兩種促性腺激素釋放激素類似物致兒童過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

朱玲莉，龍晴，陳力，劉芯如*，蔣艷（.四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院/四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 6004；2.四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院護(hù)理部，成都 6004）

1 病例介紹

男性患兒，10 歲4月，因發(fā)現(xiàn)“睪丸發(fā)育4 ＋月”懷疑“性早熟”，于2019年12月28日入院行促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，使用注射用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號(hào)：H10960064，規(guī)格：100 μg）60 μg ＋滅菌注射用水2 mL 靜脈推注，約5 min 后出現(xiàn)心慌胸悶、面色蒼白、呼吸困難、全身乏力、頭暈頭痛等表現(xiàn)，立即通知醫(yī)師。查體示：神志清楚，對(duì)答切題，情緒緊張，顏面潮紅，四肢涼，球結(jié)膜充血，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射正常，聽診雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心律齊、無(wú)雜音。處理：立即協(xié)助平臥休息，棉被保暖，安置心電監(jiān)護(hù)示心率68 次·min－1，呼吸30 次·min－1，血 壓96/60 mmHg（1 mmHg ＝133.322 Pa），氧飽和度90%，遵醫(yī)囑予以鼻塞吸氧2 L·min－1、快速建立靜脈通道予0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈勻速滴注對(duì)癥支持治療，并給予患兒情緒安撫等，期間患兒癥狀未加重。約20 min 后上訴癥狀緩解，復(fù)測(cè)患兒心率87 次·min－1，呼吸23次·min－1，血壓112/62 mmHg，氧飽和度98%。因住院期間查體雙側(cè)睪丸8 mL，陰莖6 cm；出院后繼續(xù)完善性早熟相關(guān)檢查，結(jié)果示：乳腺彩超示右側(cè)乳頭下方1.4 cm×0.4 cm 腺體樣回聲；骨齡X 片結(jié)果提示骨齡11.9 歲；甲狀腺功能檢查未見異常；GnRH 激發(fā)試驗(yàn)峰值示黃體生成素（luteinizing hormone，LH）31 mIU·mL－1↑，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）7.5 mIU·mL－1↑， 于2020年1月17日 據(jù) 以上結(jié)果確診為“中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）、快速進(jìn)展青春期”，診治醫(yī)師了解到患兒行GnRH 激發(fā)試驗(yàn)出現(xiàn)不適未用藥后短時(shí)間內(nèi)自行緩解，查看注射用戈那瑞林說(shuō)明書中也未提及兒童用藥相關(guān)注意事項(xiàng)，故經(jīng)與患兒家屬充分溝通后給予醫(yī)囑注射用醋酸亮丙瑞林（抑那通，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)：J20140007）3.75 mg 皮下注射，注射前護(hù)士已告知患兒家屬注射觀察半小時(shí)后方能離院，注射10 min 后患兒出現(xiàn)心慌胸悶、呼吸困難、頭暈頭痛、惡心嘔吐、潮熱等表現(xiàn)，患兒神志清楚，對(duì)答切題，測(cè)量生命體征示：體溫37.8℃，心率127 次·min－1，呼吸29 次·min－1，血壓98/62 mmHg，予協(xié)助臥位休息，鼻塞吸氧2 L·min－1等對(duì)癥處理。30 min 后患兒訴上述癥狀明顯緩解，期間癥狀未加重，復(fù)測(cè)生命體征示：體溫36.7℃，心率98 次·min－1，呼吸21 次·min－1，血壓112/64 mmHg。隨后于本院行心臟彩超、動(dòng)態(tài)心電圖及心率變異分析、血常規(guī)、肝腎功能等檢查，結(jié)果均未見異常。

2020年2月17日遵醫(yī)囑皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，約13 min 后患兒再次出現(xiàn)與1月17日注射該藥后的類似反應(yīng)，同樣給予平臥休息、吸氧等對(duì)癥處理約半小時(shí)后患兒癥狀緩解。在此期間監(jiān)測(cè)患兒生命體征：體溫波動(dòng)在36.4 ～37.8℃，心率波動(dòng)在95 ～125 次·min－1，呼吸波動(dòng)在20 ～27 次·min－1，血壓波動(dòng)在116/96 ～73/59 mmHg。隨后行頭顱核磁共振檢查，結(jié)果未見明顯異常。詳細(xì)詢問(wèn)院外情況得知，患兒此兩次注射醋酸亮丙瑞林后在院外均間斷出現(xiàn)心慌、氣緊、潮熱、腹痛等不適癥狀，出現(xiàn)上述癥狀時(shí)平靜休息3 ～5 min 后可自行緩解，每次注射完畢約兩周后不適癥狀完全消失。

2020年3月18日醫(yī)師將患兒的治療藥物更換為注射用醋酸曲普瑞林（達(dá)菲林，法國(guó)IPSEN PHARMA BIOTECH 公司，批號(hào)：H20140298）3.75 mg 肌內(nèi)注射，注射完約20 min 患兒訴稍感頭痛、頭暈，測(cè)體溫36.8℃，心率89 次·min－1，呼吸20 次·min－1，血壓112/65 mmHg，安靜休息約5 min 后患兒癥狀明顯緩解。注射兩周后電話追訪患兒院外無(wú)不適情況發(fā)生，后續(xù)追蹤患兒連續(xù)6 次使用注射用醋酸曲普瑞林時(shí)未出現(xiàn)明顯不適反應(yīng)。

2 討論

根據(jù)患兒診治過(guò)程和臨床表現(xiàn)，采用諾氏評(píng)估量表[1]對(duì)兩種促性腺激素類似物（GnRHa）與患兒發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行評(píng)分，本案例中男性患兒在使用注射用戈那瑞林時(shí)諾氏評(píng)分為5 分，使用注射用亮丙瑞林時(shí)諾氏評(píng)分為8 分，可判定患兒發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)與使用此兩種藥物很可能有關(guān)，詳見表1、2。

表1 注射用戈那瑞林致患兒過(guò)敏反應(yīng)的諾氏評(píng)估量表結(jié)果

說(shuō)明書及現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的GnRHa 類藥物的不良反應(yīng)包括注射部位硬結(jié)、疼痛、紅腫、肝腎功能異常、陰道出血、腹部不適、局部無(wú)菌性膿腫等[2-4]，極少文獻(xiàn)報(bào)道了兒童在使用此類藥物時(shí)發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)[5-8]，而對(duì)兩種GnRHa 同時(shí)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的案例報(bào)道國(guó)外僅兩篇[9-10]，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)類似案例報(bào)道。

藥物過(guò)敏反應(yīng)是指敏感個(gè)體對(duì)藥物本身或者輔料產(chǎn)生的免疫學(xué)反應(yīng)，是由免疫學(xué)機(jī)制（IgE 或非IgE）介導(dǎo)的藥物超敏反應(yīng)[11]。目前對(duì)GnRHa 類藥物過(guò)敏的作用機(jī)制尚不明確，可能是由于患兒的個(gè)體反應(yīng)導(dǎo)致或是藥物中一些致敏物質(zhì)所致。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)一種GnRHa 過(guò)敏，因同類藥物賦形劑常常相同，故可能會(huì)對(duì)同一類藥物均過(guò)敏[10]。但此前尚無(wú)對(duì)注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林同時(shí)過(guò)敏的文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]，因此該患兒在使用此兩種GnRHa 時(shí)均出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)但未對(duì)注射用醋酸曲普瑞林過(guò)敏的原因尚不明確，或是由于個(gè)體差異造成。筆者注意到，該患兒使用注射用醋酸亮丙瑞林后在院外兩周內(nèi)仍反復(fù)出現(xiàn)不適癥狀，有學(xué)者推測(cè)由于該藥屬于長(zhǎng)效制劑，藥物經(jīng)皮下注射后吸收時(shí)間延長(zhǎng)至2 ～14 d 不等，從而導(dǎo)致其不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)[12]。

表2 注射用醋酸亮丙瑞林致患兒過(guò)敏反應(yīng)的諾氏評(píng)估量表結(jié)果

注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林雖不屬高致敏藥物，但臨床工作中仍應(yīng)對(duì)其致過(guò)敏反應(yīng)的案例引起高度重視。有國(guó)外文獻(xiàn)指出使用GnRHa 前對(duì)個(gè)別患兒行點(diǎn)刺試驗(yàn)或皮內(nèi)試驗(yàn)，以判斷對(duì)該藥物是否過(guò)敏[10]，目前檢索的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)暫無(wú)對(duì)該類藥物進(jìn)行皮膚敏感性試驗(yàn)的報(bào)道，說(shuō)明書也未提及注射前需行皮膚敏感性試驗(yàn)及兒童過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)警示。本例患兒既往行青霉素、注射用頭孢他啶皮試時(shí)出現(xiàn)皮試局部陽(yáng)性反應(yīng)，結(jié)合本次的過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道，可建議診治醫(yī)師在詢問(wèn)病史時(shí)發(fā)現(xiàn)有藥物過(guò)敏史者，使用此類藥物前先行局部皮膚敏感性試驗(yàn)或慎用該藥。這也提示注射此類藥物的醫(yī)護(hù)人員，注射前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，并詳細(xì)告知患兒家屬藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)和潛在危害。注射前應(yīng)充分備好兒童急救藥品和搶救物資，制訂過(guò)敏反應(yīng)搶救預(yù)案并熟練掌握搶救流程和技能。注射該類藥物后告知患者勿立即離院，應(yīng)繼續(xù)在院觀察30 min 以上，避免藥物的遲發(fā)反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重后果；一旦出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)迅速反應(yīng)配合，立即展開急救措施，保證患兒生命安全。

有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道兒童在使用同一GnRHa 的前九次均無(wú)異常，第十次卻發(fā)生了全身蕁麻疹、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，也有使用此類藥物后第十日發(fā)生的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)[9]，且目前尚不能明確其原因，也無(wú)確切的預(yù)測(cè)因素[13-14]。因此醫(yī)護(hù)人員須向患兒家長(zhǎng)詳細(xì)交代院外的癥狀觀察和應(yīng)急方法，必要時(shí)進(jìn)行院外持續(xù)隨訪追蹤。因近年來(lái)CPP 的確診患兒越來(lái)越多，GnRHa 的使用頻率也持續(xù)增加，故需要有關(guān)醫(yī)護(hù)人員或臨床藥師對(duì)該類藥物的不良反應(yīng)及潛在不良反應(yīng)進(jìn)行密切關(guān)注，并進(jìn)行進(jìn)一步的規(guī)范管理和有效監(jiān)測(cè)。