濕熱型慢性乙型病毒性肝炎患者腸道菌群失衡的風險模型建立及降酶方干預效果

黃裕華， 徐擁建， 楊 英

1.北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗)肝病科，廣東 深圳 518172； 2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院中醫(yī)科

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)在全世界廣泛傳播[1]，據(jù)世界衛(wèi)生組織相關報道，曾感染HBV的患者在全世界達到20億人，其中慢性感染者約3.5億人[2]。據(jù)報道我國CHB患者2 000萬例，是威脅我國居民廣泛的常見疾病之一[3]。濕熱型慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)主要是病程不明確或超過半年而患有慢性肝炎的癥狀，其HBV臨床檢測為陽性[4]。CHB患者主要臨床癥狀表現(xiàn)為惡心、乏力、肝區(qū)疼痛、腹脹等，其表現(xiàn)又分為重度、中度和輕度[5]。目前治療CHB主要采用核苷類似物藥物，但會面臨病毒變異、停藥難、服用時間長等問題[6]。而中西醫(yī)結合治療越來越呈現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢，中藥聯(lián)合西藥治療CHB患者的運用突顯優(yōu)勢[7]。中醫(yī)講究辨證施治，CHB屬中醫(yī)學“肝著”范疇，疾病的發(fā)展過程由初期的濕熱內(nèi)盛至末期的濕熱余邪殘余，因此清利肝膽濕熱是CHB濕熱證的主要治療原則[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，濕熱之邪致病與腸道微生物有密切的聯(lián)系，濕熱證患者體內(nèi)蘊結濕熱之邪，經(jīng)絡臟腑運行異常，乃全身濕熱癥狀證型[9]。王婷等[9]研究表明，腸道群落受濕熱發(fā)病機制的影響，其致病菌和益生菌平衡被打破，嚴重影響患者的身心健康。因此，分析濕熱型CHB患者發(fā)生腸道菌群失衡的危險因素，建立相關風險預測列線圖模型，并采用降酶方聯(lián)合恩替卡韋片中醫(yī)聯(lián)合治療，將具有巨大的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料分析北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗)2018年8月至2020年1月220例濕熱型CHB患者的臨床資料。納入標準：(1)納入患者癥狀符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[10]相關診斷；(2)年齡20～70歲；(3)符合濕熱型體質(zhì)判定標準[11]；(4)受試志愿者自愿簽署知情同意書；(5)藥物無過敏者。排除標準：(1)不符合判定標準者；(2)孕婦、哺乳期婦女；(3)嚴重的肝、心、腎功能不全，心腦血管疾病；(4)患者臨床資料丟失不全者。

1.2 方法本研究共觀察220例濕熱型CHB(中度)患者，其中80例患者發(fā)生腸道菌群失衡，對于依據(jù)腸道菌群失衡患者就診的先后順序，使用Doll’s臨床病例隨機表將其分為兩組，對照組(恩替卡韋片+雙環(huán)醇)40例，觀察組(恩替卡韋片+降酶方)40例。對照組給予恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110172，規(guī)格0.5 mg×7 s)口服，0.5 mg/次，1次/d，聯(lián)合雙環(huán)醇(北京協(xié)和藥廠，國藥準字H20040467，規(guī)格25 mg×9 s)口服，25 mg/次，1次/d，同時輔以常規(guī)飲食、起居、情志、運動等健康護理。觀察組給予恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110172，規(guī)格0.5 mg×7 s)口服，0.5 mg/次，1次/d，聯(lián)合降酶方(生甘草10 g、垂盆草30 g、野菊花30 g、葛根30 g、蒲公英30 g、茵陳30 g等中藥)，每日1劑水煎服，同時輔以常規(guī)飲食、起居、情志、運動等健康護理。

1.3 觀察指標收集濕熱型CHB(中度)患者的臨床資料，主要包括性別、年齡、病程、合并糖尿病、合并高血壓、合并高血脂、BMI、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、胃部疾病、壓力、不良情緒。同時統(tǒng)計腸道菌群失衡患者兩組治療前后HBV-DNA、ALT、AST、TBIL水平變化，以及腸內(nèi)腐敗物質(zhì)(氨、硫化物、苯酚、甲基酚、乙基酚、吲哚、糞臭素)的差異變化。中醫(yī)癥狀積分濕熱證的癥候療效判定標準：將干預前轉(zhuǎn)化分數(shù)記為A，干預后轉(zhuǎn)化分數(shù)記為B，干預后的轉(zhuǎn)化分減少率記為C，計算公式為：C=[(A-B)/A]×100%。顯效：濕熱質(zhì)轉(zhuǎn)化分明顯減少，C≥60%；有效：濕熱質(zhì)轉(zhuǎn)化分有所減少，30%≤C<60%；無效：濕熱轉(zhuǎn)化分無明顯減少，甚至增加，C<30%。

2 結果

2.1 腸道菌群失衡率本研究共觀察220例濕熱型CHB患者，其中80例發(fā)生腸道菌群失衡，腸道菌群失衡率為36.36%，未發(fā)生腸道菌群失衡患者140例，分為失衡組和未失衡組。

2.2 兩組臨床資料單因素分析兩組患者性別、病程、合并糖尿病、合并高血壓、合并高血脂、BMI、胃部疾病等資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而年齡、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、壓力、不良情緒差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組臨床資料單因素分析

2.3 二元Logistic回歸分析結果以腸道菌群失衡情況為因變量，以失衡組和未失衡組單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的5個項目(年齡、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、壓力、不良情緒)為協(xié)變量運用二元Logistic回歸分析，結果表明：年齡(OR=2.995，95%CI：1.419～6.320)、營養(yǎng)不良(OR=6.767，95%CI：2.485～18.422)、腸功能障礙(OR=2.195，95%CI：0.681～7.072)、壓力(OR=5.714，95%CI：2.235～14.612)、不良情緒(OR=6.104，95%CI：2.001～18.620)是濕熱型CHB患者發(fā)生腸道菌群失衡的危險因素(P<0.05)(見表2)。

表2 二元Logistic回歸分析結果

2.4 預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖模型建立以多因素Logistic分析篩選得到的5項獨立危險因素(年齡、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、壓力、不良情緒)，建立預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖模型(見圖1)。納入數(shù)據(jù)1 000次重復抽樣后采用校準曲線和ROC曲線檢驗該模型的精準度和區(qū)分度，預測值幾乎相同于實際結果(見圖2～3)。C-index指數(shù)分數(shù)為0.851(95%CI：0.826～0.873)，Calibration驗證曲線幾乎呈對角對應關系，C-index指數(shù)趨勢為1，因此，預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖模型具有較好的精準度和區(qū)分度，可以為臨床預防和治療CHB患者腸道菌群失衡提供一定參考與分析。

圖1 預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖風險模型的建立

圖2 列線圖模型預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡風險的驗證；

2.5 兩組患者治療后肝功能及病毒學和膽紅素指數(shù)變化兩組患者治療后肝功能指標ALT、AST、TBIL及血清HBV DNA均有一定程度的降低，觀察組治療后ALT、AST、TBIL水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明降酶方聯(lián)合恩替卡韋治療可以有效改善肝功能(見表3)。

表3 兩組患者血清ALT、AST、TBIL、HBV-DNA水平比較

2.6 兩組患者治療前后腸內(nèi)糞便相關腐敗物質(zhì)水平比較兩組患者治療后腸內(nèi)糞便相關腐敗物質(zhì)的氨、硫化氫、苯酚、糞臭素含量均有不同程度的降低，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中對照組治療前后，吲哚含量雖有降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組治療前后，吲哚水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組患者治療前后糞便相關腐敗物質(zhì)水平比較

2.7 兩組患者治療后中醫(yī)癥狀積分療效變化兩組患者治療后，觀察組的治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組患者治療后癥候療效變化

3 討論

CHB是臨床常見的病癥，病程纏綿、證候復雜，治療難度大，部分患者甚至發(fā)展成肝硬化、肝癌，嚴重者可致死亡，該病嚴重影響患者生活質(zhì)量，并且大多數(shù)患者背負著心理負擔[12]。而且CHB發(fā)病率較高，嚴重影響患者身心健康[13]。CHB患者腸道菌群失衡較易發(fā)生，體內(nèi)其致病菌和益生菌平衡被打破，對患者健康帶來不利的影響[14]。治療CHB傳統(tǒng)主要是核苷類抑制劑等西藥療法，但會面臨病毒變異藥失效的問題，而中西醫(yī)結合療法相互彌補不足已經(jīng)成為臨床治療CHB的主流，辨證論治不僅能改善乙型肝炎患者的臨床癥狀，亦可協(xié)同抗病毒藥物發(fā)揮最大效應[15]。腸道內(nèi)環(huán)境關系到患者臨床癥狀及影響到機體的免疫功能狀態(tài)，通過中醫(yī)辨證論改善CHB患者腸道微生態(tài)，可能對抑制病毒有幫助，調(diào)整腸道內(nèi)鏡，促進物質(zhì)的正常代謝[16]。降酶方由生甘草、垂盆草、野菊花、葛根、蒲公英、茵陳組成，功效清熱利濕解毒、化濕為主，其多種中藥有確切的降酶作用，故能降酶。在長期臨床實踐中發(fā)現(xiàn)其對改善濕熱型CHB患者臨床癥狀具有良好作用，尤其對乙型肝炎患者消化道癥狀療效明顯。聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療對HBV的抑制具有較明顯的療效。

本文分析220例濕熱型CHB患者，其中80例患者發(fā)生腸道菌群失衡，結果表明年齡、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、壓力、不良情緒是腸道菌群失衡的危險因素。老年患者機體免疫調(diào)節(jié)水平逐漸下降，當體內(nèi)菌群由于疾病失衡時，難以恢復正常水平[17]。因此，患者更易面臨腸道菌群失衡的風險。營養(yǎng)不良是濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的危險因素，可能是由于患者不規(guī)律飲食導致患者身體功能受損，進而損傷腸道菌群。腸功能障礙與腸道菌群失衡有密切的聯(lián)系，腸道存在功能障礙，機體進而分泌抗體殺死細菌恢復腸道功能[18]。但腸功能障礙與菌群失衡具體關系鮮有報道，其相關性有待進一步研究?？股刂饕饔脼橐种苹驓毦虼藢菏Ш庥兄苯拥挠绊慬19]?；颊邏毫υ礁撸w內(nèi)菌群失衡風險就較高。然而目前暫無相關文獻報道不良情緒是否影響腸道菌落，因此應加深其研究。基于以上因素建立預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖風險模型，C-index指數(shù)為0.851，精準度和區(qū)分度較高，能夠準確地指導醫(yī)務人員根據(jù)其模型分析濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的風險性。

對濕熱型CHB腸道菌群失衡患者應用降酶方聯(lián)合恩替卡韋片中醫(yī)聯(lián)合治療，治療后肝功能指標ALT、AST、TBIL及血清HBV-DNA均有一定程度的降低，且觀察組治療肝功能指標與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義。觀察組治療后糞便氨、硫化氫、苯酚、糞臭素含量均有不同程度的降低，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義。表明降酶方聯(lián)合恩替卡韋片可以有效地改善腸道菌群均衡。

綜上所述，年齡、營養(yǎng)不良、腸功能障礙、壓力和不良情緒是腸道菌群失衡的危險因素，建立的預測濕熱型CHB患者腸道菌群失衡的列線圖風險模型精準度和區(qū)分度較高，降酶方聯(lián)合恩替卡韋可以有效改善腸道菌群失衡，臨床效果較好。