阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效與安全性的Meta分析

況春麗，李明，鄭泰浩

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，重慶402160）

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高、增長速度最快的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）占80%～85%[1-2]。肺癌早期無明顯癥狀，即使有癥狀也因其臨床表現(xiàn)的非特異性而影響診斷的及時性和準(zhǔn)確性，故發(fā)現(xiàn)時多數(shù)為晚期[3]。目前，對驅(qū)動基因陽性的晚期NSCLC 一線治療為靶向治療，而對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC 患者一線治療可選擇含鉑兩藥聯(lián)合化療，但較多NSCLC 患者因無法耐受含鉑兩藥聯(lián)合方案或耐藥而更換方案。臨床上對一線治療失敗的晚期NSCLC 患者尚無治療標(biāo)準(zhǔn)[4]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對多種實(shí)體瘤均有較好的治療效果，紫杉醇/多西他賽也是臨床上常用的紫杉類抗腫瘤藥物[5-6]。本研究采用系統(tǒng)評價的方法評估阿帕替尼對比紫杉醇/多西他賽治療晚期NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時間均從建庫至2019年8月，分別于中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻(xiàn)，于PubMed、Cochrane Library 檢索英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“阿帕替尼”、“紫杉醇”、“多西紫杉醇”、“多西他賽”、“艾坦”及“晚期非小細(xì)胞肺癌”，英文檢索詞包括“Apatinib”、“paclitaxel”、“docetaxel”及“advanced non-small cell lung cancer”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為全文發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種限定為中文或英文，納入研究單組數(shù)＞20 例；②研究對象病理學(xué)診斷為明確的非小細(xì)胞肺癌患者，并由影像學(xué)或其他相關(guān)檢查證實(shí)為晚期的非小細(xì)胞肺癌患者；③干預(yù)措施試驗(yàn)組口服阿帕替尼500～850 mg，1 次/d，對照組靜脈滴入紫杉醇/多西他賽單藥靜脈化療；④療效相關(guān)指標(biāo)為客觀緩解率、疾病控制率，對完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（complete response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）進(jìn)行評價，其中客觀緩解率=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。同時采用健康狀況評分及生活質(zhì)量評分進(jìn)行評估，健康狀況評分采用卡式（KPS）評分評定，生活質(zhì)量評分采用健康調(diào)查簡表（SF-36）進(jìn)行評定。安全性相關(guān)指標(biāo)包括：骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血），胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐和腹瀉）、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎及手足綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性研究；②重要信息不完整的研究（如缺失療效和毒副作用具體數(shù)據(jù)）；③新聞、個案研究及病例報告。

1.3 信息資料提取

由2 名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取，并對納入的信息進(jìn)行交叉核對，若遇分歧通過求助第三方討論解決，數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容主要包括：①納入研究標(biāo)題、作者、文獻(xiàn)出處及發(fā)表日期；②試驗(yàn)組和對照組年齡、干預(yù)措施及試驗(yàn)實(shí)施情況；③研究類型和偏倚風(fēng)險評估的相關(guān)要素；④結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 國際協(xié)作網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的實(shí)施、退出與失訪情況及其他偏倚。見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio, OR＾）或相對危險度（relative risk, RR） 及其95% CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)型變量采用均數(shù)差及其95% CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。比較用卡方檢驗(yàn)，同時結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性大小，統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性較好（P＞0.10，I2＜50%）的研究采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，而有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略對相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，通過閱讀文獻(xiàn)，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9 篇文獻(xiàn)[7-15]，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，共637 例患者，其中試驗(yàn)組321 例，對照組316 例。見表1和圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 療效指標(biāo)分析

2.2.1 客觀緩解率在納入的9 篇文獻(xiàn)中，7 篇文獻(xiàn)[7-12,15]（試驗(yàn)組260 例，對照組255 例）報道了客觀緩解率，合并納入的7 篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.860，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析顯示，阿帕替尼組客觀緩解率高于紫杉醇/多西他賽組[OR＾=1.77，（95% CI：1.15，2.72），P=0.009]。見圖3。

圖3 客觀緩解率的Meta分析森林圖

將4 篇紫杉醇對比阿帕替尼的研究[10-12,15]（試驗(yàn)組170 例，對照組170 例）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示阿帕替尼亞組客觀緩解率高于紫杉醇亞組[O R＾=1.76，（95% CI=1.10，2.82），P=0.020]，3 篇多西他賽對比阿帕替尼的研究[7-9]（試驗(yàn)組：90 例，對照組：85 例）行亞組分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＾=1.80，（95% CI：0.63，5.12），P=0.270]。見圖4。

圖4 客觀緩解率亞組分析的Meta分析森林圖

2.2.2 疾病控制率在納入的9 篇文獻(xiàn)中，7 篇文獻(xiàn)[7-12,15]（試驗(yàn)組260 例，對照組255 例）報道了疾病控制率，合并納入的7 篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.460，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼組疾病控制率高于紫杉醇/多西他賽組[OR＾=2.15（95% CI：1.42，3.24），P=0.000]。見圖5。

圖5 疾病控制率的Meta分析森林圖

將4 篇紫杉醇對比阿帕替尼的研究[10-12,15]（試驗(yàn)組：170 例，對照組170 例）與3 篇多西他賽對比阿帕替尼的研究[7-9]（試驗(yàn)組90 例，對照組85 例）分別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，阿帕替尼亞組疾病控制率高于紫杉醇亞組[O R＾=2.35 （95% CI：1.34，4.12），P=0.003]，阿帕替尼亞組疾病控制率亦高于多西他賽亞組[O R＾=1.93 （95% CI=1.06，3.54），P=0.030]。見圖6。

圖6 疾病控制率亞組Meta分析森林圖

2.2.3 KPS 評分3 項(xiàng)研究[12-14]報道了阿帕替尼組對比紫杉醇組治療后KPS 評分情況（試驗(yàn)組104 例，對照組104 例），各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P=0.000，I2=88%，存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼組KPS 評分高于紫杉醇組[均數(shù)差=6.84 （95% CI：4.84，8.84），P=0.000]。見圖7。

圖7 KPS評分Meta分析森林圖

2.2.4 SF-36 量表評分2 項(xiàng)研究[12-13]報道了阿帕替尼組對比紫杉醇/多西他賽組治療后SF-36 量表評分情況（試驗(yàn)組74 例，對照組74 例），各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P=0.000，I2=96%，存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼組SF-36 量表評分高于紫杉醇/多西他賽組[均數(shù)差=12.67（95%CI：10.19，15.15），P=0.000]。見圖8。

圖8 SF-36量表評分Meta分析森林圖

2.3 安全性指標(biāo)分析

2.3.1 骨髓抑制6項(xiàng)研究[7-8,11,13-15]（試驗(yàn)組221 例，對照組216 例）報道了不同治療方案后骨髓抑制發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.150，I2=38%。采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼組骨髓抑制發(fā)生情況低于紫杉醇/多西他賽組[RR＾=0.39（95% CI：0.26，0.57），P=0.000]。如圖9。

圖9 骨髓抑制的Meta分析森林圖

2.3.2 胃腸道不良反應(yīng)6 項(xiàng)研究[7-8,11,13-15]（試驗(yàn)組221 例，對照組216 例）報道了不同治療方案后胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.130，I2=41%，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，阿帕替尼組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況低于紫杉醇/多西他賽組[RR＾=0.50（95% CI：0.33，0.76），P=0.001]。見圖10。

圖10 胃腸道不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.3.3 蛋白尿2 項(xiàng)研究[8,11]報道了蛋白尿的發(fā)生情況（試驗(yàn)組75 例，對照組75 例），Meta 分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R R＾=1.80 （95% CI：0.40，8.05），P=0.440）。見圖11。

圖11 蛋白尿的Meta分析森林圖

2.3.4 高血壓2 項(xiàng)研究[7-8]報道了高血壓的發(fā)生情況（試驗(yàn)組65 例，對照組60 例），Meta 分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＾=1.90，（95%CI：0.75，4.78），P=0.170]。見圖12。

圖12 高血壓的Meta分析森林圖

2.3.5 口腔黏膜炎2項(xiàng)研究[7,15]報道了口腔黏膜炎的發(fā)生情況（試驗(yàn)組85 例，對照組80 例），Meta 分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＾=0.98（95% CI：0.40，2.43），P=0.970]。見圖13。

圖13 口腔黏膜炎的Meta分析森林圖

2.3.6 手足綜合征2 項(xiàng)研究[7-8]報道了手足綜合征的發(fā)生情況（試驗(yàn)組65 例，對照組60 例），Meta 分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＾=0.76（95% CI：0.31，1.89），P=0.560]。見圖14。

圖14 手足綜合征的Meta分析森林圖

2.4 漏斗圖

研究間是否具有發(fā)表偏倚采用漏圖進(jìn)行分析。見圖15～18。

圖15 客觀緩解率客觀緩解率的Meta分析漏斗圖

圖16 疾病控制率疾病控制率的Meta分析漏斗圖

圖17 骨髓抑制的Meta分析漏斗圖

圖18 胃腸道不良反應(yīng)的Meta分析漏斗圖

3 討論

肺癌是目前全球最常見的和致死率最高的惡性腫瘤，2018年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)209 萬余例，肺癌造成的死亡人數(shù)高達(dá)176 萬余例，而肺癌的所有類型中NSCLC 占比＞80%[16]。治療晚期非小細(xì)胞肺癌常采用含鉑雙藥化療，但是經(jīng)過相關(guān)研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案5年生存率依然很低，低于5%且不良反應(yīng)重[17]。紫杉醇及多西他賽均為紫杉類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制是促進(jìn)微管聚合，抑制解聚，阻斷腫瘤細(xì)胞的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用[18-19]。晚期非小細(xì)胞肺癌后線亦常采用紫杉醇或多西他賽單藥化療，但有效率低，約16%～27%，預(yù)后欠佳，傳統(tǒng)化療已達(dá)瓶頸階段。隨著對晚期NSCLC 的研究，靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療都有著很大的進(jìn)展。可通過確定晚期NSCLC 患者的基因突變狀況為患者制定出適合的靶向治療藥物，但在治療10～14 個月后往往會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而免疫治療因其治療周期長、價格昂貴，導(dǎo)致受眾患者少。20世紀(jì)以來，一系列臨床研究證實(shí)腫瘤的血管生成是腫瘤發(fā)展中的重要過程，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮了重要作用，而在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體 （vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）家族中VEGFR-2 最為重要，被認(rèn)為與腫瘤血管生成最為相關(guān)。VEGF-2 通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） 信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[20-21]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，作為VEGFR2 酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF/VEGFR2 信號通路，減少M(fèi)APK 形成，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的作用[22]。目前，阿帕替尼已被中國批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線治療，其在膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌及非小細(xì)胞肺癌的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中也顯示了較強(qiáng)的抗瘤活性，為晚期驅(qū)動基因陰性的NSCLC 患者帶來新希望。阿帕替尼和紫杉醇/多西他賽單藥化療在晚期小細(xì)胞肺癌患者后線治療過程中都具有一定的臨床療效，但阿帕替尼為口服給藥，給藥途徑方便，患者依從性更佳。

本研究通過對9 篇文獻(xiàn)的10 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，阿帕替尼組的客觀緩解率及疾病控制率顯著高于紫杉醇/多西他賽單藥化療組，且胃腸道不良反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率明顯低于紫杉醇/多西他賽組。

本研究存在的不足：①漏斗圖提示本研究可能存在發(fā)表偏倚，這可能與本研究僅納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)有關(guān)；②本研究納入的文獻(xiàn)較少，多為單中心、小樣本研究，且9 篇文獻(xiàn)均未報道分配隱藏及盲法的具體實(shí)施方法，總體文獻(xiàn)質(zhì)量不高；

綜上所述，阿帕替尼對比紫杉醇/多西他賽單藥化療，其療效及用藥安全性更值得肯定，具有更為顯著的臨床應(yīng)用價值，但本研究所得結(jié)論尚需更多大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)加以驗(yàn)證。