水下與傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)治療結(jié)直腸病變的療效及安全性Meta分析

丁 鵬， 武希潤

1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001; 2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科

結(jié)直腸惡性腫瘤在男性惡性腫瘤致死率中排第三位，在女性中排第二位[1]。有研究表明，內(nèi)鏡下切除結(jié)直腸息肉可降低結(jié)直腸惡性腫瘤的相關(guān)死亡率[2]。

傳統(tǒng)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(conventional endoscopic mucosal resection,CEMR)是目前公認的切除無蒂結(jié)直腸病變的方法之一[3]，其主要過程為在黏膜下注射液體將病變與固有肌層分離，再用圈套器抓取病灶后進行切除，它擁有較短的手術(shù)時間和較低的不良事件發(fā)生率(延遲出血的風險為0.9%，穿孔的風險為0.4%～1.3%)[4]。但當病變>10 mm時，CEMR整塊切除率將會下降至77%，此時大多數(shù)息肉不得已會采用分段黏膜下切除術(shù)(piecemeal endoscopic mucosal resection,PEMR)，這又將導致局部殘留/復發(fā)率明顯升高[5]。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)在切除較大的結(jié)直腸病變時，雖然可以達到更高的整塊切除率，但手術(shù)時間長、過程復雜、穿孔風險大等缺點使其未能完全替代CEMR[6]。

近年來，水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(underwater endoscopic mucosal resection,UEMR)逐漸出現(xiàn)在大眾的視野。在UEMR中，腸腔內(nèi)充滿的是水而非氣體，所以無需黏膜下注射就可將病變與固有肌層分離。自2012年由Binmoeller等[7]首次描述該治療方法以來，在切除無蒂結(jié)直腸病變方面，UEMR已被多次證實是有效且安全的治療方式。

目前學術(shù)界已發(fā)表了多篇對UEMR與CEMR進行比較的前瞻性與回顧性對照研究，但在切除結(jié)直腸病變方面，UEMR與CEMR二者的表現(xiàn)仍存在爭議。本研究旨在通過Meta分析，系統(tǒng)地對比兩者治療結(jié)直腸病變的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索系統(tǒng)性地從PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索，截止日期為2020年4月。英文數(shù)據(jù)庫的檢索主題詞為“endoscopic mucosal resection”、“water”。中文數(shù)據(jù)庫的檢索主題詞為“結(jié)直腸”、“大腸”、“內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)”、“水”。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗、前瞻性或回顧性對照研究。

1.2.2 研究對象：確診為結(jié)直腸病變的患者。

1.2.3 干預(yù)措施：UEMR、CEMR。

1.2.4 結(jié)局指標：主要的結(jié)局包括整塊切除率、R0切除率、完全宏觀切除率、殘留/復發(fā)率及不良事件發(fā)生率，次要的結(jié)局指標為切除時間。

2.1.8 銅。2012年全市葉片銅平均含量為96.13 mg/kg(表1)，說明銅的含量在較高的水平。這與果園長期使用銅殺菌劑和低土壤pH有關(guān)。葉片銅含量低于3.50 mg/kg出現(xiàn)缺銅癥狀。高pH、高磷和有機質(zhì)含量降低銅的有效性。在萌芽后綠頂階段噴含銅殺菌劑最有效。在開花期噴布銅劑會引起嚴重的銹斑果。

整塊切除定義為內(nèi)鏡下使用圈套器一次性整塊切除腫瘤，觀察創(chuàng)面無殘留。R0切除定義為整塊切除，并且組織學證實切除邊緣為陰性。完全宏觀切除定義為內(nèi)鏡下使用UEMR或CEMR將病灶完全切除，無需其他方式介入(如氬離子凝固術(shù)、活檢鉗息肉切除術(shù)等)；不良事件發(fā)生包括術(shù)中出血、穿孔及術(shù)后出血。殘留/復發(fā)是指在隨后的內(nèi)鏡檢查中在原有病灶處發(fā)現(xiàn)復發(fā)或殘留的病灶。在UEMR中，切除時間指自腸腔注水至手術(shù)結(jié)束的時間；在CEMR中，切除時間是指自黏膜下注射至手術(shù)結(jié)束的時間。

1.2.5 排除標準：(1)綜述、Meta分析等題材不納入此次研究；(2)研究中無對照或?qū)φ战M不包括CEMR；(3)組間息肉差異明顯且未進行匹配的研究；(4)無法獲得數(shù)據(jù)的研究和重復數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及偏倚風險評價兩位研究員進行文獻篩選，并且交叉核對。盡可能提取每篇文獻中的以下內(nèi)容：(1)作者姓名；(2)研究設(shè)計；(3)國家；(4)發(fā)表年份；(5)病變數(shù)量；(6)平均年齡；(7)男性占比；(8)病變的基本情況(包括息肉的平均大小、部位、分型等)；(9)隨訪時間；(10)結(jié)局指標。兩個人提取的數(shù)據(jù)不一致時，通過互相討論或詢問專家進行確定。

兩名研究員對文獻質(zhì)量及偏倚進行評價，對于隨機對照試驗采用Jadad量表[8]進行評分，從隨機化方法、分配隱藏、盲法、隨訪情況等方面進行評估。對于觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表[9](Newcastle-Ottawa Scale)進行評分，包括的內(nèi)容有選擇、可比性及結(jié)局。

1.4 數(shù)據(jù)分析對于二分類變量的數(shù)據(jù)，比值比(OR值)與95%CI使用Mantel-Haenszel法進行計算。對于連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)，均數(shù)差(WMD)與95%CI使用Ⅰ～Ⅴ法計算，當均值和/或標準差(SDs)未被報告時，采用Hozo等[10]的方法，根據(jù)樣本量、范圍、中位數(shù)，估算出均值與標準差。

首先，對所有的數(shù)據(jù)均選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。異質(zhì)性通過I2進行評估，如果I2≥50%，則差異有統(tǒng)計學意義，根據(jù)發(fā)表年份、研究設(shè)計、病變數(shù)量、息肉平均大小、近端結(jié)腸息肉百分比、巴黎分型[11]Type 0～Ⅰ與Type 0～Ⅱ息肉數(shù)量的比值、平均年齡、男性百分比等進行亞組分析探究可能的異質(zhì)性來源。計算出各個亞組的效應(yīng)量及95%CI后，亞組間進行定量分析，P<0.05提示亞組間差異有統(tǒng)計學意義。其次，對結(jié)果進行敏感性分析，以評估單一研究對整體分析的影響。

最后，所有的研究均采用Egger[12]與Begg[13]法檢測發(fā)表偏倚發(fā)生情況。所有數(shù)據(jù)均在Stata 14.0軟件進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果文獻選擇的流程如圖1所示，按照制定的檢索策略，最初檢索出281篇文獻，排除重復后剩余175篇文獻，閱讀標題和摘要后排除157篇文獻，再對剩余的18篇文獻進行全文閱讀后，排除3篇組間息肉差異明顯且未進行匹配的文獻及6篇無法獲得數(shù)據(jù)的文獻。最終納入本次研究的文獻共有9篇[14-22]，中國2篇、日本1篇、美國5篇、西班牙1篇，其中3篇隨機對照試驗、6篇觀察性研究，包括了1 397例明確診斷為結(jié)直腸病變的患者，總計1 665個病變，UEMR組810個，CEMR組855個。納入研究的患者與病變的基本特征如表1～2所示。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

表2 納入病變的基本特征

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價對于隨機對照試驗，采用改良的Jadad量表進行分析，總分7分，>4分認為是高質(zhì)量文獻；對于觀察性研究，采用紐卡斯爾-渥太華量表，總分9分，>6分認為是高質(zhì)量文獻。經(jīng)過評分后，2篇隨機對照試驗可歸為高質(zhì)量文獻，5篇觀察性研究可歸為高質(zhì)量文獻，具體評分如表3～4所示。

表3 隨機對照試驗質(zhì)量評價

表4 觀察性臨床研究的質(zhì)量評價表

2.3 療效Meta分析

2.3.1 整塊切除率:共有8篇文獻[14-15,17-22]完整描述了整塊切除率?？偟脕碚f，UEMR組的整塊切除率明顯高于CEMR組(OR=1.95，95%CI：1.23～3.10，P=0.005)(見圖2)。I2>50%，存在中度異質(zhì)性，進行亞組分析可見：UEMR與CEMR在整塊切除方面比較，納入研究的病變數(shù)量、病變平均大小、文獻發(fā)表國家、發(fā)表時間、男性比例、病變部位(遠端結(jié)腸百分比)、研究類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步觀察組間P值，在按照病變形態(tài)及年齡進行亞組分析時，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表5)，提示當Type 0～Ⅱ的息肉較Type 0～Ⅰ的息肉數(shù)量多、患者平均年齡≥65歲時，UEMR組在整塊切除的表現(xiàn)可能更優(yōu)于CEMR組。排除單個研究進行敏感性分析可見，UEMR組的整塊切除率仍高于CERM組，提示結(jié)果穩(wěn)定，可靠性較高(見圖3)。最后采用Egger法及Begg法進行發(fā)表偏倚的評估，未見明顯發(fā)表偏倚(見表8)。

圖2 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的整塊切除率的森林圖

圖3 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的整塊切除率的敏感性分析

表5 整塊切除率分析結(jié)果

續(xù)表5

2.3.2 R0切除率：僅有2篇文獻[15,21]完整描述了R0切除率，UEMR組的R0切除率為89.0%，CEMR組的為72.3%，整體OR值提示兩者在R0切除率上差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.77,95%CI：0.86～3.63，P=0.119)(見圖4)。I2<50%，異質(zhì)性較低。由于文獻數(shù)量過少，未進行敏感性及發(fā)表偏倚檢測。

圖4 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的R0切除率的森林圖

2.3.3 完全宏觀切除率：有5篇文獻[16-20]包含了該項結(jié)局指標。整體看，UEMR組在完全宏觀切除率方面優(yōu)于CEMR組(OR=6.21，95%CI：1.94～19.82，P=0.002)(見圖5)。I2>50%，提示存在中度異質(zhì)性，進行亞組分析可見：兩組在完全宏觀切除的表現(xiàn)上比較，病變數(shù)量、病變平均大小、病變部位、病變形態(tài)、發(fā)表時間、發(fā)表國家、男性比例、平均年齡、研究類型差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表6)。進行單個研究敏感性分析可見，逐一排除研究后，UEMR組的完全宏觀切除率仍然高于CEMR組(見圖6)，提示結(jié)局穩(wěn)定、可靠。最后采用Egger法及Begg法進行發(fā)表偏倚檢測，未見明顯發(fā)表偏倚(見表8)。

表6 完全宏觀切除率分析結(jié)果

圖5 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的完全宏觀切除率的森林圖

圖6 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的完全宏觀切除率的敏感性分析

2.3.4 殘留/復發(fā)率：有6篇文獻[16-20,22]包含了該項結(jié)局指標。整體看，UEMR組術(shù)后殘留/復發(fā)率低于CEMR組(OR=0.27,95%CI：0.13～0.54,P<0.001)(見圖7)。I2=0，不存在異質(zhì)性。排除單一文獻進行感性分析可見，UEMR組的殘留/復發(fā)率仍低于CEMR組(見圖8)，提示結(jié)局穩(wěn)定且可靠。最后，采用Egger法及Begg法進行發(fā)表偏倚檢測，未見明顯發(fā)表偏倚(見表8)。

圖7 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的殘留/復發(fā)率的森林圖

圖8 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的殘留/復發(fā)率的敏感性分析

2.4 安全性Meta分析

2.4.1 術(shù)中出血率：共有8篇文獻[14-15,17-22]報道了術(shù)中出血率，其中由于Yamashina等[15]、Kim等[18]、Schenck等[19]、蔡勇等[22]的研究中兩組均未發(fā)生術(shù)中出血，排除以上4篇文獻，將剩余文獻進行匯總，可見UEMR組的術(shù)中出血率低于CEMR組(OR=0.53,95%CI：0.32～0.88,P=0.013)(見圖9)。I2=0，提示研究間無異質(zhì)性，未進行亞組分析。同時由于文獻數(shù)量較少，未進行敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。

續(xù)表6

圖9 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的術(shù)中出血率的森林圖

2.4.2 術(shù)后出血率：共有8篇文獻[14-15,17-22]報道了術(shù)后出血率，但蔡勇等[22]與Yen等[21]的研究中均未發(fā)生術(shù)后出血，故排除以上2篇文獻，將剩余6篇文獻進行匯總后，可見UEMR組與CEMR組在術(shù)后出血率上差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.73,95%CI：0.27～2.02,P=0.55)(見圖10)。I2=0，提示研究間無異質(zhì)性，未進行亞組分析。進行敏感性分析可見，逐步排除單一文獻后，結(jié)局未發(fā)生變化(見圖11)，提示結(jié)局穩(wěn)定、結(jié)果可靠。最后，采用Egger法及Begg法進行發(fā)表偏倚檢測，未見明顯發(fā)表偏倚(見表7)。

表7 發(fā)表偏倚檢測

圖11 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的術(shù)后出血率的敏感性分析

2.4.3 穿孔率：僅有Chien等[14]與Harmski等[20]的研究中發(fā)生了穿孔，進行合并后發(fā)現(xiàn)UEMR與CEMR相比，穿孔發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.98,95%CI：0.10～9.53,P=0.99)(見圖12)。I2=0，提示研究間無異質(zhì)性，未進行亞組分析。由于文獻數(shù)量較少，未進行敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。

圖12 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的穿孔率的森林圖

2.5 切除時間Meta分析僅有3篇文獻[14-15,21]報道了切除時間，通過Meta分析后發(fā)現(xiàn)UEMR相較于CEMR，切除時間上差異無統(tǒng)計學意義(WMD=-1.15 min,95%CI：-2.42～0.12,P=0.07)(見圖13)。I2>50%，異質(zhì)性明顯，進行亞組分析可見，當患者平均年齡<65歲時，UEMR將會比CEMR切除速度更快，且根據(jù)年齡分組時，組間P值<0.01，提示患者年齡似乎與切除時間有關(guān)(見表8)。由于納入研究數(shù)量較少，未進行敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。

圖13 UEMR vs CEMR治療結(jié)直腸病變的切除時間的森林圖

表8 切除時間分析結(jié)果

續(xù)表8

3 討論

2019年，Spadaccini等[23]對UEMR在切除結(jié)直腸病變方面的表現(xiàn)進行了Meta分析，該研究共納入10篇文獻，包括433例患者、508個結(jié)直腸病變，匯總后得出結(jié)論：采用UEMR切除無蒂結(jié)直腸病變是有效且安全的，但其能否取代CEMR仍未可知。2018年及以后，學術(shù)界又發(fā)表了多篇將UEMR與CEMR進行比較的文獻，于是我們將這些文獻匯總起來，進一步評估UEMR在切除結(jié)直腸病變的表現(xiàn)上是否更優(yōu)于CEMR。

本次Meta分析顯示，涉及到兩者R0切除率、穿孔率、術(shù)后出血、切除時間的比較，由于文獻數(shù)量過少，未進行敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測。對其余結(jié)局均進行了上述分析及檢測后，發(fā)現(xiàn)結(jié)局均較穩(wěn)定且無明顯發(fā)表偏倚。

對療效進行對比：(1)在整塊切除率方面，UEMR與CEMR相比，表現(xiàn)出更高的整塊切除率。同時根據(jù)亞組分析的組間P值可以看出，當Type 0～Ⅰ的息肉數(shù)量小于Type 0～Ⅱ，患者平均年齡≥65歲時，UEMR將會有更高的整塊切除率。這可能是由于在切除較困難的扁平病變時，UEMR未在黏膜下注水，病變的體積無人為增加，從而使UEMR更易完整圈套病灶[24]。(2)在R0切除率方面，UEMR與CEMR差異無統(tǒng)計學意義，2篇包含R0切除率的文獻結(jié)局不同，由于文獻數(shù)量過少，我們推測可能是Yamashina等[15]選擇了與病變大小相同或更大的圈套器，而Yen等[21]將圈套器限定為9 mm或15 mm，這可能會導致對于>15 mm的病變無法完整圈套，從而降低了R0切除率[25]。同時，由于大多數(shù)文獻未報道是否根據(jù)腫瘤大小選擇圈套器，在其余結(jié)局指標中，我們未以此為依據(jù)進行亞組分析。(3)在完全宏觀切除率方面，UEMR擁有更高的完全宏觀切除率，達到了93.2%，根據(jù)亞組分析，樣本量的大小、研究地區(qū)、研究時間、病變部位可能會影響結(jié)局，但由于組間P值差異無統(tǒng)計學意義，以上僅是推測。值得注意的是，在Kim等[18]的研究中發(fā)現(xiàn)，UEMR的完全宏觀切除率明顯高于CEMR，這與其研究中納入的為復發(fā)病變且在UEMR中使用小圈套器有關(guān)，因為小圈套器可以通過扭轉(zhuǎn)結(jié)腸鏡牢牢壓入組織，從而有利于圈套平坦和纖維化病變[7]。(4)在殘留/復發(fā)率方面，UEMR的表現(xiàn)也是優(yōu)于CEMR，這可能是由于UEMR具有更高的整塊切除率，眾所周知，分段切除是EMR術(shù)后殘留/復發(fā)的一個危險因素[26]。

對安全性進行對比：在術(shù)中出血率方面，UEMR組低于CEMR組，在術(shù)后出血及穿孔的發(fā)生率方面，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義，我們推測可能是由于腸腔內(nèi)注水與黏膜下注射均可將黏膜層與固有肌層分離，避免了對肌層造成直接損害，所以UEMR與CEMR在防止穿孔方面效果相差不大。也可能由于水的散熱效果，避免了熱圈套對病灶周圍及深處的血管造成損害，減少了術(shù)中出血的發(fā)生。不過，到目前為止僅有一項研究支持了我們這一觀點[27]。

對切除時間進行對比：兩者比較差異無統(tǒng)計學意義，亞組分析結(jié)果顯示，病變的部位、形態(tài)；患者的性別、年齡；研究的地區(qū)等可能會影響到切除時間，尤其根據(jù)患者年齡進行分組時，亞組間差異有統(tǒng)計學意義。由于包含該結(jié)局的文獻數(shù)量僅有3篇，以上結(jié)局準確性較低。我們推測雖然黏膜下注射可能將息肉移位到不易接近的位置或使管腔變窄，導致圈套器難以接近[28]，這可能會延長切除時間，但由于腸腔內(nèi)注水也需要消耗時間，導致兩者切除時間差異無統(tǒng)計學意義。

本次系統(tǒng)評價及Meta分析的結(jié)果應(yīng)該謹慎地解釋，因為目前的分析有一些局限性。首先，多個結(jié)局的納入研究間存在中度或高度異質(zhì)性，進行亞組分析后，僅有部分得到可能的解釋；其次，部分研究未報道患者基線水平，使我們根據(jù)患者特征進行亞組分析時不得不剔除相關(guān)文獻，這樣可能會導致結(jié)局發(fā)生偏倚。再次，大多數(shù)文獻的數(shù)據(jù)是合并后的數(shù)據(jù)，限制了我們進一步分析。最后，納入的研究類型包括隨機對照研究和觀察性研究，觀察性研究可能存在一定的選擇性偏倚，對結(jié)果的可靠性有不同程度的影響。

盡管有上述局限性，但我們的系統(tǒng)評價及Meta分析的結(jié)果表明，與CEMR對比，UEMR在治療結(jié)直腸病變方面，整塊切除、完全宏觀切除的發(fā)生率較高。此外，UEMR可以降低殘留/復發(fā)、術(shù)中出血的風險。但在切除時間、R0切除率、穿孔風險及術(shù)后出血方面的比較，UEMR未展現(xiàn)明顯優(yōu)勢。我們需要更多的大型隨機對照試驗，進一步驗證在切除結(jié)直腸病變方面，UEMR是否可以取代CEMR。