甘草瀉心湯加味治療寒熱錯(cuò)雜型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍療效及機(jī)制研究

劉曉慧，劉永紅，張曉光，魏雅楠

(1. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000;2. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是一種發(fā)病原因不明的潰瘍損傷性口腔黏膜類疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與病毒細(xì)菌感染、內(nèi)分泌異常、心理因素、全身免疫功能降低、變態(tài)反應(yīng)等因素有關(guān)，該癥具有自愈性，但同時(shí)也具有周期性反復(fù)發(fā)作的特征，若久治不愈，常影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至惡變[1]。目前西醫(yī)尚無特效治療藥物及方法，臨床多采取消除病因、減輕潰瘍疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合等綜合對癥治療，但療效不甚滿意。中醫(yī)在治療口腔潰瘍方面積累了豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為該癥多為脾寒胃熱引發(fā)口瘡，且外現(xiàn)實(shí)熱象，實(shí)則內(nèi)有虛寒，呈寒熱錯(cuò)雜之證，因此臨床應(yīng)以調(diào)和寒熱、祛邪補(bǔ)虛為治法[2]。甘草瀉心湯辛開苦降，寒熱并用，主治傷寒痞證，可益氣和胃，治寒熱錯(cuò)雜型黏膜潰瘍性損害。本研究觀察了甘草瀉心湯加味治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者的療效，并探討其治療機(jī)制，以期獲得更好療效，為臨床合理治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍診療指南(試行)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型，屬于輕型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，檢查可見潰瘍直徑5～10 mm，潰瘍數(shù)目3～9個(gè)，散在分布舌部；②中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為寒熱錯(cuò)雜型，癥見舌上舌下皆有潰瘍，潰瘍色淡，周圍充血或紅腫不著，基底部黃色平坦，或大而深，潰瘍面有灰白色、黃色滲出，或滲出少而色淡，邊緣略高起，局部潰痛、自發(fā)痛、激惹痛，右脅微痛，心下痞悶，面紅或面色晦暗，口熱口干口苦，心煩急躁，形寒肢冷，納呆食少，尿黃，大便不干或溏，苔黃或白膩微黃，脈細(xì)數(shù)或沉緩；③口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作，每3個(gè)月至少發(fā)作1次，就診時(shí)正處于潰瘍期，此次口瘡病程≥5 d；④年齡18～60歲；⑤患者及直系家屬均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②近期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及其他系統(tǒng)治療口腔潰瘍的藥物者；③重度復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、瘡疹型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍者；④伴有急慢性炎癥性疾病及感染性潰瘍及全身系統(tǒng)性疾病所引起的潰瘍者；⑤創(chuàng)傷性潰瘍、口腔黏膜癌性潰瘍、口腔黏膜結(jié)核性潰瘍、白塞病等其他類型口腔黏膜性病變者；⑥潰瘍疼痛對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響者；⑦妊娠期及哺乳期婦女；⑧臨床資料不全或隨訪資料丟失者。

1.3一般資料 選擇2018年7月—2019年7月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者240例，采用按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組120例，男68例，女52例；年齡18～58(41.5±2.7)歲。對照組120例，男66例，女54例；年齡19～60(43.7±2.3)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批獲準(zhǔn)(2019090)。

1.4治療方法 對照組給予常規(guī)西醫(yī)綜合治療，包括：復(fù)方氯己定含漱液(江蘇晨牌邦德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058018，規(guī)格：100 mL/瓶)10 mL，含漱3 min后吐出，3～5次/d，含漱后30 min內(nèi)禁食禁水；曲安奈德口腔軟膏(澳美制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：HC20120023，規(guī)格：5 g/支)取適量藥膏內(nèi)涂口腔潰瘍病灶處，2次/d，早晚餐后用清水漱口后內(nèi)涂用藥；維生素B2(上海辛帕斯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020135，規(guī)格：5 mg/片)口服，2片/次，3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以甘草瀉心湯加味治療，組方為甘草、蒲公英各15 g，黃芩12 g，半夏、干姜、黨參、虎杖各10 g，黃連6 g，大棗3枚。隨癥加減：兼陰傷者加麥冬、石斛各10 g，濕邪重者加蒼術(shù)、佩蘭各12 g，便溏者加砂仁10 g，濕熱重者加滑石、藿香各8 g，煩熱、口干者加合歡皮、酸棗仁各12 g，情志不舒者加郁金、香附各10 g，潰瘍痛甚者加珍珠母10 g。水煎服，1劑/d，分早晚溫服，且于早晚取適量湯藥口腔含漱。2組均連續(xù)治療14 d，治療期間忌生冷、油膩、辛辣飲食及煙酒。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1短期治療效果 參照《口腔內(nèi)科學(xué)》[5]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定治療效果，痊愈：用藥14 d內(nèi)口腔潰瘍均消失，疼痛消失，可正常進(jìn)食，中醫(yī)癥狀積分減少80%～100%；顯效：用藥14 d后口腔潰瘍面愈合或縮小2/3，自覺口腔黏膜輕微疼痛或消失，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：用藥14 d后口腔潰瘍面縮小1/3，自覺疼痛感減輕，中醫(yī)癥狀積分減少<60%；無效：用藥14 d后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥狀積分減少<60%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2中醫(yī)癥狀積分 治療前后參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定中醫(yī)癥候積分，其中主癥包括舌部潰瘍、紅腫、疼痛，按癥狀嚴(yán)重程度分別計(jì)分為0～6分；次癥包括口干口苦，心下痞悶，納呆食少，大便溏薄，按癥狀嚴(yán)重程度分別計(jì)分為0～3分?？偡?～30分，得分越高提示癥狀越明顯，反之則越輕微。

1.5.3唾液表皮生長因子(EGF)水平 2組分別于治療前后取口腔唾液3 mL，靜置標(biāo)本2 h后，采用高速離心機(jī)以1 500 r/min的速率離心10 min，取唾液標(biāo)本上清液，并置于-70 ℃冰箱中儲存待檢。應(yīng)用美國伯樂公司提供的BIO-RAD酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測EGF水平，試劑盒由美國伯樂公司配套提供。

1.5.4炎性因子水平 2組分別于治療前后取肘部靜脈血5 mL，常規(guī)離心取上清液，并儲存于-70 ℃冰箱中待檢。應(yīng)用日本日立7600型全自動生化檢測儀，采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。

1.5.5復(fù)發(fā)情況 隨訪3，6，9，12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組口腔潰瘍復(fù)發(fā)情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組短期治療效果比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后的中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，其中觀察組治療后的中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較 2組治療后唾液EGF及血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均明顯低于同組治療前(P均<0.05)，其中觀察組治療后的各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者治療前后各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較

組別例數(shù)血清IL-6/(pg/mL)治療前治療14 d后tP血清IL-8/(ng/L)治療前治療14 d后tP血清IL-10/(pg/mL)治療前治療14 d后tP觀察組12013.99±6.387.13±1.2111.736<0.0587.59±7.1557.16±5.3911.355<0.0517.37±1.2610.54±1.3212.955<0.05對照組12013.95±6.4210.01±2.137.635<0.0589.23±6.8270.53±5.198.971<0.0517.22±1.3515.38±1.297.361<0.05t0.3278.5560.5877.6340.4766.218P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.42組病情復(fù)發(fā)情況 在隨訪3，6，9，12個(gè)月期間中，觀察組病情復(fù)發(fā)率均低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者各隨訪時(shí)期病情復(fù)發(fā)率比較 例(%)

3 討 論

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍又稱復(fù)發(fā)性阿弗他性口炎，該癥呈周期性發(fā)作，一般人群的患病率可高達(dá)20%左右[7]。其病因、病機(jī)尚未完全明確，因此臨床治療多給予對癥治療，以減輕疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合，但仍有部分患者口腔潰瘍加劇或反復(fù)發(fā)作，影響患者說話和進(jìn)食，嚴(yán)重者可進(jìn)展為癌性潰瘍[8-9]。因此，如何延長復(fù)發(fā)間隙期、降低病情復(fù)發(fā)率則成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。

中醫(yī)認(rèn)為，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍屬于“口瘡”“口瘍”范疇，該癥的病位在口，但與脾胃關(guān)系密切，因素體脾氣虧虛、喜食涼物、食肥甘厚味、飲酒無度等因素，使脾胃虛弱，不能化生陰液，口舌黏膜無以滋養(yǎng)；加之脾虛濕盛，久郁化熱，火熱上炎，陰火上乘口舌，灼傷黏膜，而形成口瘡，且濕邪具備黏膩停滯的特點(diǎn)，而使病情反復(fù)，纏綿難愈；此外，患者因口瘡反復(fù)發(fā)作，長期使用清熱解毒功效的寒涼藥物，熱雖清，濕仍在，濕蘊(yùn)籍而再生熱，同時(shí)，使用寒涼藥物日久可損傷脾陽，逐漸形成熱毒、濕熱、脾氣不足共存之癥，形成寒熱錯(cuò)雜復(fù)雜病機(jī)，致使口瘡反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈[10-11]。該癥本虛為脾胃虛弱，標(biāo)實(shí)為熱毒、濕濁，呈寒熱虛實(shí)夾雜，因此臨床治療應(yīng)健脾除濕，寒溫并用，以外除實(shí)熱，內(nèi)祛虛寒[12]。本研究采用甘草瀉心湯加味治療，該方始見于《傷寒雜病論》，方中甘草甘溫益氣，以補(bǔ)其虛；大棗、黨參可健脾益氣，甘溫補(bǔ)中，以扶正氣，補(bǔ)脾氣虧虛；黃連、黃芩可除中焦?jié)駸?，散中焦之滿，干姜、半夏溫以散寒，助中焦運(yùn)化功能，散中焦誤下之寒，且辛走氣，以通中焦郁結(jié)，使脾胃氣機(jī)升降協(xié)調(diào)；蒲公英、虎杖可清熱解毒，散瘀止痛。全方配伍寒溫并用，辛開苦降，攻補(bǔ)兼施，切合寒熱錯(cuò)雜型復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病機(jī)，以調(diào)和寒熱，祛邪補(bǔ)虛，陰陽并調(diào)，以甘溫升補(bǔ)，祛除脾濕，標(biāo)本兼治，從根本上祛除病根，杜絕后續(xù)復(fù)發(fā)。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，該方具有抑制炎癥反應(yīng)、抗變態(tài)反應(yīng)、抗?jié)冏饔茫砸种萍?xì)胞分泌白細(xì)胞介素，降低病灶處炎性反應(yīng)對細(xì)胞核酸、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸產(chǎn)生損傷；提高清除自由基酶活性，促進(jìn)毛細(xì)血管和小血管增生，改善潰瘍病灶周圍血液循環(huán)，改善潰瘍面愈合營養(yǎng)條件，加速潰瘍愈合[13-15]；刺激腮腺唾液分泌，加快細(xì)胞間質(zhì)和膠原蛋白合成，刺激羥化酶活性，促進(jìn)組織再生，以修復(fù)口腔黏膜，保護(hù)黏膜和皮脂腺，減少潰瘍數(shù)量，延長潰瘍復(fù)發(fā)間隙期[16-18]；誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素，調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，有助于預(yù)防病情復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率[19-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療后中醫(yī)癥狀積分及隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，提示相較于常規(guī)西醫(yī)治療，聯(lián)合甘草瀉心湯加味治療可進(jìn)一步提高治療效果，改善中醫(yī)癥狀，且可減少口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作。

炎癥反應(yīng)貫穿于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍整個(gè)病理生理進(jìn)程，患者發(fā)病時(shí)常伴有炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10表達(dá)異常，組織病理學(xué)檢查顯示口腔黏膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)局限性壞死，上皮下層存在明顯的炎性細(xì)胞浸潤，這些炎性反應(yīng)會加重黏膜損傷，影響潰瘍病灶愈合，使病情惡化[22]。唾液EGF是一種重要的活性肽，其通過刺激口腔黏膜生長、分化，促進(jìn)細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞趨化遷移，參與口腔黏膜修復(fù)，若其含量表達(dá)過高，可能是口腔黏膜對潰瘍發(fā)生所作出的一種應(yīng)答反應(yīng)[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后唾液EGF及血清TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平均低于對照組，提示聯(lián)合甘草瀉心湯加味治療可能通過降低唾液EGF水平促進(jìn)黏膜修復(fù)，減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，甘草瀉心湯加味輔助治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍可取得滿意的治療效果，有助于緩解中醫(yī)癥狀，減少病情反復(fù)發(fā)作，可能與降低唾液EGF水平促進(jìn)損傷黏膜修復(fù)、降低炎性因子水平減輕炎性損傷有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。