非阿片類藥物改善阿片類藥物致呼吸抑制研究進(jìn)展

樊永正，雍 政，蘇瑞斌

（1.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850；2.聯(lián)勤保障部隊第991醫(yī)院，湖北 襄陽 441000）

阿片類藥物是使用歷史最長的鎮(zhèn)痛麻醉藥，包括源于植物罌粟的生物堿如嗎啡和可待因，以及合成或半合成的丁丙諾非和芬太尼等，其主要是通過激活體內(nèi)阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等生理效應(yīng)。但是此類藥物除存在便秘、尿潴留、惡心和鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)外，還可引起呼吸抑制。阿片類藥物致呼吸抑制（opioid-induced respiratory depres?sion，OIRD）是可能危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，盡管目前采用臨床監(jiān)測可以降低術(shù)后患者發(fā)生呼吸抑制的風(fēng)險，但仍有由于阿片過量或?yàn)E用致死的報道［1］。近年來，隨著阿片使用量逐年增加，OIRD也越來越受到人們的廣泛關(guān)注。

1 阿片類藥物與呼吸抑制

1.1 阿片類藥物作用機(jī)制

阿片受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)典阿片受體主要分為μ、κ、δ和孤兒受體，其內(nèi)源性配體分別為內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、腦啡肽和孤啡肽。阿片類藥物或內(nèi)源性阿片肽通過激活突觸前、后膜上的阿片受體，促進(jìn)G蛋白α亞基從βγ亞基復(fù)合物中解離，游離后的α亞基通過抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos?phate，cAMP）的生成；βγ亞基復(fù)合物不僅能夠抑制T型Ca2+通道，防止Ca2+內(nèi)流和神經(jīng)元去極化，同時還激活G蛋白門控內(nèi)向整流鉀通道（G protein gated inwardly rectifying K channels，GIRK），促進(jìn)K+外排和超極化，抑制如P物質(zhì)和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而降低神經(jīng)元興奮性；阿片受體也可以通過非G蛋白介導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，如β-抑制蛋白信號通路參與阿片受體脫敏、內(nèi)化和回收［2］。目前認(rèn)為，阿片類藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛、欣快感和軀體依賴主要由G蛋白依賴型信號通路介導(dǎo)，而OIRD等不良反應(yīng)則可能由β-抑制蛋白信號通路介導(dǎo)［3］。

1.2 阿片類藥物致呼吸抑制機(jī)制

阿片類藥物通過多種作用機(jī)制激活位于呼吸網(wǎng)絡(luò)中的阿片受體而抑制呼吸，表現(xiàn)為高碳酸血癥、低氧血癥、通氣量下降、呼吸頻率降低（＜8 min-1）和暫停，甚至導(dǎo)致死亡等效應(yīng)。目前認(rèn)為，呼吸的基本驅(qū)動力產(chǎn)生于腦干，并受皮質(zhì)及中樞和外周的化學(xué)感受器的調(diào)控，基本節(jié)奏起源于腹外側(cè)髓質(zhì)的前包欽格復(fù)合體（pre-B?tzinger complex），它在維持呼吸節(jié)律形成和呼吸沖動的傳導(dǎo)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。延髓和腦橋間存在一個調(diào)控呼吸的環(huán)路系統(tǒng)，腦橋背外側(cè)區(qū)的腦橋呼吸組（pontine respira?tory group）神經(jīng)元接收迷走神經(jīng)傳入信號，調(diào)節(jié)呼吸頻率；延髓背側(cè)呼吸組（dorsal respiratory group）接收外周信號，并投射至延髓和脊髓神經(jīng)元；延髓腹側(cè)呼吸組（ventral respiratory group）包含大量興奮性和抑制性中間神經(jīng)元，該區(qū)域尾側(cè)主要是呼氣神經(jīng)元，其傳出神經(jīng)投射至呼吸道運(yùn)動神經(jīng)元，該區(qū)域頭側(cè)主要是吸氣神經(jīng)元，投射到與吸氣相關(guān)的神經(jīng)元。有研究顯示，將μ受體激動劑DAMGO微量注射到吻背側(cè)腦橋（dorsal rostral pons）導(dǎo)致的呼吸抑制主要是由臂旁復(fù)合體（parabrachial com?plex）引起的，微量注射阿片受體拮抗劑納洛酮到該腦區(qū)可改善呼吸抑制；此外，腦橋K?lliker-Fuse（KF）核團(tuán)也參與呼吸抑制，向KF核團(tuán)注射DAMGO可引起大鼠呼吸頻率降低和潮氣量減少，該機(jī)制是DAMGO激活GIRK通道而導(dǎo)致KF核團(tuán)中特定細(xì)胞群超極化［4］。位于腦干延髓腹側(cè)區(qū)包括藍(lán)斑、小腦頂核和孤束核等的中央化學(xué)感受器，可通過感知pH變化調(diào)控呼吸，阿片類藥物可作用于中央化學(xué)感受器而抑制高碳酸血癥的通氣反應(yīng)，而納洛酮可拮抗該效應(yīng)。位于頸總動脈分叉處頸動脈體外周化學(xué)感受器上的Ⅰ型球細(xì)胞（glomus細(xì)胞）對氧和碳酸敏感，可迅速感知血和腦脊液中O2，CO2和pH值的變化而改善呼吸。絕大多數(shù)glomus細(xì)胞可與腦啡肽發(fā)生作用，如腦啡肽抑制頸動脈體活動、而拮抗劑納洛酮能增強(qiáng)頸動脈體活動和低氧通氣反應(yīng)，且已證實(shí)人頸動脈體調(diào)節(jié)低氧通氣反應(yīng)。

有研究證實(shí)，大鼠腦室內(nèi)分別給予7種不同阿片類藥物會產(chǎn)生不同程度的鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，提示阿片類藥物鎮(zhèn)痛和OIRD存在不同受體亞型作用機(jī)制［5］。給予敲除μ受體基因的小鼠嗎啡或其他μ受體激動劑均未能引起鎮(zhèn)痛和呼吸抑制；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，μ1和μ2受體可能分別介導(dǎo)鎮(zhèn)痛和呼吸抑制，如用選擇性μ1受體拮抗劑納洛肼（naloxon?azine）對大鼠進(jìn)行預(yù)處理，可拮抗嗎啡引起的鎮(zhèn)痛而不影響呼吸［6］；選擇性δ受體激動劑DPDPE可抑制幼大鼠的通氣量，如注射DPDPE到成年大鼠腦部的呼吸相關(guān)區(qū)域會降低膈神經(jīng)活性；選擇性κ受體激動劑在鎮(zhèn)痛劑量對呼吸活動影響較小，如κ受體選擇性激動劑U-50488H對大鼠不產(chǎn)生呼吸抑制，但同時給予κ受體激動劑U-50488H和μ受體激動劑DAMGO可以拮抗嗎啡致呼吸抑制［7］。此外，μ和δ受體雙功能激動劑DPI-3290可表現(xiàn)出中等強(qiáng)度呼吸抑制和很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用［8］。

2 非阿片類藥物改善OIRD

采用傳統(tǒng)阿片受體拮抗劑納洛酮改善OIRD，雖然效果顯著，但存在首過效應(yīng)強(qiáng)、半衰期短、不能有效逆轉(zhuǎn)強(qiáng)效阿片類藥物導(dǎo)致的呼吸抑制，較高劑量時會拮抗阿片鎮(zhèn)痛，甚至引起一系列急性阿片戒斷癥狀等缺點(diǎn)。近年來，較多研究表明，非阿片類藥物可以通過阿片受體以外途徑刺激呼吸（表1），因此并不影響阿片類藥物鎮(zhèn)痛。

表1 可改善阿片類藥物致呼吸抑制的非阿片類藥物

2.1 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-惡唑丙酸（ α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA）受體調(diào)節(jié)劑

AMPA受體是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)親離子性的谷氨酸（glutamate，Glu）跨膜受體，是由AMPA型Glu受體亞基1（Glu receptor AMPA type subunit 1，GluA1）～GluA4亞基組成的四聚體，當(dāng)內(nèi)源性激動劑配體與AMPA受體結(jié)合后會引起四聚體構(gòu)象改變，離子通道打開，Na+和Ca2+等陽離子內(nèi)流，引發(fā)突觸后膜興奮性突觸后電流，介導(dǎo)快速興奮性突觸呈遞而刺激呼吸。美國RespireRx制藥公司研發(fā)出一系列苯甲酰胺類AMPA受體調(diào)節(jié)劑，其中CX546，CX717和CX1739等用于治療阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙和認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段［9］。此外，動物模型和臨床研究均顯示出良好的抗呼吸抑制活性，且增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。如研究發(fā)現(xiàn)，CX546與嗎啡聯(lián)用可對術(shù)后的初生大鼠和成年大鼠產(chǎn)生額外的鎮(zhèn)痛作用［10］；在急性大鼠模型中，芬太尼致呼吸抑制可被CX546和CX717逆轉(zhuǎn)，其中CX717能逆轉(zhuǎn)或預(yù)防芬太尼致深度呼吸抑制和暫停［11］；口服CX717可部分逆轉(zhuǎn)阿芬太尼致人呼吸抑制，但可能會加重疲勞［12］。噻奈普?。╰ianeptine）是一種抗抑郁藥和認(rèn)知增強(qiáng)劑，可使AMPA受體磷酸化，誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，并調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能、多巴胺能和Glu能途徑。研究發(fā)現(xiàn)，噻奈普汀預(yù)處理的大鼠可預(yù)防嗎啡致呼吸抑制，增加大鼠呼吸頻率、潮氣量和分種通氣量，其效果與CX546預(yù)處理后的效果相似，且不影響鎮(zhèn)痛［13］。國內(nèi)學(xué)者開發(fā)的新型AMPA調(diào)節(jié)劑LCX001，可增加大鼠呼吸頻率和分鐘通氣量，預(yù)防芬太尼致呼吸抑制，且劑量依賴性增加大鼠的鎮(zhèn)痛作用［14］，預(yù)估臨床應(yīng)用前景較廣。目前，CX717、CX1739和噻奈普汀，可能還有LCX001適合人體使用，但目前還未見到有關(guān)人體數(shù)據(jù)的研究報道。此外，AMPA調(diào)節(jié)劑有導(dǎo)致健康志愿者發(fā)生癲癇的可能［15］，因此安全性和可靠性仍需持續(xù)關(guān)注研究。

2.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體激動劑

5-HT受體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)，參與調(diào)節(jié)多種生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在腦干中，5-HT配體通過與5-HT1A，5-HT7和5-HT4A受體結(jié)合對呼吸功能產(chǎn)生有益的影響。有文獻(xiàn)報道，通過激活位于初生或幼齡嚙齒動物的前包欽格復(fù)合體的5-HT受體可對呼吸產(chǎn)生興奮作用［16］。選擇性5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT和扎考必利（Zacopride）可以逆轉(zhuǎn)埃托啡致山羊呼吸抑制，而5-HT1A受體部分激動劑丁螺環(huán)酮和選擇性5-HT4A受體激動劑BIMU8可逆轉(zhuǎn)芬太尼致大鼠呼吸抑制和暫停，且以上4種藥物均不影響鎮(zhèn)痛效果［17］。但也有文獻(xiàn)報道，丁螺環(huán)酮［18］和5-HT4A受體激動劑莫沙必利［19］不能改善阿片致人呼吸抑制，其原因可能一方面是由于試驗(yàn)中激動劑劑量選擇過低致其到達(dá)作用靶點(diǎn)部位有效濃度不足；另一方面與其激活呼吸中樞5-HT受體同時也可能激動對其他靶標(biāo)產(chǎn)生對抗效應(yīng)有關(guān)，如丁螺環(huán)酮可以激動5-HT1A受體，但同時也是多巴胺自身受體拮抗劑和多巴胺D3受體拮抗劑，其作用于多巴胺受體后的效應(yīng)可能會對抗激動5-HT1A受體所產(chǎn)生的呼吸興奮作用。近期研究還發(fā)現(xiàn)，激活位于前包欽格復(fù)合體和腹側(cè)呼吸柱的5-HT1A受體對呼吸刺激影響甚微［20］，因此5-HT受體對呼吸功能的具體影響及調(diào)控還需進(jìn)一步細(xì)化研究。

2.3 磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制劑

有研究表明，呼吸抑制是由于阿片類藥物降低呼吸相關(guān)神經(jīng)元中cAMP含量所致，甲基黃嘌呤類如咖啡因和氨茶堿等的藥理作用可能主要源于其對腦干呼吸中樞PDE-4受體的阻斷，激活細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號，提升中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)cAMP含量［21］，刺激呼吸節(jié)律形成而興奮呼吸?？Х纫蚴蔷哂邢佘辙卓够钚缘姆沁x擇性PDE抑制劑，曾被用于治療鴉片和嗎啡中毒，現(xiàn)在仍被用于早產(chǎn)兒的呼吸暫停和慢性阻塞性肺疾病的治療。早期研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因可拮抗嗎啡及可待因致人呼吸抑制［22］，近期有病例報道，一名65歲的老人服用瑞芬太尼后誘發(fā)呼吸暫停，隨后服用5 mg咖啡因恢復(fù)了呼吸［23］。但甲基黃嘌呤類可能存在脫靶效應(yīng)，會引起冠狀動脈血流和心率的改變，增加癲癇發(fā)作，高劑量時還會影響早產(chǎn)兒腦干發(fā)育和降低缺氧存活率。最近研究發(fā)現(xiàn)，選擇性PDE-4抑制劑羅利普蘭可以恢復(fù)芬太尼導(dǎo)致的大鼠呼吸抑制而不影響鎮(zhèn)痛［24］，但目前還未見到羅利普蘭改善OIRD的研究報道。

2.4 膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物除對阿片類受體起作用外，還可結(jié)合并激活膠質(zhì)細(xì)胞上的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化 2（myeloid differentiation 2，MD2）復(fù)合物。TLR4是一種免疫模式識別受體，由內(nèi)源性危險信號和阿片類物質(zhì)激活，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而釋放包括促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素1等免疫介質(zhì)。這些因子通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，反之影響包括海馬、脊髓、背角和腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)在內(nèi)的各種神經(jīng)元的興奮性及可塑性。米諾環(huán)素（又稱二甲胺四環(huán)素，一種膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑）可劑量依賴性減弱嗎啡致大鼠的潮氣量、分鐘氣量、吸氣力、呼氣力和血氧飽和度的下降，同時顯著增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用［25］，但Zwicker等［26］分別在富含前包欽格復(fù)合體的髓質(zhì)切片、大鼠體內(nèi)測試了TLR4對ORID作用，發(fā)現(xiàn)芬太尼和DAMGO致呼吸抑制無法通過脂多糖（TLR4拮抗劑）或右旋納洛酮（TLR4拮抗劑）改善，但可以被左旋納洛酮（TLR4和μ受體共同拮抗劑）迅速逆轉(zhuǎn)。推測TLR4/MD2通路可能并非膠質(zhì)細(xì)胞里唯一受體激活途徑，或米諾環(huán)素主要改善潮氣量等而非呼吸頻率，因?yàn)槟z質(zhì)細(xì)胞抑制劑影響呼吸的區(qū)域主要位于調(diào)節(jié)潮氣量的區(qū)域，如腦橋呼吸組，相當(dāng)于臂旁內(nèi)側(cè)核及其相鄰的KF核。

2.5 煙堿乙酰膽堿受體激動劑

延髓包括前包欽格復(fù)合體呼吸神經(jīng)元，能夠表達(dá)煙堿乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，NAR）。NAR由5個亞基對稱地排列在一個中心孔周圍，位于延髓呼吸網(wǎng)絡(luò)中的NAR亞單位是α4，α7和β2，激活受體可以刺激呼吸。Ren等［27］研究發(fā)現(xiàn)，α4β2煙堿乙酰膽堿受體激動劑A85380，而不是α7煙堿乙酰膽堿受體激動劑PNU282987，能迅速扭轉(zhuǎn)芬太尼致大鼠呼吸抑制及暫停，且協(xié)同增加鎮(zhèn)痛作用。A85380的水溶性與納洛酮相似，半衰期約為7 h，而納洛酮半衰期為15～30 min；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，α4β2煙堿乙酰膽堿受體部分激動劑伐倫克林（varenicline，用于戒煙）和替班寧（ABT594，tebanicline，作為鎮(zhèn)痛劑開發(fā)）可改善芬太尼致大鼠中至重度呼吸抑制而不影響鎮(zhèn)痛，其中替班寧還能協(xié)同促進(jìn)芬太尼鎮(zhèn)痛，對抗芬太尼致死劑量或芬太尼與地西泮合用造成的死亡［28］。上述研究表明，伐倫克林、替班寧和A85380可能具有改善OIRD的臨床應(yīng)用前景。

2.6 鉀離子通道阻滯劑

腦干呼吸中樞受多個位點(diǎn)調(diào)節(jié)，其中一個是位于頸總動脈分叉處頸動脈體外周化學(xué)感受器Ⅰ型球細(xì)胞的氧敏感K+通道。最早用于臨床刺激呼吸的K+通道阻滯劑是多沙普侖（doxapram），可阻滯大鼠頸動脈體上的K+通道興奮呼吸中樞，增加潮氣量和呼吸速率。研究表明，多沙普侖直接激活位于小鼠前包欽格復(fù)合體和舌下神經(jīng)核內(nèi)神經(jīng)元K+通道刺激呼吸［29］，但由于持續(xù)時間較短［30-31］，且存在頭痛、惡心和焦慮等不良反應(yīng)，從而較大程度限制了其臨床使用。阿米三嗪（almitrine）是一種哌嗪衍生物，可誘導(dǎo)持久的通氣刺激，即使在高氧條件下也可增加對CO2的敏感性，雙側(cè)頸動脈體切除后未觀察到上述效應(yīng)［32］。阿米三嗪可改善術(shù)后患者芬太尼致呼吸抑制而不影響鎮(zhèn)痛，但可能會引起嚴(yán)重周圍神經(jīng)性病變。GAL-021是阿米三嗪類似物，結(jié)構(gòu)改進(jìn)后副作用也得到優(yōu)化，它可通過阻滯頸動脈體的大電導(dǎo)鈣激活的鉀通道（BKCa通道）刺激呼吸，與阿米三嗪發(fā)揮作用機(jī)制類似，因?yàn)榇笫箢i動脈竇神經(jīng)切除明顯減弱了通氣作用［33］。GAL-021可劑量依賴性增加分鐘通氣量，從而改善嗎啡和芬太尼等致大鼠及人呼吸抑制，而不影響鎮(zhèn)痛［34］。藥動學(xué)/藥效學(xué)模型發(fā)現(xiàn)，GAL-021效用時間很短，呼吸刺激在5～10 min內(nèi)消失，且改善呼吸具有上限效應(yīng)，不能有效改善阿片類藥物致深度呼吸抑制和暫停。分析原因，可能是刺激外周化學(xué)感受器難以克服起源于中樞網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)重呼吸抑制［35］。

2.7 其他

此外，多巴胺D1受體激動劑二氫哌啶（dihy?drexidine）［36］、促甲狀腺激素釋放激素及其類似物他替瑞林（taltirelin）［37］和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑氯胺酮［38］等非阿片類藥物也可在不影響阿片鎮(zhèn)痛的同時刺激呼吸，但因不良反應(yīng)或臨床數(shù)據(jù)不足，其安全性和有效性還需進(jìn)一步研究。如氯胺酮可通過提高健康志愿者對CO2通氣敏感性而改善瑞芬太尼致呼吸抑制，但試驗(yàn)中個別志愿者因惡心、嘔吐、心動過速、幻覺和焦慮等不良反應(yīng)而退出。

3 結(jié)語

呼吸抑制是阿片類藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床麻醉鎮(zhèn)痛中大劑量使用尚可通過呼吸監(jiān)護(hù)及時發(fā)現(xiàn)并糾正，但在治療急慢性疼痛時并非每例呼吸抑制都能被及時發(fā)現(xiàn)，因此必須引起足夠的重視。本文提到的非阿片類藥物盡管能在不影響阿片鎮(zhèn)痛的同時改善呼吸抑制，但可能潛在的毒副作用還亟需研究改進(jìn)，因此在非阿片類藥物廣泛應(yīng)用于改善ORID臨床實(shí)踐之前，還需大量深入研究。隨著對阿片受體結(jié)構(gòu)、胞內(nèi)作用機(jī)制和呼吸機(jī)制及靶點(diǎn)等的深入研究及發(fā)現(xiàn)，未來有望通過非阿片路徑，設(shè)計一種作用于腦干呼吸網(wǎng)絡(luò)的“理想”非阿片類逆轉(zhuǎn)劑，即不受阿片類藥物代謝的影響、不干擾阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用、起效迅速、效果持久且無不良反應(yīng)，促使阿片類藥物在臨床及非臨床領(lǐng)域得到更為廣泛、安全和正確應(yīng)用。