻滯劑有減弱支氣管擴(kuò)張的作用，有誘發(fā)COPD患者癥狀加重的風(fēng)險，導(dǎo)致醫(yī)師在對COPD合并CVD患者治療時使用β受體阻滯劑有所顧忌。然而，β受體阻滯劑為CVD患者治療的基石，可改善心室重塑及預(yù)后，近年越來越多的報道也推薦對COPD合并CVD患者使用β受體阻滯劑，尤其是選擇性β受體阻滯劑，因其呼吸道不良反應(yīng)較小而應(yīng)用更廣泛?；诖耍疚木瓦x擇性β受體阻滯劑在COPD合并CVD患者中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，旨在為該類藥物用于COPD合并CVD的臨床治療提供參考。

1 COPD與CVD

CVD是COPD患者最常見的合并癥，可存在于任何階段的COPD中，對患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響[8]。由于COPD患者常伴有全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，易造成機(jī)體組織受損，導(dǎo)致CVD發(fā)生風(fēng)險的增加;此外，COPD患者也常并發(fā)血管功能障礙、血小板功能改變、交感神經(jīng)過度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、缺氧等[9]。

COPD與CVD相互共存、相互影響。1項Meta分析研究顯示，COPD患者發(fā)生CVD的概率是非COPD人群的2倍[比值比（OR）=2.46，95%置信區(qū)間（CI）為2.02～3.00，P<0.0001]，COPD患者罹患缺血性心肌病、心力衰竭、心律失常的風(fēng)險較非COPD人群可增加2～5倍;而CVD增加了COPD患者急性加重和死亡的風(fēng)險[10]。另有研究表明，COPD是CVD全因死亡率的危險因素[風(fēng)險比（HR）=1.34，95%CI為1.06～1.70，P<0.05]，并推測第1秒用力呼氣量（FEV1）每下降10%，CVD患者病死率增加28%;同時，CVD是COPD加重的危險因素，合并CVD的COPD患者生活質(zhì)量下降、住院時間延長、住院率和病死率升高[11]。因此，《慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）指南》中特別強(qiáng)調(diào)對COPD合并CVD患者治療的重要性，這直接影響患者的預(yù)后和生存率[12]。

2 選擇性β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者的影響

2.1 選擇性β受體阻滯劑對患者肺功能影響

2018年的1項加拿大、德國、新西蘭、英國等多中心隊列研究納入5 162例中重度COPD合并CVD患者，研究其接受長效支氣管擴(kuò)張劑（噻托溴銨、洛地特羅）治療1年后的肺功能變化情況[13]。該研究中患者被隨機(jī)分配接受治療，其中557例患者接受了心臟選擇性β受體阻滯劑治療（未說明具體藥物），結(jié)果顯示，使用了選擇性β受體阻滯劑患者的FEV1（1.470 L）高于未使用患者的FEV1（1.362 L）;在接受選擇性β阻滯劑治療的患者中，雖然其圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分與未接受β受體阻滯劑治療的患者相比無顯著差異，但其肺功能基線水平卻有所改善。該研究還認(rèn)為，選擇性β受體阻滯劑未加重中重度 COPD 合并CVD患者的總體呼吸狀態(tài)、肺功能，甚至患者表現(xiàn)為肺功能改善。同樣，在Dransfield等[14]開展的納入了532例 COPD 合并CVD患者的隨機(jī)對照試驗研究中，觀察組使用選擇性β受體阻滯劑（美托洛爾），開始劑量為每日口服50 mg，42天后根據(jù)患者心率、收縮壓、FEV1的變化以及可能的不良反應(yīng)調(diào)整劑量，最終每日劑量為25、50或100 mg;與未使用β受體阻滯劑的對照組患者比較，觀察組患者的FEV1、SGRQ評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

最新1項有關(guān)選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者的Meta分析對2019年10月前發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜合性回顧分析，在提取樣本量、研究人群年齡特征、研究設(shè)計、干預(yù)措施等數(shù)據(jù)后，使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評估[15]。該研究最終納入文獻(xiàn)34篇，共計樣本量1 415 791例，其中試驗組患者352 626例、對照組患者1 062 634例（納入文獻(xiàn)中有1篇未提供試驗組和對照組例數(shù)）。結(jié)果顯示，選擇性β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者的肺功能無明顯影響，治療前后患者的FEV1的變化量與對照組變化量的差值合并值加權(quán)均數(shù)差（WMD）=0.97，95%CI為0.10～1.84，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.18，P=0.029）;使用選擇性β受體阻滯劑治療前后，患者的FEV1/FVC變化量與對照組變化量的差值合并值WMD=-0.14，95%CI為-1.47～1.18，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.21，P=0.833），表明選擇性β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者的肺功能無不良影響。Rabe等[16]也進(jìn)行了大量文獻(xiàn)的整合研究，結(jié)果顯示，單劑量和長期使用選擇性β受體阻滯劑不會顯著影響COPD合并CVD患者的FEV1和呼吸癥狀。綜上所述，選擇性β受體阻滯劑對COPD合并CVD患者的肺功能、呼吸癥狀等方面無顯著影響。

2.2 選擇性β受體阻滯劑對患者COPD急性加重的影響

Nielsen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用選擇性和非選擇性β受體阻滯劑治療6個月以上的COPD合并CVD患者，其住院風(fēng)險顯著低于使用其他CVD治療藥物的患者（HR=0.80，95%CI為0.79～0.82，P<0.05）。1項臨床研究觀察了1 872例COPD合并CVD患者，與未使用β受體阻滯劑的患者比較，使用選擇性β受體阻滯劑的患者病死率顯著降低（HR=0.67，95%CI為0.47～0.96，P=0.028），其急性加重的住院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.15，95%CI為0.73～1.83，P=0.549）[18]。Bhatt等[19]的隊列研究共納入3 464例COPD患者，平均隨訪2.1年，結(jié)果顯示，使用選擇性β受體阻滯劑后顯著降低了患者的總發(fā)病率[相對危險度（RR）=0.73，95%CI為0.60～0.90，P=0.003]和急性加重率（RR=0.67，95%CI為0.48～0.93，P=0.016），表明使用選擇性β受體阻滯劑可顯著降低患者呼吸系統(tǒng)事件的總發(fā)生率。同樣，Zvizdic等[20]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性β受體阻滯劑可減少COPD患者口服糖皮質(zhì)激素的使用量，減輕其臨床癥狀，降低COPD急性加重的發(fā)生率和嚴(yán)重程度;在COPD合并CVD時，使用選擇性β受體阻滯劑進(jìn)行治療是較好的選擇。1項薈萃分析研究顯示，COPD合并CVD患者使用選擇性β受體阻滯劑治療后，其總病死率和急性加重率的HR分別為0.72和0.63，表明該類藥物可顯著降低COPD合并CVD患者的總病死率和急性加重的風(fēng)險[21]。Macnee[22]的研究也認(rèn)為，COPD合并CVD患者使用選擇性β受體阻滯劑比未使用者的病死率降低了28%，且其急性加重風(fēng)險也下降了38%。

2.3 選擇性β受體阻滯劑對患者心功能的影響

西班牙的1項研究發(fā)現(xiàn)，使用選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者可更好地控制其癥狀，表明該類阻滯劑可能是保護(hù)心功能的有效因素[23]。研究表明，選擇性β受體阻滯劑為腎上腺素受體阻滯劑，可通過抑制交感神經(jīng)活性，阻滯β腎上腺素受體抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使COPD合并CVD患者的心率減慢、心輸出量降低、血壓下降、外周血管阻力降低、心肌耗氧量降低、舒張期灌注時間延長、心肌灌流增多，從而達(dá)到降壓、緩解心絞痛和提高運(yùn)動耐受量的治療作用，表明在該類患者中使用選擇性β受體阻滯劑可降低COPD的惡化風(fēng)險并改善其預(yù)后[23-24] 。

《慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）指南》指出，CVD患者不能因為合并COPD而不選擇β受體阻滯劑進(jìn)行治療[12]。心臟選擇性β受體阻滯劑對β1受體的親和力超過對β2受體親和力的20倍以上，因此其誘發(fā)支氣管痙攣的作用很弱;同時，越來越多的研究證明了β受體阻滯劑用于治療COPD的安全性，特別是心臟選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者在一定程度上是安全有效的。日本研究者進(jìn)行了1項回顧性臨床研究，觀察了132例COPD合并急性心力衰竭的患者，其中使用比索洛爾、卡維地洛治療的患者分別為34 例、52例，未使用β受體阻滯劑治療的患者有46例，平均隨訪33.9個月[25]。結(jié)果顯示，使用β受體阻滯劑進(jìn)行治療與患者病死率呈顯著負(fù)相關(guān)（HR=0.41，95%CI為0.17～0.99，P=0.047），而未使用β受體阻滯劑治療的患者的病死率更高（P=0.039）;此外，與未使用β受體阻滯劑的患者比較，使用卡維地洛、比索洛爾治療的患者的心力衰竭和COPD急性加重的發(fā)生率顯著降低（P=0.033）。

一項研究收集了51例CVD患者（其中35例合并COPD），并將其按紐約心臟病協(xié)會（NYHA）功能分級分為Ⅰ級（6例）、Ⅱ級（29例）或Ⅲ級（16例），根據(jù)NYHA功能分級分別采用美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛進(jìn)行治療[26]。結(jié)果顯示，與美托洛爾組或比索洛爾組比較，卡維地洛組患者的N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著降低（P<0.01）;在CVD患者中，卡維地洛組患者的FEV1為1.85 L/s，比索洛爾組患者的FEV1為2.0 L/s，美托洛爾組患者的FEV1為1.94 L/s，三者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）;而他們的NYHA功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)和6分鐘步行距離無明顯差異?？当虻萚27]將COPD急性發(fā)作合并慢性心力衰竭的患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用比索洛爾。結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后兩組患者的B型利鈉肽（BNP）水平均顯著降低（P<0.01）;其中觀察組患者BNP水平下降更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。同時，治療后兩組患者的氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2）均得到顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

多項指南均建議使用β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者，而選擇正確的β受體阻滯劑也至關(guān)重要[12，28-29]。Zvizdic等[20]研究證實，采用選擇性β受體阻滯劑是治療COPD合并CVD患者較好的選擇。1項回顧性研究納入了11 558例COPD合并心力衰竭的患者，采用非選擇性β受體阻滯劑（卡維地洛）、選擇性β受體阻滯劑（比索洛爾、美托洛爾）中的1種進(jìn)行治療，并平均隨訪4.07年[30]。結(jié)果顯示，卡維地洛和美托洛爾在不同劑量組的獲益均不明顯;而比索洛爾在不同劑量組均顯示出生存獲益，在低劑量組的HR為0.76（95%CI為0.59～0.97，P<0.05），在高劑量組的HR為0.40（95%CI為0.26～0.63，P<0.05）。

非選擇性β受體阻滯劑以卡維地洛為代表，兼有選擇性阻斷α1受體和非選擇性阻斷β受體及鈣拮抗作用，對β受體的作用大于對α1受體的作用，在降低外周血管阻力的同時對心輸出量及心率的影響較小，更適用于COPD合并CVD患者中血壓、心率較高者[26]。選擇性β1受體阻滯劑以美托洛爾為代表，對心臟β1受體產(chǎn)生作用的所需劑量低于其對外周血管和支氣管上β2受體產(chǎn)生作用的所需劑量;因其對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性β受體阻滯劑，故其只能與β2受體激動劑合用，適用于大多數(shù)COPD合并CVD患者，但隨著劑量的增加，其對β1受體的選擇性可能降低[14]。高選擇性β1受體阻滯劑以比索洛爾為代表，也適用于大多數(shù)COPD合并CVD患者，在治療劑量范圍內(nèi)無內(nèi)在擬交感活性及膜激活性，超出治療劑量（≥20 mg）時，亦可抑制支氣管和血管平滑肌上的β2受體，導(dǎo)致COPD患者癥狀不易控制，故為維持對心臟上受體的高選擇性，使用最低有效劑量極為重要[30]。因此，對COPD患者應(yīng)用選擇性β受體阻滯劑的具體用藥方案，需要醫(yī)師把握給藥時機(jī)和劑量，注重個體化用藥原則。對于COPD合并CVD患者使用選擇性β受體阻滯劑，應(yīng)對其給予周密的臨床用藥指導(dǎo)，從小劑量開始;使用過程中需嚴(yán)密觀察患者的心率、血壓，必要時需復(fù)查其肺功能，并根據(jù)相應(yīng)檢查指標(biāo)調(diào)整劑量，確認(rèn)其安全性后才使用一個最佳劑量進(jìn)行維持治療;若患者出現(xiàn)新發(fā)癥狀或用藥模式改變，則需要再評估，減小選擇性β受體阻滯劑用量，甚至停用[31]。

2.4 選擇性β受體阻滯劑對患者預(yù)后的影響

一項隊列研究納入28 097例因急性心肌梗死住院的COPD患者，將其中出院后14天又返回門診的23 754例患者分為β受體阻滯劑組（n=10 638）、鈣通道阻滯劑組（n=1 747）和對照組（n=11 369），并隨訪1年[32]。結(jié)果顯示，與鈣通道阻滯劑組比較，β受體阻滯劑組患者1年內(nèi)發(fā)生重大心臟不良事件的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.74），且其因COPD再住院的風(fēng)險降低了12%～32%;對COPD合并慢性心力衰竭患者隨訪33.9個月后，采用單因素分析發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑是與病死率顯著相關(guān)的唯一因素（HR=0.41，95%CI為0.17～0.99，P=0.047），未使用β受體阻滯劑患者的病死率高于使用的患者（P=0.039）。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，使用非選擇性β受體阻滯劑治療的COPD合并CVD患者病情加重的風(fēng)險高于使用選擇性β受體阻滯劑的患者（P=0.033）[26]。Bhatt等[19]研究顯示，在為期2.1年的隨訪中，COPD合并慢性心力衰竭的患者使用β受體阻滯劑后總的呼吸系統(tǒng)事件發(fā)生率顯著降低，尤其是使用選擇性β受體阻滯劑后的效果更明顯[33]。上述研究表明，正確應(yīng)用選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD能降低患者病死率，其臨床獲益遠(yuǎn)大于可能存在的不良反應(yīng)。

3 結(jié)語

綜上，使用選擇性β受體阻滯劑治療COPD合并CVD患者已有充分的臨床證據(jù)。在大量觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，選擇性β受體阻滯劑能降低COPD合并CVD患者的急性加重風(fēng)險，改善患者肺功能基線水平，降低患者心力衰竭發(fā)生率和病死率，且一定程度上是安全有效的，可使患者臨床獲益。但由于本文納入的研究以觀察性研究為主，故對于應(yīng)用選擇性β受體阻滯劑長期治療COPD合并CVD患者的安全性和有效性，還需進(jìn)一步大樣本、多中心的臨床對照研究加以證實。

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（收稿日期：2020-11-24 修回日期：2021-05-18）

（編輯：羅 瑞）