3D打印在藥物遞送領域的應用進展

陳培鴻 劉志挺 方淡悄 黃嘉瑩 黃澤鉅 倪慶純 黃思玉 呂竹芬 陳燕忠

中圖分類號 R943 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）13-1657-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.13.21

摘 要 目的：為3D打印技術在開發(fā)個性化遞藥系統(tǒng)中的應用提供參考。方法：綜述3D打印藥物遞送系統(tǒng)在速釋制劑、緩控釋制劑、植入物、復方制劑和外用制劑等領域中的應用現狀及其面臨的挑戰(zhàn)和機遇。結果與結論：3D打印精準的劑量控制和靈活的形狀定制能力，可實現對藥物劑量、釋放行為和局部靶向等的精準控制，在藥物遞送系統(tǒng)中的應用潛力巨大，在速釋制劑、緩控釋制劑、植入物、復方制劑、外用制劑中均得到了廣泛研究。但目前3D打印技術仍存在著一定缺陷，如成本高、產量低、操作難度大，但相信這些問題會隨著技術的進步而得以解決。隨著3D打印技術的成熟以及其與分布式制造的結合，3D打印技術有望落地基層醫(yī)院及藥房，并實現按需定制和個性化給藥。

關鍵詞 3D打印;藥物遞送系統(tǒng);個性化給藥;劑量控制;形狀定制

3D打印又稱增材制造（additive manufacture），是一種由數字化設計逐層生成三維實體的快速成型技術[1]。其應用于藥物制劑領域則具體指通過計算機輔助來為制劑設計打印路徑并創(chuàng)建指令，即可通過層層打印，完成數字3D模型向3D實體轉化的一種新興技術[2]。制藥領域使用的3D打印按成型技術原理分類主要包括立體光固化成型（stereolithgraphy apparatus，SLA）、粉末3D打?。╥nkjet 3D printing）、熱熔沉積（fused-deposition modeling，FDM）和半固態(tài)擠出（semi-solid extraction，SSE）等[3-6]。

藥物遞送系統(tǒng)是指在劑量、時間和空間上調控藥物在體內分布的技術體系[7]。因便于攜帶和儲存，固體制劑的應用最為廣泛，然而傳統(tǒng)工業(yè)大批量生產的固定規(guī)格的固體制劑難以滿足患者的個性化用藥需求[7-8]。相對于傳統(tǒng)制藥技術，3D打印藥物制劑靈活的個性化定制能力和精準的劑量控制是其核心優(yōu)勢[9]。借助3D打印技術“按需”生產藥物制劑可克服傳統(tǒng)制造方式的“一刀切模式”，可滿足患者在年齡、體質量、器官功能和疾病嚴重程度方面的個性化用藥需求[10];加之3D打印設備正朝著桌面化、智能化的方向發(fā)展，有望“落地”基層藥房，促進傳統(tǒng)藥房向數字藥房的轉型升級，應用前景廣闊[11]?；诖?，本文回顧了近年來3D打印技術在藥物遞送系統(tǒng)中的應用進展及其面臨的挑戰(zhàn)和機遇，以期為該技術在開發(fā)個性化藥物遞送系統(tǒng)中的應用提供參考。

1 3D打印在藥物遞送系統(tǒng)中的應用

1.1 速釋制劑

口服固體速釋制劑是一種在服用后能迅速崩解的固體制劑，具有藥物吸收快、生物利用度高的優(yōu)點，特別適合于需要快速起效的藥物[12]。相較于傳統(tǒng)壓片工藝，粉末3D打印是一種非壓縮式的生產技術，所制備的制劑具有疏松多孔的結構，有利于液體的滲透，進而促進藥物崩解、加速有效成分的釋放[13-14]。2015年，美國FDA批準了第1個3D打印藥品左乙拉西坦口崩速釋片上市，該片劑是基于粉末3D打印技術制備的具有多微孔結構的口崩速釋片，解決了癲癇患者吞咽高劑量（1 000 mg）傳統(tǒng)片劑的難題[15]。我國研究者Yu等[16]也采用粉末3D打印技術制備了豆腐果苷速崩片和對乙酰氨基酚速崩片，實驗結果表明所制備的這兩種速崩片的崩解時間分別為19.8、23.4 s，且在2 min之內均可完全釋放，硬度、崩解時間、脆碎度均符合《中國藥典》的相關規(guī)定。還有一些學者進一步研究了在保證制劑機械強度和釋放速度的前提下，如何通過3D打印技術進一步提升制劑的載藥量，以減少患者的單次服藥數量。例如Khaled等[14]以對乙酰氨基酚為模型藥，使用SSE法成功制備了載藥量高達80%的速釋片，該片劑可在60 s內崩解完全并在5 min內完成藥物的釋放，且符合《美國藥典》（USP）的標準。Cui等[11]采用SSE法制備了載藥量高達96%的左乙拉西坦片，該片劑在2 min內即可釋放97.45%。這項研究是SSE 3D打印技術在高載藥量制劑制造領域的突破，進一步驗證了3D打印在制備高載藥量速釋制劑領域中的應用潛力。除了常規(guī)速釋制劑，具有靶向性質的快速釋藥裝置也是學者們研究的重點。例如Krause等[17]使用FDM技術構建了一種壓力控制的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)可通過對胃腸道系統(tǒng)不同部位的壓力響應來實現藥物的靶向釋放。該研究采用脆性聚合物Eudragit? RS作為囊殼材料制備成膠囊;經體外生物相關壓力實驗證明，其可作為一種壓力響應性的藥物遞送系統(tǒng)將藥物遞送至胃腸道靶向位置，并在特定壓力下使囊殼破碎，實現藥物的快速、精準釋放。

1.2 緩控釋制劑

藥動學理論表明，藥物的釋放速率與固體制劑的幾何形狀有關，制劑幾何形狀的改變會影響藥物的釋放曲線[18]。3D打印具有靈活的形狀定制能力，可通過對制劑的幾何形狀及內部結構的設計而實現對藥物釋放的控制和調節(jié)[19]。Goyanes等[20]使用FDM技術制備了不同形狀（立方體、金字塔形、圓柱體、球體和環(huán)面）的片劑，實驗結果表明在基質溶蝕為主導的藥物釋放過程中，幾何形狀對藥物釋放具有顯著影響，且表面積與體積的比值越大，其藥物釋放越快。為了進一步探究形狀對藥物釋放的影響，Sadia等[21]制備了一種多孔道制劑（圖1），并研究了片劑孔道的寬度、長度以及孔道與藥品的對齊方式對藥物釋放的影響。結果表明，在相同對齊方式的制劑中，隨著孔道寬度的增加，藥物釋放速率逐步加快;孔道較短（8.6 mm）但多的片劑比孔道較少但長（18.2 mm）的片劑能更快地釋放藥物，這可能與通道內流體流動阻力的變化有關。Kyobula等[22]以蜂蠟為輔料，制備了具有蜂窩結構的非諾貝特片劑（圖2），只需通過3D打印技術控制蜂窩結構中孔的大小和表面積便可影響藥物的釋放，實現可變和可預測的藥物釋放曲線。該研究結果顯示，在藥物釋放過程中，當孔徑大于0.41 mm時，藥物的釋放速率與表面積成正相關;當孔徑小于0.41 mm時，藥物的釋放速率隨著表面積的增加而變緩，這是因為過小的孔徑不利于液體的潤濕，對流體的流動形成了阻礙作用，不利于藥物的釋放。

此外，3D打印技術除可實現固體制劑復雜形狀的定制外，還能同時改變其相關性能，進一步提升制劑對藥物釋放的控制和調節(jié)能力。如Li等[23]采用SSE法成功制備了一種疏松多孔的胃漂浮緩釋片劑（圖3），該片劑在烘干后具有低密度的特性，通過調節(jié)片劑填充率可實現長達8 h的藥物緩釋以及穩(wěn)定的漂浮性能。Fu等[24]進一步利用FDM技術制備了一種結構復雜的藥物遞送裝置（圖4），該裝置具有獨立的空氣倉和載藥倉（單網和雙網結構），將直接壓片法獲得的片劑裝載于載藥倉后，可實現72 h的藥物緩釋并可在釋藥期間保持穩(wěn)定的漂浮。此外，Wu等[25]嘗試將磁靶向技術與3D打印結合，制備了一種具有磁靶向能力的雙相藥物遞送系統(tǒng)（圖5），在兩邊的醋酸纖維素膜上分別裝載布洛芬和對乙酰氨基酚，中間以含有磁性納米顆粒的聚己內酯連接，折疊裝載于膠囊殼中以便于患者服用。該研究顯示，在外部磁場的介導下，復合膜可長時間滯留于胃腸道中的特定位置，有利于藥物遞送系統(tǒng)在胃腸道中靶向緩釋藥物，初步驗證了3D打印在開發(fā)具有胃腸道局部靶向緩釋特性的多藥載體中的可行性?？偠灾?D打印制備具有不同3D結構特征的制劑，可實現對藥物溶出度的調節(jié)，結合局部靶向遞藥的理念，有助于設計具有特定藥動學特征或針對特定部位精準釋藥的新劑型。

1.3 植入物

植入物可以將藥物有效地遞送到作用部位，但是傳統(tǒng)的植入物難以根據患者的年齡、解剖學差異、性別和疾病情況等實現個性化植入，這可能會降低治療效果并帶來安全性問題，而3D打印技術的快速發(fā)展推動了植入物在個性化治療中的研究與應用[9]。Yi等[26]采用3D打印技術將抗癌藥物氟尿嘧啶打印成各種形狀和孔隙度的外科手術貼片（圖6），并經家兔胰腺腫瘤模型實驗研究證明，上述貼片可顯著縮小腫瘤體積;同時，該貼片克服了傳統(tǒng)化療藥物全身遞藥的缺點，可將足夠劑量的藥物精準遞送至腫瘤部位，可大幅度降低化療藥物在其他組織器官中的分布，減少毒副作用。Wang等[27]則根據腫瘤解剖學和生物力學設計了球形和圓柱形植入物模型并3D打印成型（圖7），實現了化療藥物的局部遞送，表現出良好的生物降解性和生物相容性。該研究團隊隨后進行的大鼠骨肉瘤模型研究結果表明，以瘤內注射甲氨蝶呤、順鉑、多柔比星或環(huán)磷酰胺為對照，每種藥物的植入物均在體內實現了長達12周的藥物持續(xù)釋放，且病灶組織中的藥物濃度顯著高于血藥濃度，可顯著抑制骨肉瘤的生長。為了實現持續(xù)的局部藥物遞送并避免反復的腫瘤內注射，Chua等[28]開發(fā)了一種基于納米流體的腫瘤內藥物遞送裝置（圖8），該裝置主要由藥物儲庫和控制藥物釋放的微通道結構組成，可通過微創(chuàng)套管針法進行瘤內植入，實現局部持續(xù)釋藥，以減少給藥頻次。該研究團隊經4T1原位小鼠乳腺癌模型研究發(fā)現，與瘤內注射給藥組相比，該瘤內遞送裝置可顯著抑制腫瘤細胞的增殖，并顯著減少小鼠的肝損傷?？梢姡?D打印可根據病灶或手術需求定制個性化植入物，以滿足不同患者的個性化需求。

1.4 復方制劑

聯(lián)合用藥通常是多種單方制劑的聯(lián)用，患者需要同時服用多種藥物，存在漏服、錯服和單次服用數量多的問題，且傳統(tǒng)制藥工藝難以制備個性化制劑，這使復方制劑的應用受到了很大的限制。在藥物遞送領域中，個性化定制藥物組合、藥物劑量和釋放行為的多功能治療遞藥系統(tǒng)已經引起學者越來越多的關注[3]。復方制劑作為一種包含多種藥物的固體劑型，對于需要通過多種藥物來治療多種疾病的患者是有益的，可以避免患者單次服用多種藥物，提高其用藥依從性[29-30]。采用3D打印技術可實現多種有效成分的共同裝載，可根據患者需求定制各組分藥物的釋放行為[31]。Gioumouxouzis等[32]將二甲雙胍和格列美脲分別嵌入尤特奇緩釋層和聚乙烯醇緩釋層中，制成抗糖尿病的雙相釋藥系統(tǒng)（圖9），兩種藥物均可在預期的時間內完全釋放，表明3D打印技術可為多藥聯(lián)用的治療方案定制固體制劑。Siyawamwaya等[33]采用SSE法制備了包含依非韋倫、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱等3種抗人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）藥物的控釋遞送系統(tǒng)（圖10），并證明了這3種藥物在遞送系統(tǒng)中相容性良好，實現了腸道靶向和藥物控釋的功能，且富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱的最大吸收濃度均顯著優(yōu)于常規(guī)片劑中相同劑量藥物的最大吸收濃度。Khaled等[34]則制備了一種包含阿司匹林和氫氯噻嗪的速釋室以及包含普伐他汀、阿替洛爾和雷米普利的緩釋室的共5種活性成分的片劑，用于心血管疾病的治療。這一多活性固體劑型不僅提高了目前正在服用多種單一藥物的患者的依從性，還可以根據患者個人需要隨時定制特定的藥物組合。為了盡可能地避免不同藥物之間的相互作用，提高制劑穩(wěn)定性，Maroni等[35]還制備了一種兩腔室的藥物載體，可將不同藥物裝載于不同的腔室之中，避免不同藥物之間的直接接觸（圖11）。該藥物載體的腔室由速溶、可溶脹、易蝕或腸溶性聚合物組成，可通過調整腔室壁的厚度來控制藥物的釋放時間，實現雙脈沖模式的藥物釋放。可見，3D打印在個性化和多組分制劑的開發(fā)中潛力巨大，可將具有協(xié)同作用、服藥頻次相同的藥物制成復方制劑并根據患者實際需求調整各組分劑量和釋放行為，有利于提高患者的依從性和疾病的治療效果。

1.5 外用制劑

口服固體給藥是最常用的一種藥物遞送方式，藥物需要經歷在胃腸道中溶解并吸收進入血液循環(huán)而發(fā)揮治療作用的過程，這可能會增加患者（尤其是老年患者）胃腸道和心血管系統(tǒng)的負擔以及副作用的發(fā)生率。通過體外局部給藥以實現對疾病的治療是近些年來的研究重點，而3D打印技術的興起，為個性化外用制劑的發(fā)展提供了新的研究方向和應用潛力。Pere等[36]使用甘露醇、木糖醇和海藻糖作為藥物載體，應用SLA法制備了一種微針基體，并采用噴墨打印機在微針基體上噴灑胰島素溶液，可實現胰島素在30 min內的快速釋放。Wu等[37]將G-胰島素嵌合到苯基硼酸（PBA）衍生物上得到活性產物，采用SSE法制備圓柱陣列;將此圓柱陣列拉伸后形成針尖，噴以氯化鈣溶液固化，經脫水干燥后即可得微針貼片（圖12）。該研究發(fā)現，相較于傳統(tǒng)造模制備微針的方法，此法更為簡便、可控。該團隊隨后的小鼠1型糖尿病模型實驗結果表明，該微針貼片可利用PBA及其衍生物與葡萄糖結合能力的濃度依賴特性，根據血糖濃度自動調節(jié)胰島素的釋放，使得糖尿病模型小鼠的血糖可維持正常水平長達40 h。

Long等[38]將鹽酸利多卡因裝載于殼聚糖-果膠聚合物水凝膠中并打印成網格狀敷料（圖13），用于傷口包扎。該敷料顯現出良好的柔韌性、黏合強度高且易剝離，可實現長達6 h的藥物控釋，延長了藥物的作用時間。Liang等[39]制備了一種針對不同患者牙齒特征的個性化載藥牙套（圖14），采用聚乙烯醇和聚乳酸作為熱熔材料、丙酸氯倍他索作為有效成分用于緩解口腔炎癥。該研究結果表明，該牙套可在14 h內實現藥物的持續(xù)釋放。為了使3D打印制備的外用制劑更符合每位患者的實際需求，Goyanes等[40]將3D掃描技術與3D打印技術相結合，對患者鼻進行3D掃描并構建數字模型，利用FDM法制備了個性化水楊酸鼻貼用以治療鼻部痤瘡（圖15），這種技術為生產符合不同患者實際需求的外用制劑提供了可能?？梢?，3D打印在外用制劑領域應用潛力巨大，可實現局部精準藥物遞送且避免了首過效應的發(fā)生，提高了藥物的遞送效率;而與3D掃描技術的結合，為精準開發(fā)在形狀、大小和結構均符合患者個性化需求的外用制劑提供了可能。

2 分布式3D打印中心

3D打印在藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)的研究報道很多，但仍難以實現實際量產，很多學者認為與其成本高、產率低有關[10]。筆者認為，提高3D打印設備生產效率固然重要，但更需關注的應是3D打印設備朝小型化智能終端方向發(fā)展的潛力。3D打印技術并不會完全取代傳統(tǒng)制藥技術，而是作為傳統(tǒng)制藥技術的一個補充，其最大優(yōu)勢在于可為有個性化用藥需求的患者提供相應的藥物制劑，故小型化的智能終端應是3D打印走向實際應用的重要方向。

3D打印作為新興制造技術的代表，契合分布式制造理念[41]。新興的分布式3D打印中心可實現患者個性化用藥按需制造，例如使用治療窗狹窄、需要精準控制劑量的藥物時[42]，或多種藥物聯(lián)合使用時[34]，或需要定制化的藥物釋放曲線時[22]，或可根據患者身體實際需求定制的植入劑時[43]。與此同時，相較于傳統(tǒng)集中式生產，按需生產的分布式3D打印中心可減少藥品說明書和內外包材的使用、藥物運輸和潔凈區(qū)維護等造成的化石能源浪費[44]。分布式3D打印中心示意圖見圖16。

盡管分布式3D打印中心擁有以上種種好處，但在現階段中，從集中式的生產轉向分布式制造，仍面臨著監(jiān)管、倫理道德以及法律方面的問題[45]。3D打印應用于實際也面臨著諸多挑戰(zhàn)，如數據傳輸與存儲的安全性、中間材料的運輸與儲存、質量控制與監(jiān)管、防偽與溯源等。當然，隨著相關研究的深入，一些解決方案正在被逐步提出。在防偽與溯源方面，Trenfield等[46]提出了通過2D打印與3D打印相結合，將二維碼印刷于3D打印制劑上，通過智能終端（如智能手機）即可實現產品的防偽和溯源。在質量控制方面，Zheng等[47]將市售制劑與適當的輔料組合并于超凈臺下完成制劑打印，制備了不同劑量規(guī)格的螺內酯片，并在住院患者中進行了應用。相較于傳統(tǒng)手工分劑量的方式，3D打印的螺內酯分劑量片具有劑量更準確和更個性化的特點，提示3D打印技術還可成為一種醫(yī)院藥品調劑的新方法。由廣東省人民醫(yī)院與廣東藥科大學共同制定的《醫(yī)療機構3D打印藥品分劑量片技術規(guī)程》團體標準已于2020年底開始實施，在一定程度上規(guī)范了3D打印制劑的生產過程?，F階段，開發(fā)適用于3D打印制造流程的監(jiān)管制度、安全的數據傳輸與存儲系統(tǒng)是十分迫切的;此外，還需進一步完善3D打印制劑的生產操作規(guī)程、現場質量控制方法、防偽溯源方案等。

3 討論

正如前文所述，3D打印可用于開發(fā)多種結構新穎或具有個性化要求的藥物遞送系統(tǒng)，但不同細分技術仍存在著局限性。其中，SLA的分辨率是最高的，最適用于開發(fā)高精度產品，但其載藥基質為光敏材料，種類少，且要求藥物對光穩(wěn)定[6]。粉末3D打印最適用于速釋制劑的生產，但通過打印液濺射實現固體粉末黏結的方式易造成制劑機械強度不足。FDM是目前研究最廣、成本最低的3D打印技術，打印過程需要對材料進行熱熔加工，不適用于熱不穩(wěn)定的原輔料[10]。SSE也稱生物3D打印技術，起步較晚，工藝條件溫和，被廣泛應用于生命科學領域;但該技術要求其原輔料能形成相對穩(wěn)定的膏狀物體系，且為非壓縮式生產工藝，需要特別關注其膏狀物體系的穩(wěn)定性和制劑的機械強度[48]?？傊?，3D打印技術在開發(fā)新型遞藥系統(tǒng)潛力巨大，開發(fā)時可根據目標制劑的功能和處方組成選擇合適的細分技術。

盡管傳統(tǒng)制藥工藝可以滿足大多數患者的用藥需求，但也存在著一定的局限性：工業(yè)化大批量固定規(guī)格的生產模式，有利于制劑質量的控制，且成本較低，但難以實現個性化制劑的生產。3D打印精準的劑量控制和靈活的形狀定制能力，可實現對藥物劑量、釋放行為和局部靶向等的控制。目前3D打印技術仍存在著部分缺陷，如成本高、產量低、操作難度大，但相信這些問題會隨著技術的進步而得以解決。隨著3D打印技術的成熟以及其與分布式制造的結合，有望實現3D打印落地基層醫(yī)院及藥房，并實現按需定制和個性化給藥。

參考文獻

[ 1 ] CHEN S，SHI Y，LUO Y，et al. Layer-by-layer coated porous 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds for controlled drug delivery[J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2019，179：121-127.

[ 2 ] TRENFIELD S J，GOYANES A，TELFORD R，et al. 3D printed drug products：non-destructive dose verification using a rapid point-and-shoot approach[J]. Int J Pharm，2018，549（1/2）：283-292.

[ 3 ] 林啟鳳，陳燕忠，葉星辰，等.星點設計-效應面法優(yōu)化3D打印速效救心口崩片的處方及其質量評價[J].中藥材，2020，43（2）：415-418.

[ 4 ] ARAFAT B，WOJSZ M，ISREB A，et al. Tablet fragmentation without a disintegrant：a novel design approach for? accelerating disintegration and drug release from 3D prin- ted cellulosic tablets[J]. Eur J Pharm Sci，2018，118：191- 199.

[ 5 ] EL AITA I，BREITKREUTZ J，QUODBACH J. On-demand manufacturing of immediate release levetiracetam tablets using pressure-assisted microsyringe printing[J]. Eur J Pharm Biopharm，2019，134：29-36.

[ 6 ] ECONOMIDOU S N，PERE C，REID A，et al. 3D printed microneedle patches using stereolithography（SLA）for intradermal insulin delivery[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，102：743-755.

[ 7 ] 劉建平.新型藥物遞送系統(tǒng)的產業(yè)化道路[J].藥學進展，2016，40（7）：481-482.

[ 8 ] LAMICHHANE S，BASHYAL S，KEUM T，et al. Complex formulations，simple techniques：can 3D printing technology be the Midas touch in pharmaceutical industry？ [J]. Asian J Pharm Sci，2019，14（5）：465-479.

[ 9 ] LIM S H，KATHURIA H，TAN J，et al. 3D printed drug delivery and testing systems：a passing fad or the future？ [J]. Adv Drug Deliv Rev，2018，132：139-168.

[10] ALHNAN M A，OKWUOSA T C，SADIA M，et al. Emergence of 3D printed dosage forms：opportunities and challenges[J]. Pharm Res，2016，33（8）：1817-1832.

[11] CUI M，PAN H，FANG D，et al. Fabrication of high drug loading levetiracetam tablets using semi-solid extrusion 3D printing[J]. J Drug Deliv Sci Technol，2020，57：101683.

[12] 李虹.口服固體速釋制劑研究進展[J].北方藥學，2018，15（2）：154-155.

[13] CONCEI??O J，FARTO-VAAMONDE X，GOYANES A，et al. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin-based fast dissolving carbamazepine printlets prepared by semisolid extrusion 3D printing[J]. Carbohydr Polym，2019，221：55-62.

[14] KHALED S A，ALEXANDER M R，WILDMAN R D，et al. 3D extrusion printing of high drug loading immediate release paracetamol tablets[J]. Int J Pharm，2018，538（1/2）：223-230.

[15] NORMAN J，MADURAWE R D，MOORE C M，et al. A new chapter in pharmaceutical manufacturing：3D-printed drug products[J]. Adv Drug Deliv Rev，2017，108：39-50.

[16] YU D G，SHEN X X，BRANFORD-WHITE C，et al. No- vel oral fast-disintegrating drug delivery devices with predefined inner structure fabricated by three-dimensional printing[J]. J Pharm Pharmacol，2009，61（3）：323-329.

[17] KRAUSE J，BOGDAHN M，SCHNEIDER F，et al. Design and characterization of a novel 3D printed pressure-controlled drug delivery system[J]. Eur J Pharm Sci，2019，140：105060.

[18] SMITH D，KAPOOR Y，HERMANS A，et al. 3D printed capsules for quantitative regional absorption studies in the GI tract[J]. Int J Pharm，2018，550（1/2）：418-428.

[19] OKAFOR-MUO O L，HASSANIN H，KAYYALI R，et al. 3D printing of solid oral dosage forms：numerous challenges with unique opportunities[J]. J Pharm Sci，2020，109（12）：3535-3550.

[20] GOYANES A，ROBLES MARTINEZ P，BUANZ A，et al. Effect of geometry on drug release from 3D printed tablets[J]. Int J Pharm，2015，494（2）：657-663.

[21] SADIA M，ARAFAT B，AHMED W，et al. Channelled tablets：an innovative approach to accelerating drug release from 3D printed tablets[J]. J Control Release，2018，269：355-363.

[22] KYOBULA M，ADEDEJI A，ALEXANDER M R，et al. 3D inkjet printing of tablets exploiting bespoke complex geometries for controlled and tuneable drug release[J]. J Control Release，2017，261：207-215.

[23] LI Q，GUAN X，CUI M，et al. Preparation and investigation of novel gastro-floating tablets with 3D extrusion- based printing[J]. Int J Pharm，2018，535（1/2）：325-332.

[24] FU J，YIN H，YU X，et al. Combination of 3D printing technologies and compressed tablets for preparation of riboflavin floating tablet-in-device（TiD）systems[J]. Int J Pharm，2018，549（1/2）：370-379.

[25] WU S，AHMAD Z，LI J S，et al. Fabrication of flexible composite drug films via foldable linkages using electrohydrodynamic printing[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2020，108：110393.

[26] YI H G，CHOI Y J，KANG K S，et al. A 3D-printed local drug delivery patch for pancreatic cancer growth suppression[J]. J Control Release，2016，238：231-241.

[27] WANG Y，SUN L，MEI Z，et al. 3D printed biodegradable implants as an individualized drug delivery system for? ? ?local chemotherapy of osteosarcoma[J]. Materials &? ? ? Design，2020，186：108336.

[28] CHUA C，JAIN P，SUSNJAR A，et al. Nanofluidic drug- eluting seed for sustained intratumoral immunotherapy in triple negative breast cancer[J]. J Control Release，2018，285：23-34.

[29] GOYANES A，WANG J，BUANZ A，et al. 3D printing of medicines：engineering novel oral devices with unique design and drug release characteristics[J]. Mol Pharm，2015，12（11）：4077-4084.

[30] TRENFIELD S J，TAN H X，GOYANES A，et al. Non-destructive dose verification of two drugs within 3D printed polyprintlets[J]. Int J Pharm，2020，577：119066.

[31] GENINA N，BOETKER J P，COLOMBO S，et al. Anti-tuberculosis drug combination for controlled oral delivery using 3D printed compartmental dosage forms：from drug product design to in vivo testing[J]. J Control Release，2017，268：40-48.

[32] GIOUMOUXOUZIS C I，BAKLAVARIDIS A，KATSAMENIS O L，et al. A 3D printed bilayer oral solid dosage form combining metformin for prolonged and glimepiride for immediate drug delivery[J]. Eur J Pharm Sci，2018，120：40-52.

[33] SIYAWAMWAYA M，DU TOIT L C，KUMAR P，et al. 3D printed，controlled release，tritherapeutic tablet matrix for advanced anti-HIV-1 drug delivery[J]. Eur J Pharm? ?Biopharm，2019，138：99-110.

[34] KHALED S A，BURLEY J C，ALEXANDER M R，et al. 3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles[J]. J Control Release，2015，217：308-314.

[35] MARONI A，MELOCCHI A，PARIETTI F，et al. 3D prin- ted multi-compartment capsular devices for two-pulse oral drug delivery[J]. J Control Release，2017，268：10-18.

[36] PERE C，ECONOMIDOU S N，LALL G，et al. 3D printed microneedles for insulin skin delivery[J]. Int J Pharm，2018，544（2）：425-432.

[37] WU M，ZHANG Y，HUANG H，et al. Assisted 3D prin- ting of microneedle patches for minimally invasive glucose control in diabetes[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2020，117：111299.

[38] LONG J，ETXEBERRIA A E，NAND A V，et al. A 3D printed chitosan-pectin hydrogel wound dressing for lidocaine hydrochloride delivery[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，104：109873.

[39] LIANG K，CARMONE S，BRAMBILLA D，et al. 3D printing of a wearable personalized oral delivery device：a first-in-human study[J]. Sci Adv，2018，4（5）：2544.

[40] GOYANES A，DET-AMORNRAT U，WANG J，et al. 3D scanning and 3D printing as innovative technologies for fabricating personalized topical drug delivery systems[J]. J Control Release，2016，234：41-48.

[41] 萬航，徐恒偉. 3D打印分布式云智能制造綠色生態(tài)模式創(chuàng)新研究[J].科技視界，2020（19）：125-127.

[42] 林威，皮雪瑩，呂潔瓊，等. 3D打印技術用于市售華法林鈉片與氫氯噻嗪片的精確分劑量[J].藥學學報，2018，53（11）：1901-1907.

[43] HOLL?NDER J，GENINA N，JUKARAINEN H，et al. Three-dimensional printed PCL：based implantable prototypes of medical devices for controlled drug delivery[J]. J Pharm Sci，2016，105（9）：2665-2676.

[44] AWAD A，TRENFIELD S J，GOYANES A，et al. Resha- ping drug development using 3D printing[J]. Drug Discov Today，2018，23（8）：1547-1555.

[45] ZEMA L，MELOCCHI A，MARONI A，et al. Three-dimensional printing of medicinal products and the challenge of personalized therapy[J]. J Pharm Sci，2017，106（7）：1697-1705.

[46] TRENFIELD S J，XIAN TAN H，AWAD A，et al. Track- and-trace：novel anti-counterfeit measures for 3D printed personalized drug products using smart material inks[J]. Int J Pharm，2019，567：118443.

[47] ZHENG Z，LV J，YANG W，et al. Preparation and application of subdivided tablets using 3D printing for precise hospital dispensing[J]. Eur J Pharm Sci，2020，149：105293.

[48] TAGAMI T，ANDO M，NAGATA N，et al. Fabrication of naftopidil-loaded tablets using a semisolid extrusion-type 3D printer and the characteristics of the printed hydrogel and resulting tablets[J]. J Pharm Sci，2019，108（2）：907- 913.

（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-06-06）

（編輯：孫 冰）