不同劑量利伐沙班對非瓣膜性房顫患者血栓栓塞與出血事件影響的研究

李茜，嚴(yán)思敏，葛衛(wèi)紅*，李運曼（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 20008；2.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 298）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）簡稱房顫，是指規(guī)則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是目前臨床最常見的心律失常疾病。據(jù)報道我國房顫患者約為1000 萬，患病率約為0.77%，其中60 歲及以上人群占45%以上[1]，且發(fā)病率逐年增加。血栓栓塞性事件，特別是缺血性腦卒中，是房顫致死、致殘的主要原因，嚴(yán)重威脅人們的健康?？鼓委熓穷A(yù)防該類事件發(fā)生的有效手段。

利伐沙班作為新型口服抗凝藥物的代表，與傳統(tǒng)的華法林相比，具有藥效學(xué)和藥動學(xué)可預(yù)測、受食物藥物影響較小的特性，在不需要頻繁監(jiān)測患者凝血功能的情況下可以固定劑量給藥，是目前國內(nèi)外各大指南首選的抗凝藥物之一[2-3]。但值得注意的是，隨著我國臨床使用的增多，該藥出現(xiàn)不同程度出血并發(fā)癥的情況亦在增加。

說明書與歐美指南推薦，對于肌酐清除率≥50 mL·min－1的患者，利伐沙班的推薦劑量為20 mg·d－1，但由于亞洲和歐洲人群在種族、腎功能等方面存在差異，20 mg·d－1的劑量是否適用于亞洲人群尚有爭論。日本一項研究結(jié)果顯示非瓣膜房顫患者利伐沙班最佳使用劑量為15 mg·d－1，其臨床效益與白種人20 mg·d－1相似，且可以減少出血風(fēng)險[4]。對于小劑量利伐沙班（15 mg·d－1、10 mg·d－1）在我國非瓣膜房顫患者能否獲得更好的治療效果的研究較少，所以本研究旨在比較不同劑量利伐沙班治療非瓣膜性房顫患者的臨床效果，對比分析其有效性和安全性。

1 資料與研究方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月－2019年7月南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科口服利伐沙班的非瓣膜性房顫患者。本研究為觀察性研究，根據(jù)患者出院時處方中利伐沙班劑量分為高（20 mg·d－1）、中（15 mg·d－1）、低（10 mg·d－1）劑量組。所有患者均行常規(guī)心電圖檢查，記錄既往病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；② 患者符合非瓣膜性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)；③ 符合利伐沙班應(yīng)用指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎功能不全者；② 合并使用其他抗凝藥物或抗血小板藥物者；③ 對利伐沙班過敏者；④合并出血性疾病者或血小板減少者。

1.2 方法

按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)收集患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、既往病史，卒中評分采用CHA2DS2-VASC 評分標(biāo)準(zhǔn)、出血評分采用HAS-BLED 評分標(biāo)準(zhǔn)。通過電話隨訪或患者門診病歷資料獲取并記錄用藥過程中是否出現(xiàn)血栓栓塞性事件或出血性事件。根據(jù)TIMI 和GUSTO 分級標(biāo)準(zhǔn)，將出血事件共分為3 類：

① 嚴(yán)重或威脅生命的出血：顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；② 中度出血：胃腸道出血、泌尿系統(tǒng)出血等，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損的出血；③ 輕微出血：不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。

1.3 終點事件及隨訪

有效性終點事件包括新發(fā)腦栓塞、心肌梗死或其他體循環(huán)栓塞及任何原因的死亡。安全性終點事件包括嚴(yán)重或威脅生命的出血、中度出血、輕微出血。在患者出院3 個月、6 個月、12 個月時采用門診及電話隨訪方式，記錄患者用藥一年內(nèi)的血栓栓塞性事件及出血性事件。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗；臨床危險因素采用logistic 回歸分析，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)的ROC曲線的曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床基線水平資料比較

2018年1月—2019年7月南京鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科口服利伐沙班的非瓣膜性房顫患者共計382 例，經(jīng)電話及門診隨訪，失訪22 例（5.8%），包 括20 mg·d－1組4 例，15 mg·d－1組18 例。最終本研究共納入360 例患者，20 mg·d－1組79 例（21.94%），15 mg·d－1組219 例（60.83%），10 mg·d－1組62 例（17.22%）。20 mg·d－1組年齡、CHA2DS2-VASC 評分、HAS-BLED 評分與10 mg·d－1組、15 mg·d－1組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；冠心病病史方面與15 mg·d－1組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，腦卒中病史方面與10 mg·d－1組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 患者臨床基線水平Tab 1 Patient characteristics at baseline

2.2 3 組患者血栓栓塞性事件和出血性事件發(fā)生率比較

隨訪發(fā)現(xiàn)10 mg·d－1組血栓栓塞性事件6 例（包括死亡事件1 例、心肌梗死事件1 例），出血性事件7 例；15 mg·d－1組血栓栓塞性事件5 例，出血性事件23 例；20 mg·d－1組血栓栓塞性事件1 例，出血性事件3 例，分析結(jié)果顯示，3 組間血栓栓塞性事件發(fā)生率及出血性事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。將年齡以65 歲為界，腎功能以eGFR 90 mL/（min/1.73 m2）為界，卒中評分以男性2 分、女性3 分為界，各分為兩組進行亞組分析，年齡、腎功能以及卒中評分各組對于血栓事件發(fā)生率P 值分別為0.906、0.061、0.460；年齡、腎功能以及卒中評分各組對于出血事件發(fā)生率P 值分別為0.116、0.755、0.718，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3 組患者血栓和出血事件發(fā)生率[n (%)]Tab 2 Incidence of thrombosis and bleeding events in the 3 groups [n (%)]

2.3 臨床因素對3 組血栓栓塞性事件和出血性事件影響

將各臨床因素對血栓栓塞性事件和出血性事件進行回歸分析發(fā)現(xiàn)，在血栓栓塞性事件中，年齡、eGFR、冠心病病史為危險因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖1；以年齡、eGFR和冠心病病史聯(lián)合建立預(yù)測血栓栓塞性事件發(fā)生的模型繪制ROC 曲線，見圖2，AUC值為0.732（P＜0.05）；在出血性事件中，年齡為危險因素（P＜0.05），見圖3；以年齡建立預(yù)測出血性事件發(fā)生的模型繪制ROC 曲線（見圖4），AUC值為0.636（P＜0.05）。綜上說明，以年齡、腎功能（eGFR）和冠心病病史為危險因素對預(yù)測血栓栓塞性事件和出血性事件有一定價值。

圖1 臨床因素對于血栓栓塞性事件分析Fig 1 Analysis of clinical factors for thromboembolic events

3 討論

圖2年齡、eGFR 和冠心病病史預(yù)測服用利伐沙班后發(fā)生血栓栓塞事件的ROC 曲線Fig 2 ROC curve of age，eGFR and coronary heart disease history in predicting thromboembolic events after taking rivaroxaban

圖3 臨床因素對于出血性事件分析Fig 3 Analysis of clinical factors for bleeding events

圖4年齡預(yù)測服用利伐沙班后發(fā)生出血事件的ROC 曲線Fig 4 ROC curve of age predicting bleeding events after taking rivaroxaban

房顫時心房顫動的頻率可達300 ～600次·min－1，心率往往快而不規(guī)則，心房失去有效的收縮功能，是目前臨床常見的心律失常疾病之一。房顫患者卒中發(fā)生率較常人高3 ～5倍[5]。利伐沙班已被證實在預(yù)防缺血性腦卒中和全身性栓塞方面療效不劣于華法林，出血風(fēng)險也較低[6-7]，但臨床上仍存在過度抗凝或抗凝不足的情況。目前國外利伐沙班預(yù)防推薦劑量為20 mg·d－1，而日本和中國臺灣將低劑量利伐沙班（15 mg/10 mg）作為常用劑量。

有研究表明利伐沙班與華法林相比，低劑量利伐沙班（15 mg/10 mg）具有降低缺血性卒中、全身性栓塞、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、大出血和全因死亡率的風(fēng)險[8]。另一項臺灣的回顧性研究顯示，與20 mg/15 mg 的利伐沙班相比，更低劑量的利伐沙班10 mg·d－1缺血性腦卒中事件和大出血事件無顯著性差異，但患心肌梗死風(fēng)險更高，全身栓塞風(fēng)險升高[9]。所以，對于小劑量的利伐沙班在中國人群中的有效性和安全性上仍需進一步證實。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量利伐沙班對于血栓栓塞性事件和出血性事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示低劑量利伐沙班（15 mg/10 mg）的治療方案，在臨床實踐中是可行的?？赡艿脑蛴袃牲c：① 低劑量組（15 mg·d－1組、10 mg·d－1組）患者年齡普遍高于20 mg·d－1組，且文獻報道與年齡＜75 歲的人相比，年齡≥75歲的患者大出血發(fā)生率較高[10]，對于年齡較大的患者降低劑量是可行的；② 雖然有些患者使用低劑量利伐沙班，但研究表明老年受試者利伐沙班濃度-時間曲線（AUC）下面積較青年受試者高41%，因為隨著患者年齡增加，腎功能呈生理性下降，利伐沙班的腎清除率也相應(yīng)降低，從而導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度仍保持在一個較高水平[11]。所以15 mg·d－1組、10 mg·d－1組的血栓栓塞性事件和出血性事件與20 mg·d－1組無差異。

本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)年齡、eGFR、冠心病病史為血栓栓塞性事件發(fā)生的危險因素，年齡為出血性事件的危險因素，且以預(yù)測概率做ROC曲線，發(fā)現(xiàn)AUC值均大于0.5，并具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實以上臨床因素在預(yù)測事件發(fā)生時的作用，有利于醫(yī)師及時調(diào)整治療策略。另外，本研究發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASC 評分和HAS-BLED 評分與終點事件無明顯關(guān)聯(lián)，原因可能是CHA2DS2-VASC 評分和HAS-BLED 評分是納入多因素之后的一個綜合性評分，雖然年齡、eGFR 等顯示與最終事件顯著相關(guān)，但其中高血壓、糖尿病等因素與最終事件無顯著相關(guān)，所以綜合之后顯示兩者與最終事件無明顯關(guān)聯(lián)。在患者基線特征中，10 mg·d－1和15 mg·d－1組患者年齡高于20 mg·d－1組，腎功能顯著低于20 mg·d－1組。一方面是由于對于高齡患者，醫(yī)師更傾向于選擇低劑量的利伐沙班以避免抗凝過度，另一方面腎功能也隨著年齡的增加而下降，出血風(fēng)險增加。所以年齡作為臨床用藥考慮的因素，對于高齡患者應(yīng)綜合評估其栓塞和出血風(fēng)險，謹(jǐn)慎選擇用藥劑量。

冠心病病史作為血栓栓塞事件的危險因素也不容忽視。冠心病患者在冠脈多支病變、心肌梗死等情況下更容易發(fā)生房顫，而房顫的主要危害是血栓栓塞，腦卒中是致死致殘的主要原因[12]。有研究證實，冠心病是腦卒中的獨立危險因素，既往有冠心病病史的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是無冠心病病史患者的5 倍[13]。這可能是由于動脈粥樣硬化是全身性系統(tǒng)疾病，常同時發(fā)生在頸動脈和冠脈中，對顱腦和心臟的缺血性改變可造成一定影響；且冠心病和腦卒中有共同的危險因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病等[14-15]。因此，患者既往病史也是臨床上用藥需考慮的因素。

在本研究隨訪事件中，發(fā)現(xiàn)死亡事件1 例，顱內(nèi)出血1 例。死亡患者生前規(guī)律服用利伐沙班10 mg·d－1，87 歲，既往合并高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、陳舊性心肌梗死病史，患者死亡原因主要為新發(fā)心肌梗死，考慮可能與患者既往疾病史與年齡相關(guān)。顱內(nèi)出血患者出院后規(guī)律服用利伐沙班15 mg·d－1，83 歲，既往合并高血壓、冠心病、腦卒中病史，服藥8月后突發(fā)心慌、黑矇，頭顱CT 顯示患者腦出血伴多發(fā)性腦梗死?？紤]到該患者日常血壓控制不佳、年齡較大、且腎功能較差，猜測對于腦出血可能有一定影響。

綜上，不同劑量利伐沙班對于非瓣膜性房顫患者有效性和安全性無差異，但年齡、腎功能、冠心病病史為臨床危險因素，所以對于年齡較大、腎功能不全的患者選擇小劑量利伐沙班（15 mg/10 mg）是合理的。由于本研究為觀察性研究，且樣本量較小、隨訪時間較短，存在一定局限性，未來仍需大樣本多中心前瞻性的研究進一步證實。