左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后兩種不同化療方案后序貫大分割放療的心臟損傷臨床研究

龔奎玉，鄧立勇，何君（長沙市中心醫(yī)院腫瘤科，長沙 410004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率一直呈上升趨勢，最近世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226 萬，成為全球第一大癌癥。近年來，隨著乳腺癌早篩普查及醫(yī)療水平的不斷提高，早期乳腺癌患者越來越多保乳術(shù)＋術(shù)后化、放療成為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著乳腺癌患者生存期的明顯改善，化療后續(xù)貫放療導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥逐漸增多，蒽環(huán)類和紫杉類藥物是乳腺癌術(shù)后化療方案的基本藥物，尤其是使用蒽環(huán)類藥物后對心臟的損傷，加上胸部放射治療時心臟不可避免地受到射線的照射，尤其是左側(cè)乳腺癌，發(fā)生心血管并發(fā)癥更多見。本研究通過觀察兩組患者化療后序貫大分割放療，6 個月后的心電圖（ECG）、肌鈣蛋白（cTNI）、腦利那肽（BNP)、心肌酶譜、心臟彩超（UCG）的變化，分析兩組化療方案序貫大分割放療后心臟損傷的情況，為我國乳腺癌保乳術(shù)后患者選擇最佳化療及放療模式提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集長沙市中心醫(yī)院腫瘤科2018年1月至2020年4月共62 例女性左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者為研究對象，年齡27～66歲，中位年齡45歲。所有患者均行左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)，隨機分為A 組（EC-T）和B 組（TEC）兩種化療方案，每組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分≤1 分；② 左側(cè)乳腺癌均行保乳術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理確診為乳腺癌，免疫組化確定人類表皮生長因子受體2（HER-2）（－）或熒光原位雜交（FISH）確認(rèn)HER-2（－）；③ 既往無化、放療病史；④ 化、放療前ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心臟病病史。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 放化療方法

化療：A 組（EC-T）術(shù)后以EC 序貫輔T 助化療，患者先使用表柔比星（E）90 mg·m－2和環(huán)磷酰 胺（C）600 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4；4 周 后再序貫應(yīng)用多西他賽（T）100 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4。B 組（TEC）術(shù)后予以多西他賽75 mg·m－2、表柔比星90 mg·m－2、環(huán)磷酰胺500 mg·m－2，d1，1/21 d×4。

大分割放療：患者仰臥位，頭膜＋體膜固定，用西門子螺旋CT 在患者平靜呼吸下進行掃描，掃描范圍為頸2 至乳腺皺襞下3 cm，掃描層厚5 mm，應(yīng)用Pinnacle 治療計劃系統(tǒng)勾畫左側(cè)全乳PTV 以及瘤床PTV±左鎖骨上下區(qū)PTV，以及危及器官（心臟、冠狀動脈、肺、脊髓、右側(cè)乳腺）。處方劑量為：全乳40.5 Gy/15f，瘤床區(qū)域補量10 Gy/5f；危及器官劑量要求：同側(cè)肺V20 ＜25%，雙 肺V20 ＜15%， 心 臟V20 ＜20%， 心 臟V30 ＜10%。 放療完成后6個月進行ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 檢查。正常參考值：cTNI 為0 ～0.026 ng·mL－1，BNP 為0 ～100 pg·mL－1；心肌酶譜各項指標(biāo)的正常參考值分別為：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為13 ～35 U·L－1、乳酸脫氫酶（LDH）為120 ～250 U·L－1、肌酸激酶（CK）為40 ～200 U·L－1、肌酸激酶同工酶（CK-MB）為0 ～25 U·L－1。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2017年制訂的CTCAE 5.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0） 版本對放射性心臟損傷（RIHD）的分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價，化療開始至放療后6 個月開始評價，其中本研究對≥1 級的RIHD 進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料結(jié)果用±s表示，組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化、放療后6 個月兩組患者ECG 異常率、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 參數(shù)對比

A 組出現(xiàn)3 例異常ECG，異常率為9.68%，B組出現(xiàn)10 例異常ECG，異常率為32.26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.029）；B 組患者BNP 值較A 組偏高（P＜0.05），但兩組BNP 值均在正常范圍；兩組患者的cTNI、心肌酶譜、UCG 參數(shù)[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室縮短率（LVFS）]的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；患者無明顯癥狀及體征，患者ECG 異常以及BNP 數(shù)值偏高均提示有早期心臟損傷。結(jié)果見表1。

3 討論

3.1 早期乳腺癌綜合治療常用模式

隨著對乳腺癌研究的不斷深入，以及女性對外觀形體、生活質(zhì)量的要求不斷提高，保留乳腺的保乳術(shù)受到越來越多醫(yī)師及患者的青睞。研究表明，早期乳腺癌保乳術(shù)后聯(lián)合化、放療，可以獲得與改良根治術(shù)后相似的局部控制率和生存率[1-2]；保乳術(shù)后EC-T和TEC 兩種輔助化療方案，完成化療后予以大分割放療模式，是目前乳腺癌綜合治療的常用模式之一。

表1 患者放療后6 個月ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜及UCG 參數(shù)情況對比(n ＝31)Tab 1 ECG，cTNI，BNP，myocardial enzyme spectrum and UCG parameters of patients after 6 months radiotherapy (n ＝31)

3.2 乳腺癌術(shù)后放化療后心臟損傷相關(guān)因素

但是無論是化療還是放療，對于心臟的毒性不可忽視。尤其是左側(cè)乳腺癌術(shù)后的化、放療后對于心臟的損傷。一項納入18 540 例乳腺癌的研究中，存在傳統(tǒng)心血管危險因素的患者放化療后5年的心臟毒性發(fā)生率為8.9%[3]。對于左側(cè)乳腺癌與心臟損傷的關(guān)系，考慮與以下因素相關(guān)：① 心臟的解剖關(guān)系，左側(cè)乳腺癌術(shù)后胸壁照射，照射野與心臟距離很近，心臟的射線受量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于右側(cè)乳腺癌術(shù)后胸壁照射；② 患者合并心血管疾病史，如冠心病、心肌病、心律失常、心臟瓣膜病以及心功能不全等[4-6]；③ 既往有致心臟毒性治療史，如既往接受蒽環(huán)或紫杉類等藥物治療以及既往縱膈放療史等[4，6]。ECG 是早期發(fā)現(xiàn)心臟損傷的檢查方法；BNP 主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，與左心室功能密切相關(guān)，陳情等[7]研究顯示放療后BNP 水平升高對于RIDH 的診斷有一定的參考意義。cTNI、心肌酶譜對檢測心臟損傷具有較高的靈敏度，且特異性較高；UCG 參數(shù)能顯示心臟血流動力學(xué)變化，均有助于心臟損傷的診斷。本文比較兩種化療方案序貫大分割放療，6 個月后進行ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 檢查，比較兩組心臟損傷情況，結(jié)果表明采用EC-T 化療后序貫大分割放療這種模式具有降低心臟損傷的優(yōu)勢。

3.3 乳腺癌化療藥物導(dǎo)致心臟毒性的機制

化療廣泛適用于各種浸潤性乳腺癌或伴臨床轉(zhuǎn)移患者的輔助治療，是消除術(shù)中殘余和血源性轉(zhuǎn)移的全身散在癌細(xì)胞的有效手段[8]。蒽環(huán)類和紫杉類化療藥物是乳腺癌輔助化療的基石藥物，EC-T 及TEC 這兩種化療方案均為指南推薦方案，在乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛，覆蓋了術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后等多個治療階段。蒽環(huán)類藥物主要包括阿霉素和表阿霉素等，心臟毒性是其應(yīng)用的主要限制因素[9-14]。導(dǎo)致心臟毒性主要的機制是蒽環(huán)類藥物的蒽醌環(huán)在氧化還原作用下螯合鐵離子后產(chǎn)生大量氧自由基，這些氧自由基可在心肌的細(xì)胞質(zhì)、線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)中促進氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、線粒體 DNA 損傷和肌質(zhì)網(wǎng)鈣處理受損，心肌細(xì)胞變性，導(dǎo)致心肌損傷，引起心肌細(xì)胞水腫和纖維化；同時蒽環(huán)類藥物可以使心肌細(xì)胞凋亡增加[15]。此外它還可通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶2β結(jié)合形成復(fù)合物使心肌細(xì)胞死亡[16-17]。表阿霉素作為治療方案，限定的終身累積劑量為1000 mg·m－2，既往用過阿霉素時，則表阿霉素不得超過800 mg·m－2。紫杉醇是一種微管蛋白抑制劑，在聯(lián)合化療方案中同樣占有重要地位，其引起的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律失常和缺血事件[18-19]。紫杉醇與微管結(jié)合使微管失活，抑制細(xì)胞分裂，達到抗腫瘤作用[20]。研究還發(fā)現(xiàn)紫杉醇對心肌細(xì)胞膜鈣泵具有抑制作用，導(dǎo)致鈣積聚，造成心律失常和心肌損害[21]。這兩類藥物對心臟具有損傷，而且存在劑量依賴性。國內(nèi)相關(guān)研究證實了乳腺癌術(shù)后應(yīng)用EC-T 方案相比于TEC 方案療效相似，但血液系統(tǒng)毒性較低，而在心臟毒性方面相比較，EC-T 方案相比于TEC 方案有心臟毒性減低的報道[22-23]，但研究不多。

3.4 研究結(jié)果分析

本研究中，EC-T 方案較TEC 聯(lián)合用藥的方案療程長，但對于心臟損傷保護更好。分析原因可能為：第一，序貫用藥可以充分發(fā)揮各種藥物的優(yōu)勢，獲得更長期的腫瘤抑制效果，減少腫瘤耐藥細(xì)胞的形成與再增殖，從而提高抗腫瘤效果，更好地預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[24]；第二，兩種化療藥物對心臟均有毒性，序貫用藥可以避免聯(lián)合足量用藥增加細(xì)胞不良反應(yīng)，有利于減少藥物不良反應(yīng)，提高患者耐受，保證療程順利完成。本研究只是在臨床治療中的對比，病例數(shù)較少，追蹤時間較短，在有限的病例中發(fā)現(xiàn)EC-T 組的ECG 異常率及BNP 對比TEC 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對于長期的心臟損傷，還需要更大規(guī)模的臨床隨機對照試驗，以及更長的隨訪。

3.5 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后EC-T化療序貫大分割放療模式，減少了心臟損傷風(fēng)險，可在臨床上廣泛使用。隨著精準(zhǔn)放療技術(shù)的不斷發(fā)展，大分割放療模式改變了傳統(tǒng)的常規(guī)分割照射模式，增加每次放療劑量，減少放療次數(shù)，縮短放療療程，尤其對于左側(cè)乳腺癌患者，可明顯降低心臟的放射毒性，進一步改善患者的生存質(zhì)量[25]。本研究通過EC-T 化療序貫大分割放療，進一步降低左側(cè)乳腺癌放療后給心臟帶來的損傷。