程序性死亡受體1抑制劑的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李草，趙志剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070）

免疫檢查點(diǎn)是參與維持免疫動(dòng)態(tài)平衡的分子[1]，其中，關(guān)于程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的研究最深最廣。臨床上，針對(duì)PD-1 和PD-L1 的單克隆抗體陸續(xù)被開發(fā)，在患者中顯示出良好的治療效果[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑有一系列獨(dú)特的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為靶向體內(nèi)正常器官或組織的炎性或自身免疫性不良事件，最常見的癥狀出現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、肝臟和心臟[3]。

隨著PD-1 抑制劑的逐漸應(yīng)用，發(fā)生率較低的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)逐漸被進(jìn)一步認(rèn)知[4-6]。在應(yīng)用此類藥物時(shí)，早期識(shí)別不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)予停藥，并給予免疫抑制劑或其他相應(yīng)藥物處理尤為重要，在此過(guò)程中，臨床藥師與患者及家屬的溝通、與醫(yī)師護(hù)士的合作發(fā)揮著重要作用。

1 PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

近期meta 分析顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的外周神經(jīng)系統(tǒng)1 ～5 級(jí)不良反應(yīng)占比為5%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)3 ～5 級(jí)不良反應(yīng)占比為0.46%[7]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的癥狀差異較大，如重癥肌無(wú)力、外周神經(jīng)病、非感染性腦膜炎、腦炎等（見表1）。外周神經(jīng)病變一般相對(duì)較輕，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變則通常較重；此外，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間差異較大且難以預(yù)測(cè)，疾病狀況發(fā)展可能較快甚至致命。

表1 PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀及發(fā)生率(%)Tab 1 Symptoms and prevalence of PD-1 inhibitor related neurologic adverse reactions (%)

1.1 外周神經(jīng)不良反應(yīng)

1.1.1 周圍神經(jīng)病 在一項(xiàng)納入347 名患者的研究中[4]，有4 人發(fā)生了不同表型的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變。外周神經(jīng)病變常見癥狀包括感覺(jué)缺失或異常、反射消失、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、麻木、疼痛等[8-9]。1 例黑色素瘤患者在使用10 個(gè)療程的PD-1 抑制劑后，在胸腰段發(fā)生了4 級(jí)軸突多發(fā)性神經(jīng)病，停藥后使用潑尼松治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)數(shù)周后緩解；1 例使用PD-1 抑制劑治療黑色素瘤的患者發(fā)生嚴(yán)重的長(zhǎng)度依賴性神經(jīng)病變合并脫髓鞘病變，同樣在停藥并使用潑尼松治療后癥狀緩解；另1 例使用PD-1 抑制劑治療晚期腹膜間皮瘤的患者，在用藥5 個(gè)周期后出現(xiàn)非對(duì)稱性血管炎性周圍神經(jīng)病，停藥后使用激素（甲強(qiáng)龍靜脈注射后口服潑尼松）處理后癥狀緩解[4]。PD-1 抑制劑聯(lián)合達(dá)拉菲尼（dabrafenib）的患者在治療35 周后左側(cè)臀部疼痛，隨后發(fā)展為雙腿虛弱，間歇性發(fā)燒和惡心，最終呈現(xiàn)特倫德倫堡步態(tài)。此患者M(jìn)RI 排除腦和脊髓腫瘤轉(zhuǎn)移，經(jīng)高劑量潑尼松龍治療后癥狀迅速改善[10]。

1.1.2 重癥肌無(wú)力 使用PD-1 抑制劑可能導(dǎo)致重癥肌無(wú)力，常見癥狀包括骨骼肌無(wú)力、易疲勞、眼皮下垂、視力模糊、抬頭困難、嚴(yán)重時(shí)呼吸困難[4，8]。病例報(bào)告顯示，1 例黑色素瘤患者在第3 次治療后，迅速發(fā)生了眼球轉(zhuǎn)動(dòng)不靈活、呼吸困難等癥狀，其MRI 結(jié)果顯示腦部沒(méi)有腫瘤轉(zhuǎn)移，其他生化學(xué)指標(biāo)指示為免疫誘導(dǎo)性的重癥肌無(wú)力。對(duì)于此例患者，僅靠高劑量糖皮質(zhì)激素并不能緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，進(jìn)一步使用血漿置換術(shù)和溴吡斯的明處理后最終病情仍然進(jìn)展[11]。

另一項(xiàng)大型回顧性研究表明，在9869 名使用PD-1 抑制劑的患者中，有12 名患者出現(xiàn)過(guò)重癥肌無(wú)力（包括6 名男性和6 名女性），均發(fā)生在治療后的早期階段，并迅速惡化。在這12 名患者中，4 例有肌炎，3 例有心肌炎，其中1 例同時(shí)發(fā)生肌炎與心肌炎。激素療法被用來(lái)處理神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，預(yù)后結(jié)果顯示有4 名患者緩解較差，且有2 名患者最終因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而死亡[12]。研究報(bào)道PD-1 抑制劑單藥治療或與CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）單抗聯(lián)用的患者出現(xiàn)了重癥肌無(wú)力的病例[13]。

1.1.3 吉蘭-巴雷綜合征 吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）也被稱為格林巴利綜合征，是常見的周圍神經(jīng)和脊神經(jīng)根的脫髓鞘病變，表現(xiàn)為感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)障礙并伴隨自主神經(jīng)失調(diào)、腱反射減弱或消失，部分病例出現(xiàn)眼瞼下垂或復(fù)視、吞咽或發(fā)聲困難、呼吸困難等[5]。1 名黑色素瘤患者使用PD-1 抑制劑20 個(gè)療程后，出現(xiàn)2 級(jí)脊髓神經(jīng)根多發(fā)性神經(jīng)元炎，表現(xiàn)為GBS，停藥后靜脈注射免疫球蛋白后緩解[4]。病例報(bào)告顯示患者使用PD-1 抑制劑后，出現(xiàn)急性GBS 或者慢性炎癥性的多發(fā)性神經(jīng)根脫髓鞘病變[14]。GBS 與脫髓鞘的發(fā)病機(jī)制包括自身免疫，這表明PD-1 抑制劑的不良反應(yīng)可能與調(diào)節(jié)免疫功能相關(guān)。

1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括自身免疫性腦炎、無(wú)菌性腦膜炎以及脊髓炎[15-16]，通常較為嚴(yán)重，能達(dá)到3 ～5 級(jí)。單獨(dú)基于臨床癥狀，不能斷定腦炎是否由免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起，患者可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、發(fā)燒、虛弱、疲勞、混亂、記憶困難、困倦、幻覺(jué)、癲癇發(fā)作以及頸部僵硬等，需深入分析以排除腦炎的其他潛在病因。因此，藥師要密切關(guān)注患者情況，并與醫(yī)護(hù)人員多討論、溝通。

Williams 等[16]報(bào)道CTLA-4 單抗和PD-1 抑制劑聯(lián)合治療后，產(chǎn)生了2 例自身免疫性腦炎。2 例患者在PD-1 抗體注射幾日內(nèi)即出現(xiàn)自身免疫性腦炎，說(shuō)明發(fā)生腦炎和使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)間間隔較短，表明兩者之間有直接的關(guān)系。2 例患者在激素治療后均有顯著改善。另外，文獻(xiàn)報(bào)道1 例黑色素瘤患者使用PD-1 單抗一年后，出現(xiàn)邊緣性腦炎、進(jìn)行性認(rèn)知衰退，MRI 結(jié)果顯示大腦邊緣性結(jié)構(gòu)改變，腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多以及蛋白水平升高[13]。

1.3 病理生理學(xué)機(jī)制

PD-1 抑制劑引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病理生理學(xué)機(jī)制仍然不明，多種機(jī)制可能參與了病變過(guò)程[9]。正常情況下部分患者的自身免疫與免疫耐受相互平衡，自身免疫不會(huì)攻擊機(jī)體自身，使用PD-1 抑制劑后平衡被打破，導(dǎo)致了臨床上的自身免疫性疾病[17]。腫瘤新抗原與組織的正?？乖l(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致了免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[18]；PD-1 抑制劑也可以直接靶向正常組織，引起抗體依賴性的毒性和補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥。此外，機(jī)體本身存在的亞臨床炎癥、外界刺激、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗體暴露也是可能的機(jī)制。還有，細(xì)胞因子與PD-1 抑制劑可能誘導(dǎo)并放大T 細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并增加Th1/Th17 細(xì)胞的分化，促進(jìn)白介素2、白介素7、白介素17、腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生并減少Th2 細(xì)胞的白介素5、白介素13 的釋放。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

由于神經(jīng)系統(tǒng)不良事件可能會(huì)迅速發(fā)展并造成嚴(yán)重后果，因此藥學(xué)監(jiān)護(hù)至關(guān)重要[15]。臨床藥師需要對(duì)這些不良反應(yīng)保持高度關(guān)注，筆者根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南以及臨床實(shí)踐，總結(jié)簡(jiǎn)單的臨床處理方法，見表2[16-19]。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)異質(zhì)性較高，發(fā)病狀況可能有很大的不同，有些情況開始不明顯并呈現(xiàn)不斷變化的特點(diǎn)，部分嚴(yán)重的病變會(huì)在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)迅速進(jìn)展。分級(jí)：1 級(jí)，輕度；2 級(jí)，中度；3 級(jí)，嚴(yán)重；4 級(jí)，危及生命；5 級(jí)，不良反應(yīng)相關(guān)性死亡。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為《常見不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE_5.0）》。

2.1 PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評(píng)估

用藥后，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，首先，應(yīng)精確排除腫瘤本身可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，比如排除腫瘤壓迫脊髓神經(jīng)或者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶[19]；其次，詳細(xì)觀察出現(xiàn)的癥狀，比如晨輕暮重的乏力癥狀通常與神經(jīng)肌肉接頭相關(guān)；長(zhǎng)度依賴性、感覺(jué)癥狀先于運(yùn)動(dòng)癥狀、緩慢漸進(jìn)發(fā)展是外周神經(jīng)病的癥狀；神經(jīng)性肌炎癥狀包括四肢無(wú)力但感覺(jué)神經(jīng)不受影響，累及眼部或呼吸系統(tǒng)，肌酸激酶升高（＞1000 IU），肌電圖正銳波；重癥肌無(wú)力的癥狀通常包括視覺(jué)障礙，延髓、呼吸系統(tǒng)癥狀，單纖維肌電圖震顫增加等；認(rèn)知或意識(shí)狀態(tài)改變多為中樞癥狀的腦炎，常伴發(fā)頭痛、運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)功能失調(diào)、失語(yǔ)、發(fā)熱、腦脊液白細(xì)胞升高等[20]。血清學(xué)與電生理檢查也很有必要，包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血生化（肌酸激酶、乙酰膽堿受體、維生素B12、葉酸、銅等）、甲狀腺功能、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)功能、核磁共振等，能夠輔助確定不良反應(yīng)類型。在某些特定情況下，可以進(jìn)行腰椎穿刺，白細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)輔助確定癥狀是否為免疫介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)病變。

表2 PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥學(xué)管理Tab 2 Pharmaceutical management of PD-1 inhibitor related neurologic adverse reactions

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

系統(tǒng)性評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后，按照《常見不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE_5.0）》標(biāo)準(zhǔn)，可將不良反應(yīng)近似分為輕、中、重3 個(gè)級(jí)別，分別給予對(duì)應(yīng)處理。在懷疑出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，藥師應(yīng)該引起警惕。

2.2.1 PD-1 潛在神經(jīng)毒性 出現(xiàn)PD-1 潛在神經(jīng)毒性系統(tǒng)輕度不良反應(yīng)時(shí)，可以暫時(shí)不用藥物干預(yù)，需檢測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、維生素B12/葉酸、排除感染等，密切關(guān)注患者狀況，如果癥狀進(jìn)展則需使用激素治療[19-20]。

2.2.2 PD-1 中到重度不良事件 如果懷疑有免疫相關(guān)的中到重度不良事件，應(yīng)當(dāng)迅速使用高劑量激素，0.5 ～2 mg·kg－1潑尼松龍（或等效藥物）可能停止并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[15]。鑒于PD-1抑制劑的半衰期長(zhǎng)，激素必須在逐漸減量的情況下至少給予1 個(gè)月。如果發(fā)生嚴(yán)重的（3 級(jí)或4 級(jí)）神經(jīng)毒性反應(yīng)，應(yīng)永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。如果激素不足以對(duì)抗不良反應(yīng)，必須考慮進(jìn)一步用免疫球蛋白治療（2 g·kg－1，連用5 d）、血漿置換術(shù)（2 周內(nèi)共5 次）或免疫抑制劑英夫利昔單抗（5 mg·kg－1）[21]。懷疑中樞癥狀除應(yīng)檢查常規(guī)血生化外，還應(yīng)進(jìn)行MRI、腰椎穿刺等，完善NMDA 受體、CASPR2 等免疫學(xué)檢測(cè)；外周不良反應(yīng)鑒別則有神經(jīng)電生理檢測(cè)、心電監(jiān)測(cè)、呼吸監(jiān)測(cè)，肌酸激酶、乙酰膽堿受體、肌肉特異性激酶檢測(cè)、肌肉活檢等。中樞與外周癥狀處理方式類似，但也有所不同，比如在重癥肌無(wú)力患者中，應(yīng)當(dāng)盡早使用溴吡斯的明（30 mg tid）或霉酚酸酯（500 mg bid）[20]。

2.2.3 不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物自身也可能引起不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素是最常用的治療PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的免疫抑制劑，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能增加病原菌感染風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生糖代謝異常、類庫(kù)欣綜合征、骨質(zhì)疏松和高凝狀態(tài)等。臨床藥師在監(jiān)護(hù)過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注這些額外的風(fēng)險(xiǎn)因素，避免迅速撤藥。也有研究報(bào)道，可使用其他藥物以及醫(yī)療技術(shù)治療PD-1 抑制劑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如溴吡斯的明、人免疫球蛋白和血漿置換術(shù)等[4，11，15-16]。溴吡斯的明不良反應(yīng)包括泌尿生殖系統(tǒng)、精神、胃腸道等；人免疫球蛋白不良反應(yīng)涉及心悸、一過(guò)性頭痛等。這些藥物應(yīng)用于患者時(shí)，應(yīng)注意甄別。

2.3 停藥管理

免疫相關(guān)不良事件的頻率和嚴(yán)重程度可能是劑量依賴性的，并且可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用后的療效[21-22]。然而，不良反應(yīng)的發(fā)展常常會(huì)導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中斷。值得一提的是，部分因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中斷了治療的患者，仍然對(duì)放療敏感。目前，在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)，只有有限的數(shù)據(jù)可用于預(yù)測(cè)哪些患者可能發(fā)生嚴(yán)重不良事件[14]。

2.4 患者教育

PD-1 抑制劑為新一代抗腫瘤藥物，在使用前應(yīng)與患者充分溝通。應(yīng)告知以下內(nèi)容：① 藥物名稱、治療時(shí)間周期、劑量、頻次[23]。② 說(shuō)明不良反應(yīng)的類別、癥狀、發(fā)生和持續(xù)時(shí)間、是否能恢復(fù)，使其對(duì)發(fā)生程度和應(yīng)對(duì)措施有充分認(rèn)知。③ 出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)患者的自我管理：家屬和照護(hù)者的陪護(hù)；不良反應(yīng)的自我監(jiān)測(cè)；出現(xiàn)癥狀后及時(shí)與藥師、醫(yī)護(hù)人員溝通。這些癥狀包括輸液相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)如頭暈、心悸、呼吸困難等；消化道如腹瀉、腹痛、血便、黏液便、黑便等；肺部如咳嗽、咳血、呼吸困難、胸痛等；腎臟如尿液顏色、尿量改變、血尿、腰痛、下肢水腫等；肝臟如鞏膜和皮膚黃疸、白便或黏土色便；甲狀腺如畏冷畏熱、體質(zhì)量異常增減等；皮膚如瘙癢、皮疹、水泡等；以及前文所述的中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。④ 患者對(duì)新藥的期望值較高，應(yīng)與患者、家屬溝通此類藥物在相應(yīng)疾病中的臨床治愈率；晚期腫瘤患者也存在恐懼、絕望等負(fù)面情緒，臨床藥師應(yīng)充分與患者和家屬溝通，解決出現(xiàn)的問(wèn)題，提升人文關(guān)懷。

3 討論

盡管臨床益處明顯，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑伴隨著免疫相關(guān)獨(dú)特的不良反應(yīng)。隨著這些藥物獲批適應(yīng)證的增加，越來(lái)越多的患者使用此類藥物，不良反應(yīng)也增多。腫瘤患者在接受PD-1 抑制劑治療時(shí)，有發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)注意藥物不良反應(yīng)和疾病本身進(jìn)展以及其他潛在原因的排除和鑒別。

臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐中，管理患者不良反應(yīng)包括以下流程：

① 熟悉神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：主要包括免疫介導(dǎo)性多發(fā)性神經(jīng)病、GBS、重癥肌無(wú)力、可逆性腦病綜合征、無(wú)菌性腦膜炎、腸神經(jīng)病變、橫貫性脊髓炎以及免疫性腦炎等。

② 確定特殊人群：患者基本情況、免疫疾病史、腫瘤特征、感染狀態(tài)、是否高齡等。

③ 掌握處理方法：主要有口服或者全身皮質(zhì)類固醇激素、免疫球蛋白、英夫利昔單抗、溴吡斯的明療法，以及血漿置換術(shù)等。

④ 跟蹤隨訪：神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)種類較多，出現(xiàn)的時(shí)間各異，應(yīng)結(jié)合患者狀態(tài)以及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，密切與患者溝通，綜合判斷出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與其他藥物聯(lián)合治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行區(qū)別。

臨床藥師必須在整個(gè)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程中保持警惕，甚至在治療完成后一段時(shí)間內(nèi)也不能掉以輕心，每3 個(gè)月進(jìn)行一次綜合評(píng)估。