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    小兒荊杏止咳顆粒治療小兒急性支氣管炎風(fēng)寒化熱證的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

    2021-04-30 03:10:40韓新民王雪峰宋麗君向希雄魏小維王俊宏江蘇省中醫(yī)院兒科南京009遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科沈陽00吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科長春00湖北省中醫(yī)院兒科武漢00天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科天津009北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科北京00700
    中南藥學(xué) 2021年3期
    關(guān)鍵詞:風(fēng)寒支氣管炎體征

    韓新民,王雪峰,宋麗君,向希雄,魏小維,王俊宏(.江蘇省中醫(yī)院兒科,南京 009;.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,沈陽 00;.吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科,長春 00;.湖北省中醫(yī)院兒科,武漢 00;.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,天津 009;.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科,北京 00700)

    外感咳嗽是中醫(yī)兒科常見、多發(fā)的肺系病證,主要包括西醫(yī)的急性支氣管炎,是兒科常見、多發(fā)的呼吸道疾病,如不及時(shí)治療控制,可遷延數(shù)周甚至數(shù)月不愈,不同程度地影響患兒的生活與學(xué)習(xí)。西醫(yī)治療該病以對(duì)癥處理為主,中醫(yī)歷代積累了十分豐富的經(jīng)驗(yàn)及理論認(rèn)識(shí),亦有較多的名方和中成藥制劑。然小兒外感咳嗽,雖以風(fēng)寒、風(fēng)熱之證為常見,但由于小兒“稚陰稚陽”及“易寒易熱”等生理病理特點(diǎn),外感風(fēng)寒之證,常風(fēng)寒之邪未解化熱之象已見,即成風(fēng)寒化熱亦稱寒包熱郁之證[1],目前治療此證的中藥復(fù)方制劑尚不多見。

    小兒荊杏止咳顆粒為湖南方盛制藥股份有限公司研制開發(fā)用于治療小兒外感咳嗽(急性支氣管炎)風(fēng)寒化熱證的中藥六類新藥,于2019年12月16日獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批件,截止2019年底,近10年獲批上市的兒科中成藥僅5 個(gè),小兒荊杏止咳顆粒為其中之一。本項(xiàng)試驗(yàn)自2009年1月啟動(dòng),各研究單位、統(tǒng)計(jì)專家及申辦單位就本品的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了討論,并最終確立了分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲雙模擬、劑量平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方案。于2009年5月6日通過江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核,歷時(shí)1年多,至2010年7月結(jié)束。為產(chǎn)品上市后臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考,更好地滿足臨床應(yīng)用的需求,現(xiàn)將該藥Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果總結(jié)如下。

    1 資料與方法

    1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    本試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究。借助SAS 統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)產(chǎn)生受試者所接受處理(極低劑量組,中劑量組,高劑量組)的隨機(jī)安排,即列出流水號(hào)進(jìn)行分配(隨機(jī)化方案)。每一中心分配相互銜接的連續(xù)編碼藥物。

    該研究經(jīng)組長單位江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2009NL-020-01、2009NL-020-02、2009NL-020-03),其余5 家參研單位認(rèn)可組長單位的倫理批件。各中心臨床試驗(yàn)開展前受試者均充分知情(3 ~6 歲受試者為家長知情,6 ~14 歲的受試者為家長和患兒一起知情),監(jiān)護(hù)人(監(jiān)護(hù)人和受試者)自愿簽署知情同意書[2]。

    1.2 臨床資料

    2009年1月至2010年7月期 間由6 家 國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)同完成該試驗(yàn),分別為江蘇省中醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院。按隨機(jī)化的原則共計(jì)入組235 例小兒急性支氣管炎風(fēng)寒化熱證的受試者。每組受試者人口學(xué)資料如性別、年齡、身高、體質(zhì)量等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有較好的可比性。每組受試者治療前的主要臨床體征(咳嗽、咳痰、肺部聽診)及支氣管炎病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

    表1 治療前支氣管炎病程及主要體征分級(jí)情況表Tab 1 Courses and main symptoms of bronchitis before the treatment

    1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著的《臨床診療指南·小兒內(nèi)科分冊(cè)》(第1 版)制訂[3]。①癥狀:以咳嗽為主癥。發(fā)病可急可慢,大多先有上呼吸道感染癥狀,逐漸出現(xiàn)明顯的咳嗽。輕者無明顯病容,重者可有發(fā)熱、頭痛、乏力、納差、精神萎靡等,也可伴有腹痛、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。② 體征:肺部呼吸音粗,可聞及干、濕啰音,以不固定的中等濕啰音為主,咳嗽或體位變化后可減少或消失。③ 實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血常規(guī)檢查,白細(xì)胞數(shù)正常或偏低,繼發(fā)細(xì)菌感染者可升高。胸部X 線檢查多陰性或僅見兩肺紋理增粗、紊亂。

    1.3.2 中醫(yī)證候 參照韓新民主編的《全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材·中醫(yī)兒科學(xué)》(高等教育出版社2008年第1 版)中的“咳嗽”分證論治制訂[4]。

    風(fēng)寒化熱證:咳嗽,咳痰質(zhì)黏或稀薄,色白或黃,鼻塞,流清涕或濁涕,咽癢或咽紅、咽痛,口渴或不渴,可伴有發(fā)熱,惡寒或惡風(fēng),頭痛,納差,精神萎靡,舌淡紅或紅,苔薄白或薄黃,脈浮或浮數(shù)。

    具備咳嗽主癥及其他2 項(xiàng)以上(包括2 項(xiàng))癥狀,并結(jié)合舌、脈即可辨為本證。

    此證型當(dāng)與風(fēng)寒咳嗽、風(fēng)熱咳嗽鑒別。三者都可見咳嗽、咳痰、鼻塞流涕、發(fā)熱頭痛等癥狀,但風(fēng)寒咳嗽之風(fēng)寒之邪并未入里化熱,故以咽癢而咳,痰質(zhì)稀薄、無黃黏痰,流清涕等為特點(diǎn)。而風(fēng)熱咳嗽并無風(fēng)寒犯表之征,無惡寒咽癢,以發(fā)熱惡風(fēng)、咳嗽不爽,痰黃黏稠,不易咳出為特點(diǎn)。風(fēng)寒化熱之咳嗽外有風(fēng)寒犯肺之征,如惡寒惡風(fēng)、發(fā)熱、咽癢咳嗽等,內(nèi)有肺經(jīng)郁熱之象,如痰黃黏稠、難以咳出,口渴咽痛等。

    1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ① 符合西醫(yī)小兒急性支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn);② 符合中醫(yī)咳嗽風(fēng)寒化熱證的辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡3 ~14 歲,男女不限;④ 支氣管炎病程在48 h 以內(nèi)(注意排除上感病程)。⑤ 知情同意,志愿受試,并簽署知情同愿書。凡符合上述5 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者,可納入試驗(yàn)病例。

    1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ① 內(nèi)傷咳嗽者;② 有咳嗽癥狀的其他疾病,如急性上呼吸道感染、肺炎、百日咳等患兒;③ 血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109·L-1;C 反應(yīng)蛋白(CRP)>10 mg·L-1;體溫>38.5℃;④ 具有嚴(yán)重的心、肝、肺、血液,或影響其生存的嚴(yán)重疾??;腎功能異常;⑤ 過敏體質(zhì)者;⑥ 正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者;⑦ 根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變等易造成失訪的情況。

    1.6 治療方案

    試驗(yàn)藥物為小兒荊杏止咳顆粒,由湖南方盛制藥股份有限公司生產(chǎn),批號(hào):090401,規(guī)格:5 g/袋,每袋相當(dāng)于生藥18.33 g。本次試驗(yàn)設(shè)極低劑量組(1/20 藥量,即每袋相當(dāng)于生藥0.9165 g)、中劑量組(1/2 藥量,每袋相當(dāng)于生藥9.165 g)、高劑量組(1 倍藥量,即每袋相當(dāng)于生藥18.33 g)。3 ~6 歲的患者,每次用量為1 袋,6 ~14 歲的患者,每次用量為2 袋;一日3 次,溫開水沖服,5 d 為一療程,于第6日記錄療效指標(biāo)。

    1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]

    1.7.1 疾病綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ① 痊愈:咳嗽、咳痰及肺部體征消失,體溫恢復(fù)正常,其他臨床癥狀基本消失,積分減少≥95%;② 顯效:咳嗽、咳痰及肺部體征明顯好轉(zhuǎn),體溫恢復(fù)正常,其他臨床癥狀基本消失或好轉(zhuǎn),積分減少≥70%且<95%;③有效:咳嗽、咳痰及肺部體征好轉(zhuǎn),其他臨床癥狀基本消失或好轉(zhuǎn),積分減少≥30%且<70%;④無效:咳嗽、咳痰及肺部體征無明顯變化或加重,其他臨床癥狀多無改善或加重,積分減少<30%??傆行剩饺剩@效率+有效率。

    1.7.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ① 痊愈:癥狀、體征(肺部聽診除外)積分減少≥95%;② 顯效:癥狀、體征(肺部聽診除外)積分減少≥70%且<95%;③ 有效:癥狀、體征(肺部聽診除外)積分減少≥30%且<70%;④ 無效:癥狀、體征(肺部聽診除外)積分減少<30%。積分值=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分。

    1.7.3 主要臨床體征療效 觀察用藥前后咳嗽、咳痰、肺部聽診的積分變化及改善情況,評(píng)價(jià)其療效。癥狀體征量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下:

    咳嗽:① 無咳嗽,0 分;② 咳嗽少,咳嗽輕,2 分;③ 咳嗽陣作,4 分;④ 咳嗽頻作,咳甚則吐,影響睡眠,6 分??忍担孩?無痰,0 分;② 有痰,1 分。肺部聽診:① 呼吸音清,0 分;② 呼吸音粗,1 分;③ 偶聞干啰音或粗濕啰音,2 分;④ 聞及干啰音或粗濕啰音,3 分。

    1.8 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

    ① 血、尿、大便常規(guī);② 心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Scr);③ 不良事件類型、程度、發(fā)生率。

    1.9 統(tǒng)計(jì)分析方法

    采用SAS 9.13 統(tǒng)計(jì)軟件,描述性統(tǒng)計(jì)分析,定性指標(biāo)以頻數(shù)表,百分率或構(gòu)成比描述;定量指標(biāo)以均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差,或中位數(shù),下四分位數(shù)(Q1),上四分位數(shù)(Q3),最小值,最大值描述。組間對(duì)比分析,定性資料采用卡方檢驗(yàn),F(xiàn)isher 精確概率法,Wilcoxon 秩和檢驗(yàn),CMHχ2檢驗(yàn)。定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)(組間進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),方差不齊時(shí)選用Satterthwaite 方法進(jìn)行校正的t檢驗(yàn)),不符合正態(tài)分布用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn),給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值,以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 本次試驗(yàn)的完成情況

    入組受試者235 例,極低、中、高劑量組分別入組數(shù)為79 例、78 例、78 例。因無治療后療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)剔除2 例(極低劑量組),故納入全分析集(FAS)的極低劑量組人數(shù)為77 例,所有入組的患者依從性良好。

    2.2 疾病療效綜合評(píng)價(jià)

    疾病療效結(jié)果顯示,小兒荊杏止咳顆粒極低、中、高劑量組總有效率分別為29.87%、88.46%、83.33%,中、高劑量組的疾病療效顯著優(yōu)于極低劑量組,而中、高劑量組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

    表2 疾病療效及中醫(yī)證候療效綜合評(píng)價(jià)[n(%)]Tab 2 Comprehensive evaluation of disease efficacy and TCM syndrome efficacy [n(%)]

    2.3 中醫(yī)證候療效綜合評(píng)價(jià)

    中醫(yī)證候療效結(jié)果顯示,小兒荊杏止咳顆粒極低、中、高劑量組總有效率分別為31.17%、89.74%、83.33%,中、高劑量組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于極低劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而中、高劑量組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

    2.4 咳嗽、咳痰、肺部體征等療效評(píng)價(jià)

    中劑量組及高劑量組主要臨床體征于療程結(jié)束時(shí)均較治療前有所改善,兩組受試者咳嗽、咳痰、肺部聽診的改善情況優(yōu)于極低劑量組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而中、高劑量組組間各癥狀的改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3 及4)。

    表3 咳嗽及肺部聽診的改善情況[n(%)]Tab 3 Improvement in cough and abnormal pulmonary auscultation [n(%)]

    表4 咳痰的改善情況[n(%)]Tab 4 Improvement in patients with sputum expectoration [n(%)]

    2.5 咳嗽起效時(shí)間

    結(jié)果顯示,3 組患者咳嗽起效時(shí)間均以第3日為主,組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表5。

    2.6 安全性評(píng)價(jià)

    各組患者治療前后的心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢測指標(biāo)均無明顯異常。臨床試驗(yàn)高劑量組共發(fā)生1 例次不良事件,報(bào)告中確定為不良反應(yīng)(皮疹),不良反應(yīng)發(fā)生率為1.28%,極低、中劑量組無不良事件。

    表5 咳嗽起效時(shí)間比較[n(%)]Tab 5 Onset time of cough [n(%)]

    3 討論

    小兒急性支氣管炎屬于中醫(yī)“外感咳嗽”范疇,是中醫(yī)兒科常見、多發(fā)病證。由于小兒生理病理特點(diǎn),外感風(fēng)寒之證易轉(zhuǎn)化成風(fēng)寒化熱即風(fēng)寒束肺兼肺經(jīng)郁熱之證。西醫(yī)認(rèn)為,小兒急性支氣管炎是病毒或細(xì)菌感染,物理、化學(xué)性刺激或過敏反應(yīng)等對(duì)支氣管黏膜所造成的急性炎癥。受涼和過度疲勞可削弱上呼吸道的生理性防御機(jī)能,是感染發(fā)生的誘因。對(duì)于急性支氣管炎的治療,西醫(yī)以對(duì)癥處理為主,如干咳者使用止咳藥,咳痰者使用祛痰劑,發(fā)熱、身痛者使用解熱鎮(zhèn)痛藥。如有細(xì)菌感染,酌情使用抗菌藥物[6-7]。

    小兒荊杏止咳顆粒處方來源于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科主任歐正武教授治療小兒外感咳嗽風(fēng)寒化熱證的經(jīng)驗(yàn)方[8]。該方由荊芥、矮地茶、蜜麻黃、苦杏仁、黃芩、前胡、蟬蛻、紫草、海浮石、法半夏、陳皮、甘草12 味中藥組成。荊芥性溫以解表疏風(fēng),矮地茶止咳化痰,兩者合用共為君藥。麻黃蜜制以緩和解表發(fā)汗之峻猛、加強(qiáng)止咳平喘之共用,苦杏仁性溫宣肺降氣以止咳,黃芩苦寒以清肺經(jīng)郁熱,三者共為臣藥,加強(qiáng)君藥解表散寒、止咳化痰作用的同時(shí),兼清已入里之肺熱。前胡性微寒,清肺熱,降肺氣以化痰,蟬蛻疏散風(fēng)熱,配紫草以透邪外出,海浮石性寒入肺經(jīng),清肺熱、止咳喘,加以陳皮、法半夏以燥濕化痰理氣,以上合為佐藥,助君臣以疏風(fēng)、清熱、止咳、化痰。使以炙甘草化痰且調(diào)和諸藥。諸味溫寒共用,各司其職,共奏疏風(fēng)散寒、宣肺清熱、祛痰止咳之功。現(xiàn)代藥效學(xué)研究表明,小兒荊杏止咳顆粒可以減少模型小鼠的咳嗽頻率,促進(jìn)模型大鼠痰液的排出,減少模型動(dòng)物哮喘的發(fā)作次數(shù)、延長潛伏期[9]。本次研究結(jié)果顯示,中劑量組及高劑量組的藥物能夠明顯的改善患兒的咳嗽、咳痰等癥狀。中、高劑量組在疾病療效的總有效率分別達(dá)到了88.46%和83.33%,均優(yōu)于極低劑量組(29.87%)。這與小兒荊杏止咳顆粒組方處處考慮適應(yīng)病證及小兒生理病理特點(diǎn),立論有據(jù)并符合主治病證病因病機(jī),具有獨(dú)特的中醫(yī)特色等有著密切關(guān)系。本次臨床試驗(yàn)高劑量組發(fā)生1 例次不良事件,報(bào)告中確定為不良反應(yīng)(皮疹),不良反應(yīng)發(fā)生率為1.28%,中劑量組及極低劑量組無不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生。

    綜上,此次Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明,小兒荊杏止咳顆粒(中劑量和高劑量)治療小兒急性支氣管炎風(fēng)寒化熱證安全有效,其中、高劑量組在疾病療效、中醫(yī)證候療效及各個(gè)相關(guān)癥狀的療效方面明顯優(yōu)于極低劑量組,中、高劑量組間療效相似,無明顯差別。

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