神經(jīng)性毒劑諾維喬克類（Novichoks）化合物研究進(jìn)展

賽 燕，程 晉，肖靜淞，葉 楓，但國(guó)蓉，趙遠(yuǎn)鵬，唐 禾，鄒仲敏

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系毒理學(xué)研究所，重慶 400038）

2018年，《化學(xué)與工程新聞》的一篇報(bào)道介紹了一個(gè)由3種諾維喬克類（Novichoks）化合物組成的神經(jīng)性毒劑家族成員（圖1），其中包括一種命名為A-234的化合物，該家族中其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物被分別命名為A-230和A-232。至此，Novichoks化合物進(jìn)入大眾的視野。它們也被稱為A類化合物（包括A-230，A-232和A-234等），是20世紀(jì)70年代至90年代研制的有爭(zhēng)議的一類化學(xué)毒劑，大多數(shù)學(xué)者將之稱為第三代神經(jīng)性毒劑，前兩代神經(jīng)性毒劑分別為G類和V類化合物［1-3］，也有部分學(xué)者稱之為第四代神經(jīng)性毒劑（第三代神經(jīng)性毒劑為二元化學(xué)武器）［3］。

圖1 Novichoks化合物可能的框架結(jié)構(gòu)：磷氮原子直接相連［2，4］.

1 Novichoks化合物的結(jié)構(gòu)

由于前蘇聯(lián)FOLIANT計(jì)劃的高度保密性，目前對(duì)Novichoks化合物的真實(shí)結(jié)構(gòu)知之甚少，已有的文獻(xiàn)中報(bào)道了許多推測(cè)性結(jié)構(gòu)。據(jù)Mirzayanov［4］報(bào)道，前蘇聯(lián)國(guó)家有機(jī)化學(xué)和技術(shù)科學(xué)研究所（GOSNIIOKhT）合成的這類化合物是從G類和V類毒劑衍生出來的新一代神經(jīng)性毒劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。通過結(jié)構(gòu)比對(duì)，其結(jié)構(gòu)框架與《化學(xué)與工程新聞》中報(bào)道的基本一致。Harvey等［2］也報(bào)道了類似的Novichoks化合物的結(jié)構(gòu)。上述報(bào)道的這類化合物在結(jié)構(gòu)上與G類和V類神經(jīng)性毒劑具有一定相似性，分子中都含有磷氧（P=O）雙鍵，并且磷原子與氮原子直接相連（圖1）。該系列合成并測(cè)試的第一個(gè)化合物代號(hào)為A-230（GOSNIIOKhT的內(nèi)部報(bào)告中稱之為84號(hào)物質(zhì)），其本質(zhì)上是一種沙林衍生物，其中的鄰異丙基被乙酰基戊基取代［4］。A-230的毒性是RVX（俄羅斯VX，簡(jiǎn)稱33號(hào)物質(zhì)）的5～8倍。然而人們發(fā)現(xiàn)，A-230在-10℃時(shí)易形成結(jié)晶狀態(tài)，在其液態(tài)時(shí)中加入N，N-二甲基甲酰胺可解決該問題。在化合物A-230之后，又陸續(xù)合成并測(cè)試了其衍生物 A-232，A-234，A-242和 A-262，其中A-232和A-234分別為A-230甲氧基和乙氧基的類似物，具有類似于RVX的毒性，且A-232和A-234具有易揮發(fā)和不易水解的特性。A-242和A-262分別是A-230和A-232的胍基類似物，可能是目前第一類合成的固態(tài)神經(jīng)性毒劑。

與 Mirzayanov研究結(jié)果［4］不同，Hoenig［5］推測(cè)化合物A-230，A-232和A-234是氟膦酸鹽（圖2），除含有P=O雙鍵外，其中氮原子不直接與磷原子結(jié)合，而是通過氧原子進(jìn)而與磷原子相連接，并且它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)中含有若干鹵素。目前也有學(xué)者基于FOLIANT計(jì)劃部分?jǐn)?shù)據(jù)推測(cè)，認(rèn)為Novichoks化合物是含有二鹵甲醛肟結(jié)構(gòu)單元的有機(jī)磷酸鹽，在結(jié)構(gòu)上以具有P=O，P=S或P=Se鍵的有機(jī)磷為核心，以氟為離開基團(tuán)，并含有其他有機(jī)基團(tuán)，如光氣肟基團(tuán)等，以增強(qiáng)其毒性［1，6］。Ellison［7］和 Patocka［8］也報(bào)道了Novichoks化合物的類似結(jié)構(gòu)，與Hoenig報(bào)道的這類化合物的框架結(jié)構(gòu)基本一致。Chai等［9］報(bào)道，Novichoks化合物中的A-230和A-232的框架結(jié)構(gòu)為磷原子與氮原子直接相連，與Mirzayanov報(bào)道基本框架結(jié)構(gòu)一致；但A-234的結(jié)構(gòu)框架為磷原子與氮原子之間通過氧原子相連，與Hoenig報(bào)道的框架結(jié)構(gòu)基本一致。

圖2 Novichoks化合物可能存在的框架結(jié)構(gòu)：磷氮原子通過氧原子相連［1，5-6，8］.虛線圈表示G類、V類和A類毒劑的結(jié)構(gòu)通式.

雖已合成數(shù)以百計(jì)的Novichoks化合物，但可能只有33號(hào)物質(zhì)、A-230、A-232、A-234、Novichok-5和Novichok-7已武器化［4，10］。目前認(rèn)為最可能武器化的Novichoks化合物被認(rèn)為是二元的，如A-234，據(jù)報(bào)道其二元毒物分別為氰甲烷和低效有機(jī)磷［7］。

2 Novichoks化合物的理化性質(zhì)

關(guān)于這類化合物的理化性質(zhì)，目前公開報(bào)道的信息不多。但G類和V類毒劑的一個(gè)顯著缺點(diǎn)是其持久性和揮發(fā)度之間的不平衡性。首先，G類毒劑具有高揮發(fā)性和低持久性的特點(diǎn)。其次，V類毒劑揮發(fā)性雖和G類毒劑相比有所降低，但通過蒸氣的直接作用降低了活性消除的效率［11-12］。因此，軍事化學(xué)家的目標(biāo)是研究在空氣和水介質(zhì)中揮發(fā)性、密度和穩(wěn)定性等理化性質(zhì)相對(duì)均衡的新一代化合物。Nepovimova等［1］和Kloske等［13］認(rèn)為，這類化合物已基本消除了G類和V類化合物的幾個(gè)顯著的缺點(diǎn)。另外，A-230，A-232和A-234和其他神經(jīng)性毒劑一樣是液體，而A-242和A-262是目前已知的在室溫條件下為固態(tài)的一類神經(jīng)性毒劑［4］。表1總結(jié)了G類、V類和Novichoks化合物的部分結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)參數(shù)，并列出了使用chemicalize服務(wù)器計(jì)算的對(duì)數(shù)P值［14-15］。G類、V類和Novichoks化合物蒸氣壓值都比較低，表明它們?cè)诃h(huán)境中適度持久，而對(duì)數(shù)P的估計(jì)值表明，這類化合物具有相當(dāng)高的親脂性，A-230，A-232和A-234的對(duì)數(shù)P值分別為2.14，2.55和2.97，提示其被身體吸收的能力較強(qiáng)。目前關(guān)于A-230，A-232和A-234理化性質(zhì)存在爭(zhēng)議比較大的是其沸點(diǎn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其沸點(diǎn)高于G類和V類毒劑，但也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為其沸點(diǎn)低于G類和V類毒劑。

表1 Novichoks化合物及G類和V類化合物的理化性質(zhì)［1-2，4，14-15］

神經(jīng)性毒劑水解酶又被稱為有機(jī)磷酸脫水酶（organophophorus acid anhydrolase，OPAA），已被證明可催化G類毒劑的水解，在較小程度上催化V類毒劑的水解［16-17］。OPAA對(duì)這類化合物的催化活性大約比其對(duì)G類毒劑的活性低2～3個(gè)數(shù)量級(jí)，比其對(duì)V類毒劑的活性高2個(gè)數(shù)量級(jí)［16-18］。Harvey等［2］報(bào)道，OPAA對(duì)這類化合物的催化效率在1×104～1×105mol-1·min-1之間，其Kcat/Km值 A-230＞A-232＞A-234。表2顯示了以Novichoks化合物為底物的OPAA酶動(dòng)力學(xué)常數(shù)［2］。另外，Harvey等［2］用氟電極測(cè)定了G類化合物及這類化合物中的A-230，A-232和A-234在50 mmol·L-1雙（2-羥乙基）氨基（三羥甲基）丙烷緩沖液、pH值為7.2、溫度為25℃下的水解速率（結(jié)果見表2）。該類化合物水解速率較低，尤其是A-234可使水源長(zhǎng)期染毒。Novichoks化合物在25℃下的水解速率比G類毒劑低2～3個(gè)數(shù)量級(jí)，比V類毒劑低0～2個(gè)數(shù)量級(jí)。A-230是最不穩(wěn)定的Novichoks化合物，其次是A-232，然后是 A-234［19］。而根據(jù) Ellison［7］的報(bào)道，這類化合物可水解產(chǎn)生HF、HCl、HCN和劇毒肟類化合物［7］。

表2 以3種Novichoks化合物為底物的OPAA動(dòng)力學(xué)常數(shù)和水解速率［2］

Jeong等［18］通過量子力學(xué)計(jì)算了這類化合物和已知部分神經(jīng)性毒劑自然布局分析電荷，結(jié)果顯示Novichoks化合物中的磷原子的正電荷均大于已知的G類和V類神經(jīng)性毒劑，因此在化學(xué)性質(zhì)上可能更活潑，更易在體內(nèi)對(duì)一些酶活性中心的絲氨酸羥基進(jìn)行親核性攻擊，發(fā)生?；磻?yīng)。Novichoks不同化合物之間的自然電荷布局分析（natural charge population analysis，NPA）電荷差別不是很明顯，目前通過不同的分析方法顯示，A-230的自然布局分析電荷最大，具有較高的反應(yīng)活性。同時(shí)，A-230也是所有這類化合物中P=O鍵距離最短的一個(gè)化合物，進(jìn)一步提示，A-230具有較高反應(yīng)活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3 Novichoks化合物的毒性

目前關(guān)于這類化合物的毒性尚無可靠數(shù)據(jù)，但一致認(rèn)為其毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于V類毒劑，可能是V類毒劑毒性的幾倍，而且既可用于一元化學(xué)武器也可用于二元化學(xué)武器。它們?yōu)橹滤佬远緞?，接觸這類化合物是致命的，除非進(jìn)行有效的防治。根據(jù)Mirzayanov［4］和其他一些文獻(xiàn)［6-7］報(bào)道（表3），A-230毒性是RVX的5～8倍，RVX的毒性與VX相似，而A-232的毒性比梭曼高10倍，而且A-242和A-262是A-230和A-232的“超高”毒性衍生物，但目前尚無相關(guān)的進(jìn)一步解釋。根據(jù)相關(guān)信息，Kuca等［20］估算了這些化合物的人吸入半數(shù)致死濃時(shí)積（LCt50）和皮下注射半數(shù)致死劑量（LD50）值（表3），Novichoks類化合物的毒性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于已知的G類和V類神經(jīng)性毒劑。Mirzayanov［4］雖然未報(bào)告A-234的毒性，但考慮到A-234的結(jié)構(gòu)與A-232具有一定的相似性，推測(cè)A-234和A-232應(yīng)具有類似的毒性，而且他認(rèn)為A-242和A-262具有“超高毒性”，比A-230和A-232毒性更大，可能是這類化合物當(dāng)中毒性最強(qiáng)的神經(jīng)性毒劑。然而，由于A-242和A-262是固態(tài)，這一物理性質(zhì)使得它們很難武器化，大大削弱了其軍事意義。但A-242和A-262作為胍類似物的衍生物，很可能在水中具有良好的溶解性，非常適合污染水源，造成水源的長(zhǎng)期染毒［2］。

表3 Novichoks、G類和V類化合物對(duì)人吸入半數(shù)致死濃時(shí)積（LCt50）和皮下注射半數(shù)致死劑量（LD50）［5-7，20］

4 Novichoks化合物的中毒機(jī)制

在生理?xiàng)l件下，乙酰膽堿酯酶（acetylcholines?terase，AChE）的活性部位絲氨酸-組氨酸-谷氨酸三聯(lián)體水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），從而降低ACh在神經(jīng)元突觸間隙和神經(jīng)肌肉連接處的濃度［21］。G類和V類神經(jīng)性毒劑是通過與ACh相同的方式共價(jià)結(jié)合AChE，G類和V類神經(jīng)性毒劑中的帶有正電荷的磷原子攻擊AChE的酯解部位帶負(fù)電荷的絲氨酸羥基，絲氨酸殘基發(fā)生膦酰化作用，膦?；甘ニ釧Ch的功能，大量的ACh在突觸間隙蓄積，導(dǎo)致中毒。

Novichoks化合物的作用方式與G類和V類神經(jīng)性毒劑的作用方式相似，也是對(duì)AChE的不可逆性抑制。首先，其分子結(jié)構(gòu)中含有磷原子，在體內(nèi)能對(duì)AChE活性中心的絲氨酸羥基進(jìn)行親核性攻擊，導(dǎo)致AChE分子上導(dǎo)入酰基，發(fā)生?；饔眯纬伸Ⅴ；?，同時(shí)伴有離開基團(tuán)的脫落，膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）被膦?；螅ニ釧Ch的能力［1］。但由于這類化合物自身的構(gòu)效關(guān)系的影響，磷原子與AChE絲氨酸之間形成的共價(jià)鍵較為穩(wěn)定，膦?；傅淖园l(fā)水解速度極為緩慢，從數(shù)小時(shí)到數(shù)天不等［22］。

Jeong等［18］認(rèn)為，由于Novichoks化合物中磷原子的正電荷數(shù)超過其他已知神經(jīng)性毒劑的磷原子，這意味著這類化合物更容易對(duì)位于AChE催化位點(diǎn)的絲氨酸殘基進(jìn)行親核性攻擊而發(fā)生?；磻?yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致它們的毒性較G類和V類毒劑更強(qiáng)。盡管這類化合物之間的電荷數(shù)差別不大，但不同的計(jì)算方法都顯示A-230的電荷數(shù)是最多的，且其P=O鍵的距離［18］在這類化合物之中最短，因此A-230的動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性最高。

神經(jīng)性毒劑抑制ChE的重活化劑是肟類化合物。ChE活性被重活化后，會(huì)形成磷酸化肟（POX）進(jìn)而重新抑制ChE，其抑制作用可能比神經(jīng)性毒劑更強(qiáng)，只是磷酸化肟相對(duì)不穩(wěn)定［23］。有學(xué)者認(rèn)為，磷酸化肟與Hoenig［5］報(bào)道的Novichoks化合物在結(jié)構(gòu)上存在相似性（圖3），因此，Novichoks化合物-AChE加合物內(nèi)的=N-O-鍵的快速水解可能導(dǎo)致所謂的酶的老化形式，其中磷氧陰離子與質(zhì)子化組氨酸形成鹽橋，從而形成穩(wěn)定的共軛物，加速中毒酶的老化，而且一旦老化發(fā)生，乙?；妇陀谰檬Щ睿瑹o任何藥物可再次恢復(fù)其活性［20，24-25］。實(shí)驗(yàn)研究也顯示，Novichoks化合物抑制ChE后迅速出現(xiàn)老化現(xiàn)象，A-230的老化半衰期與梭曼接近，為2～4 min［26］，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明了上述理論假設(shè)。

圖3 A-230，A-232和A-234與磷酸化肟（POX）結(jié)構(gòu)比較.虛線圖環(huán)繞區(qū)域所示POX和Novichoks化合物結(jié)構(gòu)上的相似部分：均含有磷氧雙鍵，磷原子與氮原子通過氧原子相連.

另外，Novichoks化合物結(jié)構(gòu)上含有的特異性肟基中的碳帶有正電荷，這種帶有高正電荷的碳原子使Novichoks化合物更易受到AChE空間周圍的一系列親核性物質(zhì)〔水和（或）氨基酸殘基〕的攻擊，從而加速酶的老化和變性［26］。因此，使用肟類化合物（如解磷定）作為解毒劑對(duì)抗這類化合物中毒可能不會(huì)有效，反而導(dǎo)致其毒性增加［18］。Jeong等［18］根據(jù)水、羧酸鹽或胺（賴氨酸殘基）是否會(huì)發(fā)生親核性作用，提出Novichoks化合物幾種可能的老化或酶變性機(jī)制。具體來說，它們與水分子的反應(yīng)產(chǎn)生氨基磷酸鹽和二氧化碳，而在與絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸的反應(yīng)中，其活性部位連接氨基酸進(jìn)而抑制酶的活性。而有水存在的情況下，這類化合物與天冬氨酸和谷氨酸的反應(yīng)產(chǎn)生氨基酸磷酸鹽和CO2，而與賴氨酸的反應(yīng)導(dǎo)致交聯(lián)和氨基磷酸鹽的形成。由于這類化合物與AChE結(jié)構(gòu)中的絲氨酸結(jié)合后形成的類光氣肟結(jié)構(gòu)的高反應(yīng)活性，因此，所有上述這些反應(yīng)代表的新型老化機(jī)制被認(rèn)為是非常迅速的［18］。

雖然，Novichoks化合物主要的中毒機(jī)制是抑制AChE，導(dǎo)致該酶失活，引起膽堿能神經(jīng)功能紊亂的臨床表現(xiàn)，與G類和V類毒劑具有一致性。但Jeong等［18］通過計(jì)算出的NPA電荷和靜電勢(shì)進(jìn)一步揭示了其高毒性的最可能原因，即這類化合物與AChE絲氨酸殘基結(jié)合后，在其第二親電部分可再次發(fā)生親核反應(yīng)（即其與AChE存在著二次反應(yīng)），這一反應(yīng)被稱為Novichoks化合物新型老化機(jī)制，區(qū)別于G類和V類神經(jīng)性毒劑。

5 Novichoks化合物中毒的臨床表現(xiàn)

Novichoks化合物抑制AChE，導(dǎo)致蓄積的ACh持續(xù)作用于ACh受體并產(chǎn)生膽堿能癥狀。癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于進(jìn)入體內(nèi)的毒物的量和類別。一般可分為毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。毒蕈堿樣癥狀主要表現(xiàn)為瞳孔收縮、腺體大量分泌、排尿、排便、發(fā)汗和嘔吐等。煙堿樣癥狀包括骨骼肌肌束震顫、肌力減退、肌痙攣、松弛型肌麻痹（包括呼吸肌麻痹）等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為易怒、頭暈、疲勞、嗜睡、癲癇、昏迷，嚴(yán)重的出現(xiàn)呼吸抑制［22，27］。不過，Novichoks 化合物的中毒癥狀與G類和V類毒劑中毒也有一些不同之處。除了直接的膽堿能作用外，Novichoks化合物還可作用于周圍感覺神經(jīng)元，長(zhǎng)時(shí)間或高劑量地接觸會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)中毒癥狀。這類化合物對(duì)外周神經(jīng)的毒性作用是其與常見的有機(jī)磷酸酯類化合物臨床表現(xiàn)的主要差異［9-10］。在一份報(bào)告［28］中認(rèn)為，Novichoks化合物中毒的癥狀實(shí)際上是無法治愈的，接觸這種毒劑的人基本上最終可能會(huì)致殘。報(bào)告描述了Novichoks化合物中毒后出現(xiàn)的所謂的遲發(fā)性神經(jīng)毒性，其特征是神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重破壞，表現(xiàn)為中毒后1～3周內(nèi)出現(xiàn)癱瘓［28］，甚至在中毒若干年后，出現(xiàn)肝硬化、三叉神經(jīng)炎和癲癇。

6 Novichoks化合物中毒的救治

Novichoks化合物中毒的一般治療方案包括藥理學(xué)方法和非藥理學(xué)方法。非藥理學(xué)方法包括供氧、復(fù)蘇和洗消。目前尚無關(guān)于這類化合物特異性的防護(hù)和洗消策略的報(bào)道，而已有的防護(hù)服可直接用于防護(hù)這類化合物。除個(gè)人防護(hù)外，與任何接觸神經(jīng)性毒劑的情況一樣，對(duì)中毒人員以及應(yīng)急人員直接快速洗消對(duì)于防止繼續(xù)中毒非常重要［7］。為達(dá)到洗消的目的，不同的國(guó)家在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上采用了不同的洗消劑和不同的洗消方法。其中，最為重要的應(yīng)是個(gè)人和現(xiàn)場(chǎng)洗消。染毒后立即進(jìn)行皮膚洗消可提高傷員的生存率，防止與中毒相關(guān)的有害影響的繼續(xù)發(fā)展，而現(xiàn)場(chǎng)洗消可防止醫(yī)務(wù)人員等急救人員中毒。盡管大多數(shù)神經(jīng)性毒劑在水中水解緩慢，但提高洗消溶液的pH值可能會(huì)加快水解速度。有學(xué)者認(rèn)為，Novichoks化合物水解可產(chǎn)生氫氟酸、鹽酸、氰化氫和下游肟類化合物，這些肟類化合物還可繼續(xù)對(duì)暴露的個(gè)體產(chǎn)生膽堿能效應(yīng)，導(dǎo)致中毒［7］，因此也需要慎重。常用的活性皮膚去污乳液含有Dekon139和少量2，3-丁二酮單肟［14］，可能會(huì)具有一定的效果。關(guān)于去污洗消，根據(jù)其與其他神經(jīng)性毒劑的結(jié)構(gòu)相似性，Novichoks化合物可被堿液（按NaOH或NaCO3質(zhì)量計(jì)＞10%）破壞。

目前尚無關(guān)于這類化合物專一性解毒劑的報(bào)道。部分學(xué)者認(rèn)為，由于其中毒機(jī)制與G類和V類神經(jīng)性毒劑存在相同之處，都可通過抑制AChE引發(fā)膽堿能綜合征［1，22，27］。因此，可采用多種藥物聯(lián)用的方法進(jìn)行優(yōu)先防治，包括：①應(yīng)用抗膽堿能藥物（主要是阿托品）拮抗ACh受體，阻止突觸間隙內(nèi)ACh對(duì)ACh受體的持續(xù)激動(dòng)作用，減輕中毒癥狀。因此，與其他神經(jīng)性毒劑一樣，接觸Novichoks化合物后臨床醫(yī)生應(yīng)立即靜脈注射阿托品，直到心動(dòng)過緩、支氣管漏和支氣管痙攣（如毒蕈堿癥狀）等癥狀消失。②應(yīng)用抗驚厥藥（通常是地西泮或其前體藥物），對(duì)抗膽堿能綜合征的影響；地西泮可同時(shí)預(yù)防和治療神經(jīng)性毒劑中毒引起的癲癇發(fā)作。③使用以肟類化合物為代表的重活化劑活化ChE［26］，這一方案雖存在爭(zhēng)議，但仍有部分學(xué)者認(rèn)為如1-甲基-2-吡啶甲醛肟鹽（2-PAM）和HI-6能在一定程度上對(duì)抗Novichoks化合物中毒［29］。靜脈注射2-PAM或雙氧嘧啶的抗毒藥物治療可恢復(fù)AChE的活性，但肟類化合物解毒劑（如2-PAM或其他肟）必須在中毒酶老化過程發(fā)生前使用［28］。

上述3種治療方案用于Novichoks化合物的治療目前也存在一定的爭(zhēng)議。雖然其中毒癥狀類似于G類和V類神經(jīng)性毒劑［13］，但其中毒機(jī)制除了抑制AChE之外，可能會(huì)引起不可逆性的神經(jīng)病變。因此，用于對(duì)抗麻痹和神經(jīng)遞質(zhì)的抗毒劑治療Novichoks化合物中毒的效果可能較差或無效［1］。而且有學(xué)者認(rèn)為，其毒性似乎主要并不依賴于AChE的抑制作用。因此，一些學(xué)者認(rèn)為反應(yīng)性肟如2，3-丁二酮單肟酸鉀（僅在歐洲可用）目前可能是Novichoks化合物抗毒治療的首選藥物［29］。然而，部分研究者認(rèn)為，肟類藥物可能對(duì)Novichoks化合物中毒救治無效，因?yàn)橹鼗罨瘎╇y以對(duì)其和ACh活性位點(diǎn)相互作用形成的中間產(chǎn)物發(fā)動(dòng)親核性攻擊，發(fā)生重活化作用［30］。此外，由于其與AChE形成的中毒酶更易發(fā)生老化作用，以及磷原子上部分正電荷的衰變作用。因此，目前可用的重活化劑（如解磷定、雙復(fù)磷和HI-6）為代表的親核性試劑幾乎不會(huì)攻擊這些磷原子。從治療的角度來看，重活化Novichoks化合物與AChE作用后形成中毒酶的抗毒策略可能無效［13］。部分研究者認(rèn)為，針對(duì)這類化合物中毒，目前唯一有效的治療方法可能是對(duì)癥治療或服用所謂的生物清除劑，如丁酰膽堿酯酶。丁酰膽堿酯酶作為一種外源性的分子或酶，可非選擇性地結(jié)合進(jìn)入患者血液中的游離Novichoks化合物，使后者無法達(dá)到組織與其靶點(diǎn)AChE作用產(chǎn)生中毒的臨床癥狀［31］。一般來說，生物清除劑屬于預(yù)防策略之一，預(yù)防效果好于治療用藥。但如果在病因治療無效的情況下，Novichoks化合物中毒后可考慮使用生物清除劑。此外，因?yàn)榕卸ㄖ卸径緞┑姆N類并選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄐ枰欢ǖ臅r(shí)間［31］，且丁酰膽堿酯酶作為一種能對(duì)所有類型的神經(jīng)性毒劑進(jìn)行解毒的候選藥物。因此，丁酰膽堿酯酶可作為一種廣譜的抗毒治療藥物用于Novichoks化合物中毒［1］。

7 結(jié)語

Novichoks化合物作為第三代神經(jīng)性毒劑，不應(yīng)被視為一個(gè)獨(dú)立的化學(xué)戰(zhàn)劑類別。在討論神經(jīng)性毒劑化學(xué)武器公約時(shí)，Novichoks化合物應(yīng)以與G類和V類等其他神經(jīng)性毒劑相同的方式對(duì)待。將其一并列入《化學(xué)武器公約》的毒性物質(zhì)清單，這一點(diǎn)可能尤為重要。由于其毒性較大，也有必要研究其抗毒藥物和快速的檢測(cè)方法。