甲潑尼龍沖擊治療睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的效果及對神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響

周頂進(jìn)，李成剛，李春

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650041；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，云南昆明650041；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650041）

睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)是指由睡眠誘發(fā)的接近持續(xù)棘慢波發(fā)放的一種特殊腦電現(xiàn)象，臨床常用棘波指數(shù)（SWI）表示放電量，此數(shù)值≥85%為公認(rèn)的疾病判定標(biāo)準(zhǔn)[1]。調(diào)查顯示，睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率約為0.5%，男性發(fā)病率略高，常伴隨嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，如局灶發(fā)作、不典型失神等[2-3]。 常規(guī)抗癲癇藥物雖可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，但整體療效仍欠理想。 考慮到該病的臨床特征，治療時應(yīng)同時兼顧癲癇發(fā)作及放電持續(xù)狀態(tài)。 有研究認(rèn)為，大劑量甲潑尼龍沖擊治療能夠有效改善睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)患者的臨床癥狀、腦電圖及語言障礙[4]。為進(jìn)一步探明大劑量甲潑尼龍沖劑治療的效果，該研究選取2017 年10 月—2019 年 12 月該院收治的睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)患者120 例進(jìn)行分組對照，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)患者120 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》[5]中疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）SWI≥85%；（3）簽署知情同意書；（4）意識清楚，能夠正常語言交流及填寫問卷。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤病變、神經(jīng)變性疾病者；（2）合并實質(zhì)性臟器病變者；（3）伴有遺傳代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病者；（4）配合度差，中途退出研究者。

根據(jù)抽簽法將所有患者分為兩組，每組60 例。對照組中男 42 例，女 18 例；平均年齡（26.3±2.1）歲。 觀察組中男 41 例，女 19 例；平均年齡（26.7±2.3）歲。 兩組患者的基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行對比。 該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)抗癲癇藥物治療： 給予患者丙戊酸鈉緩釋片 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H19991395，規(guī)格：0.2 g），口服，劑量為 20～30 mg/（kg·d），持續(xù)用藥 3 個月。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍：先給予患者甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg），口服，劑量為 15～30 mg/（kg·d），最大劑量≤1 g/d，連續(xù)用藥3 d 后停藥4 d，此為 1 個療程，共治療3 個療程。再給予患者潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg），口服，劑量為 1.5～2.0 mg/（kg·d），最大劑量≤60 mg/d，治療3 個月后減量，連續(xù)用藥6 個月。

除上述藥物治療外，兩組患者可遵醫(yī)囑適當(dāng)進(jìn)行康復(fù)運動，以舒緩的有氧運動為宜，如慢跑、快走、太極拳、廣播體操、跳廣場舞等，30 min/次，2 次/周。 日常注意避免劇烈運動，禁止高空作業(yè)、操作轉(zhuǎn)動的機器及經(jīng)常接觸水、火、電等，勿過于勞累。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療效果。 治療后，采用腦電圖儀[北京中科新拓儀器有限責(zé)任公司，NT9200-16D 型， 京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字 2011 第 2210772 號]監(jiān)測，安放電極，分別開展單極導(dǎo)聯(lián)、雙極導(dǎo)聯(lián)掃描記錄，連續(xù)記錄清醒-睡眠期腦電圖。顯效：癲癇發(fā)作癥狀完全消失，腦電圖檢查顯示SWI 降低≥50%；有效：癲癇發(fā)作癥狀基本減輕或緩解，SWI 降低15%～49%；無效：癲癇發(fā)作癥狀無明顯改善，SWI 降低＜15%。 總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 （2）免疫功能。 治療前后，分別于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 做離心處理后取血清， 采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞。（3）血清指標(biāo)。治療前后，分別于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者外周靜脈血2 mL，離心處理后采用放射免疫法檢測甘丙肽（GAL）、神經(jīng)肽 Y（NPY）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計量資料采用（），進(jìn)行 t 檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行 χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組的治療總有效率為96.7%，明顯高于對照組的 81.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組免疫功能比較

治療前，兩組的各項免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 NK 細(xì)胞表達(dá)高于對照組、B 淋巴細(xì)胞表達(dá)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）； 比較兩組的 CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+表達(dá)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組免疫功能對比[（），%]

表2 兩組免疫功能對比[（），%]

組別對照組（n=60）觀察組（n=60）t 值P 值CD3+CD8+T治療前 治療后25.0±5.2 24.9±4.0 0.118 0.453 23.5±3.2 23.3±3.0 0.353 0.362 CD3+CD4+T治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后35.2±5.1 35.3±5.3 0.105 0.458 35.9±5.3 36.2±5.5 0.304 0.381 1.4±0.4 1.4±0.3 0.000 1.000 1.5±0.5 1.5±0.4 0.000 1.000 NK 細(xì)胞治療前 治療后6.9±1.2 7.0±1.3 0.438 0.331 11.2±2.5 15.5±2.7 9.052＜0.001 B 淋巴細(xì)胞治療前 治療后22.9±2.1 23.2±2.4 0.729 0.234 19.5±1.8 16.2±1.6 10.614＜0.001

2.3 兩組治療前后血清指標(biāo)對比

治療前，兩組的各項血清指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 GAL、NPY 水平高于對照組，IL-2、TNF-α 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)對比（）

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)對比（）

組別對照組（n=60）觀察組（n=60）t 值P 值GAL（ng/L）治療前 治療后126.6±3.5 126.9±3.8 0.450 0.327 140.5±4.2 155.9±4.8 18.703＜0.001 NPY（ng/L）治療前 治療后IL-2（ng/mL）治療前 治療后308.9±12.1 309.5±12.3 0.269 0.394 323.9±14.1 385.9±16.2 22.361＜0.001 10.2±1.3 10.4±1.5 0.780 0.218 5.6±1.3 4.0±1.2 7.005＜0.001 TNF-α(ng/mL)治療前 治療后5.4±1.0 5.6±1.1 1.042 0.150 1.9±0.5 1.4±0.3 6.642＜0.001

3 討 論

該研究中，對照組所用丙戊酸鈉緩釋片是神經(jīng)內(nèi)科常用藥物之一，主治癲癇，服藥后體內(nèi)血藥濃度降低并24 h 維持在正常范圍， 能夠影響腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、γ-氨基丁酸（GABA）代謝，控制肌肉痙攣，達(dá)到抗癲癇的效果，但無法控制癲癇性電持續(xù)狀態(tài)[6]。甲潑尼龍沖擊治療是一種新型療法，盡管當(dāng)前藥理研究并未完全闡明皮質(zhì)類固醇激素抗癲癇的作用機制，但現(xiàn)階段該療法已被用于多種難治性癲癇疾病的治療中，經(jīng)實踐證實療效確切，能夠幫助患者改善語言障礙、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。 李丹等[7]的研究結(jié)果表明，采用甲潑尼龍沖擊治療可消除睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)，安全有效，且能夠改變患者腦電圖SWI 數(shù)值。 本研究結(jié)果顯示， 觀察組治療后的總有效率達(dá)96.7%，高于對照組的 81.7%（P＜0.05），與上述結(jié)果一致。 分析甲潑尼龍沖擊治療有效性高的原因，考慮其作用機制主要為：（1）激活腦組織內(nèi)皮質(zhì)激素受體，影響海馬椎體細(xì)胞興奮程度，從而降低致電興奮及減少放電活動；（2）糾正腦組織細(xì)胞糖代謝，控制水腫及酶修復(fù)；（3）增加GABA、5-羥色胺的表達(dá)，繼而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少認(rèn)知損害。神經(jīng)病學(xué)及免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，癲癇類疾病患者常合并不同程度的免疫紊亂， 分析原因， 認(rèn)為主要在于促炎因子表達(dá)上升及發(fā)生突觸，導(dǎo)致皮質(zhì)-丘腦系統(tǒng)神經(jīng)元興奮而產(chǎn)生肌肉痙攣，其中NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞介導(dǎo)免疫中釋放的細(xì)胞因子均參與其中。 當(dāng)睡眠中出現(xiàn)癲癇性電持續(xù)狀態(tài)時，免疫細(xì)胞分化及各細(xì)胞因子表達(dá)異常造成免疫紊亂，經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療， 患者NK 細(xì)胞表達(dá)上升、B 細(xì)胞表達(dá)降低， 提示由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫紊亂得以糾正，這主要與甲潑尼龍能激活糖皮質(zhì)激素受體及降低核因子-kB（NF-kB）的表達(dá)有關(guān)，與李慧等[8]的研究結(jié)果具有一致性。

國外研究報道指出， 癲癇類疾病程度與免疫應(yīng)答、炎癥因子水平呈正相關(guān)，三者之間會形成惡性循環(huán)[9]。 該研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的IL-2、TNF-α 下調(diào)，GAL、NPY 上升， 提示甲潑尼龍沖擊治療能夠調(diào)控患者的神經(jīng)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)分泌物，緩和顳葉皮層、杏仁核的棘慢波放電，避免產(chǎn)生嚴(yán)重的腦部神經(jīng)元損傷，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，在睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)患者的臨床治療中，采用甲潑尼龍沖擊治療的有效性高，值得臨床推廣使用。