白癜膠囊聯(lián)合他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風療效觀察

原麗瓊，蘇戰(zhàn)豹，徐圓杰，蔡永蓮

(南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009)

白癜風是由于黑素細胞被破壞所致的一種色素脫失性皮膚病。該病以局部或泛發(fā)性白斑為特征，臨床中主要分為局限型、泛發(fā)型以及全身型三種類型。白癜風的病理基礎是患者皮損內黑色素細胞功能低下或者是黑色素細胞缺失。流行病學研究顯示，白癜風全球發(fā)病率為0.5%～2%[1]，我國人群的患病率在0.1%～2%，青壯年多見，且呈逐年升高趨勢[2-3]。該病常發(fā)于受陽光照曬以及摩擦損傷的部位。白癜風易診難治，發(fā)病機制尚不清楚，目前臨床治療手段多樣，但療效不一。治療上可采用外用藥、系統(tǒng)用藥及物理治療等多種治療方案，但總體療效并不滿意。白癜膠囊為我院自制制劑，以清肝補腎為主，兼有祛風通絡、養(yǎng)血活血為組方原則，應用多年，臨床療效確切。本研究觀察了白癜膠囊聯(lián)合他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風的效果，以期能為臨床治療提供依據。

1 資料和方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準 經臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，符合2018年中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組制訂的白癜風診療共識[4]，具備以下2條者即可診斷為穩(wěn)定期白癜風：①白癜風疾病活動度評分(VIDA)為0分；②臨床特征：瓷白色白斑，邊界清楚或有色沉；③無同形反應(≥ 1 年)；④Wood 燈：Wood燈下白斑呈現(xiàn)白色，界限清楚，皮損面積不大于目測面積。

1.1.2中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學會皮膚科分會2017年制定的白癜風中醫(yī)治療專家共識[5]，辨證為肝腎不足，兼有肝郁氣滯型?；疾r間較長，皮損呈乳白或瓷白色，邊界較清；可伴腰膝酸軟、頭暈目眩等癥狀，舌質紅，少苔，脈沉細或細數。多兼有情志抑郁、胸脅脹痛等肝郁氣滯的表現(xiàn)，婦女可有痛經、月經不調、乳房脹痛等癥狀。

1.2納入標準 ①符合穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風的中西醫(yī)診斷標準；②年齡16～60歲，就診前1個月內未使用可能影響色素的化妝品或藥品；③近2個月內未接受任何白癜風治療；④受試者簽署知情同意書并能嚴格遵守治療方案。

1.3排除標準 ①不符合穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風診斷標準者；②治療前2個月內接受過白癜風的藥物或物理治療者；③有傳染性疾病的患者；④有高血壓、糖尿病、心腦血管、造血系統(tǒng)等系統(tǒng)性疾病及肝腎功能異常的患者；⑤有精神性疾病者；⑥孕婦或者哺乳期女性；⑦已知對研究所用藥物成分過敏者；⑧酗酒、吸毒及藥物濫用者；⑨3個月內參與其他臨床試驗者。

1.4一般資料 選擇2015年10月—2016年10月南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診就診的白癜風患者48例，均符合以上納入排除標準。將其隨機分為治療組和對照組。治療組24例，其中男10例，女14例；年齡18～60歲，平均33.7歲;病程1～36個月,平均13個月；面部皮損23片，軀干部皮損28片，四肢部皮損11片。對照組24例, 其中男12例, 女12例；年齡19～60歲，平均32.7歲；病程2～36個月，平均12.9個月；面部皮損23片、軀干部皮損28片，四肢部皮損11片。2組患者年齡、性別、病程、皮損情況等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 治療組給予白癜膠囊(院內自制制劑，蘇藥制字Z04001549，主要成分：熟地、生地、制首烏、黑芝麻、沙苑子、白芍、龍膽草、夏枯草、丹參、紅花、當歸、遠志、合歡皮)聯(lián)合0.1%他克莫司乳膏(浙江萬晟藥業(yè)有限公司，國藥準字H20133244)治療。白癜膠囊口服，每次3粒，每日3次，飯后溫開水送服；0.1%他克莫司乳膏外擦皮損處，每日2次。對照組予0.1%他克莫司軟膏于皮損處外用，每日2次。2組均治療12周。

1.6觀察指標

1.6.1臨床療效 參照中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組《白癜風臨床分型及療效標準(2003年修訂稿)》[6]制定療效評定標準。痊愈：所有白斑均消失，達到正常膚色；顯效：白斑部分減少，達到正常膚色的面積占皮損面積≥50%；有效：白斑部分減少，達到正常膚色面積占皮損面積<50%；無效：白斑未改變或白斑處范圍變大?？傆行?(有效例數+顯效例數+痊愈例數)/總例數×100%。

1.6.2免疫功能 分別抽取2組患者治療前后清晨空腹外周血5 mL,取血清，采用流式細胞儀(型號FACSCalibur，美國BD公司生產高速離心機，型號TGL-168，上海安亭科學儀器廠生產)。檢測外周血中CD4+、CD8+T細胞的百分比，并且利用功能軟件計算CD4+/CD8+比值。

1.6.3中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]肝腎不足證主要臨床癥狀評估量表，觀察評估2組患者治療前后中醫(yī)癥狀如失眠、健忘、腰膝酸軟、頭暈、耳鳴積分，按癥狀輕重分別計為0,1,2,3分。

1.6.4不良反應 他克莫司軟膏在臨床使用中有皮膚灼熱、刺痛等不良反應報告，因此治療中觀察2組患者不良反應發(fā)生情況。白癜膠囊屬于中成藥，定期進行血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能等常規(guī)檢查。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療8周和12周, 治療組總有效率均顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05) 。見表1及表2。

表1 2組穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風患者治療8周臨床療效比較 片(%)

表2 2組穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風患者治療12周臨床療效比較 片(%)

2.22組外周血中T淋巴細胞亞群檢測結果比較治療后治療組CD4+淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比例明顯高于治療前及對照組，CD8+淋巴細胞比例明顯低于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。對照組治療后以上各指標未見明顯變化(P均>0.05)。見表3。

表3 2組穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風患者治療前后外周血中T淋巴細胞亞群指標比較

2.32組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 治療組患者治療后各中醫(yī)癥狀評分均較治療前明顯降低，且顯著低于對照組, 差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05) ；對照組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.42組不良反應比較 治療過程中治療組有2處皮損出現(xiàn)輕度紅斑，均在面部，對照組有1處(面部)出現(xiàn)輕度紅斑及刺痛，未經處理自行消退，2組患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常。

3 討 論

白癜風是一種后天色素脫失性皮膚病，因皮膚黑素細胞功能的消失所致，其發(fā)病機制和病因尚不清楚,可能與患者自身免疫、精神因素、黑素細胞自毀機制、氧化應激反應以及遺傳等有關[8]，白癜風治療困難且病情容易反復，至今在臨床中尚無良好的治療手段。目前治療白癜風的方法有：激素外用和系統(tǒng)性治療、光療、移植治療、鈣調神經磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物、中醫(yī)中藥治療、脫色治療和遮蓋療法[9]。

研究表明，白癜風患者常伴有免疫功能異常，患處病理活檢可發(fā)現(xiàn)大量CD4+、CD8+T細胞浸潤[10]。白癜風患者的CD4+/CD8+比例失調, CD8+T淋巴細胞表達增加，CD4+/CD8+比例降低,從而破壞黑素細胞,并分泌一些炎癥介質,如IFN-γ、TNF-α等，這些炎癥介質可以使得黑素細胞不斷凋亡, 從而加速疾病的發(fā)生與發(fā)展[3]。

他克莫司乳膏是鈣調神經磷酸酶抑制劑，是從鏈霉素培養(yǎng)液中提取的大環(huán)內酯類免疫調節(jié)劑，其作用機制是通過抑制鈣調神經磷酸酶的活動，以達到抑制T細胞激活和各種細胞因子產生的目的，并且該軟膏具有良好的免疫調節(jié)活性?，F(xiàn)代藥理結果表明：他克莫司軟膏能夠阻礙生成角質形成細胞，同時促進釋放干細胞因子，使得黑素細胞不斷增殖，并且對于絡氨酸酶的活性和表達水平也能起到一定的調控作用[11]。盧宏俐等[12]觀察了自體表皮移植術聯(lián)合他克莫司軟膏外用與單一自體表皮移植術治療白癜風的療效，結果表明二者聯(lián)合治療白癜風的效果優(yōu)于單一自體表皮移植術，證明了外用他克莫司軟膏對白癜風的治療有效。

白癜風屬中醫(yī)“白駁風”“白癜”“斑駁”范疇。隋·巢元方《諸病源候論》對本病描述:“面及頸項身體皮肉色變白……亦不癢痛，謂之白癜?！薄夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》記載:“此病自面及頸項，肉色忽然變白……并不癢痛。若因循日久，甚至延及遍身?！敝嗅t(yī)對白癜風的認識歷史悠久，認為本病是內外因共同作用而產生的，多因外感風邪侵襲肌膚腠理、肝氣郁結或肝腎虧損而致機體氣血不和，無力濡養(yǎng)肌膚所致。

在此基礎上，我院已故懷國主任創(chuàng)立了以清肝補腎、祛風通絡、養(yǎng)血活血為治則的白癜膠囊。該方由熟地、生地、制首烏、黑芝麻、沙苑子、白芍、龍膽草、夏枯草、丹參、紅花、當歸、遠志、合歡皮組成。中醫(yī)認為腎藏精，肝藏血，精血同源，若肝血不足，無以化精，則皮膚失于濡養(yǎng)，遂生白斑。其方中熟地、沙苑子、何首烏為君藥，共奏補益肝腎、填精益髓之功效，腎精充足，肝血得充，則皮膚得以濡養(yǎng)。當歸、生地、白芍、黑芝麻以補充肝之藏血不足，以養(yǎng)血補血，共為臣藥；病久入絡，氣滯血瘀，氣血不得以正常運行，皮膚毛竅不通，阻滯了氣血濡養(yǎng)皮膚的功效，方中丹參、紅花活血通絡，氣血通暢，肝臟之精血方可濡養(yǎng)皮膚之毛竅。情志不遂，肝氣郁滯，影響氣機的調達、血液的運行，方中加入合歡皮、遠志疏肝解郁、安神定志，調暢氣機共為佐藥；肝郁化火，日久易損耗肝血，肝腎更加虧虛，方中加入夏枯草、龍膽草清肝瀉火，同為使藥，上方13味藥共奏清肝補腎、祛風通絡、養(yǎng)血活血的功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，丹參對體外培養(yǎng)的CD8+T細胞的增殖有抑制作用[13]；黑芝麻對TNF-α和IL-10均有正向調節(jié)作用，可作為治療白癜風組方的主要成分[14]；何首烏中的蒽醌苷類化合物AGPMT對于小鼠的細胞和體液免疫有調節(jié)作用，可促進T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，能夠起到調節(jié)分泌TNF的作用[15]；安方玉等[16]實驗證明，高原低氧小鼠經當歸治療后其脾淋巴細胞的增殖能力明顯升高，同時NK細胞殺傷活性也有所增強。

本臨床結果表明，白癜膠囊聯(lián)合他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期肝腎不足型白癜風有效率明顯高于單用他克莫司治療，且能明顯改善患者的免疫功能及中醫(yī)癥狀，且無明顯不良反應，但其作用機制仍有待進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。