藥師在藥物臨床試驗(yàn)中的角色與定位

袁婷婷，余自成，杜靜，陳紅君（上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院）藥學(xué)部，上海 200090）

隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的不斷深入，取消藥品加成后，常規(guī)的調(diào)劑發(fā)藥工作不僅不會(huì)給醫(yī)院帶來(lái)任何效益，而且隨著智能化的不斷發(fā)展，這些工作也正逐步被自動(dòng)化的機(jī)器所替代。醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)工作面臨重大挑戰(zhàn)，藥師轉(zhuǎn)型迫在眉睫。根據(jù)《關(guān)于加強(qiáng)藥事管理轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式的通知》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕26 號(hào)），要求重點(diǎn)加強(qiáng)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年第57 號(hào)）規(guī)定：研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗(yàn)用藥品。這些政策賦予了藥師新的職責(zé)。藥師的專(zhuān)業(yè)背景包括藥物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)等，因此醫(yī)院藥師可以在藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域找到自己的定位，本院參加藥物臨床試驗(yàn)工作的藥師均取得藥學(xué)專(zhuān)業(yè)本科以上學(xué)歷并具有較好的英文基礎(chǔ)，取得主管藥師及以上職稱(chēng)并經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)，可以更好地發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢(shì)，提供專(zhuān)業(yè)的服務(wù)。

1 藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前

1.1 參與立項(xiàng)審查

按照本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求，申辦者是否可以在本機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)需要事先聯(lián)系機(jī)構(gòu)辦公室，經(jīng)機(jī)構(gòu)辦公室協(xié)同研究者評(píng)估項(xiàng)目可行性。作為機(jī)構(gòu)辦公室管理人員，藥師可充分利用其專(zhuān)業(yè)知識(shí)和信息渠道的優(yōu)勢(shì)，評(píng)估試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和申辦者在行業(yè)內(nèi)的專(zhuān)業(yè)度等，確保高質(zhì)量的藥物臨床試驗(yàn)在本機(jī)構(gòu)的立項(xiàng)與開(kāi)展。

1.2 參與倫理審查

大多數(shù)受試者缺乏法律意識(shí)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)維護(hù)自身合法權(quán)益[1]。倫理委員會(huì)的職責(zé)是保證受試者權(quán)益和安全。作為倫理審查委員之一的藥師在參與審查時(shí)可以從藥品的構(gòu)效關(guān)系，藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程等多方面對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行評(píng)估，并在倫理會(huì)議審查時(shí)發(fā)表觀點(diǎn)，以協(xié)助更好地保證受試者的相關(guān)權(quán)益[2]。

2 藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行中

2.1 參加啟動(dòng)會(huì)

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)標(biāo)志著項(xiàng)目的正式開(kāi)展，啟動(dòng)會(huì)上申辦者會(huì)對(duì)研究團(tuán)隊(duì)的成員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。作為研究團(tuán)隊(duì)成員之一的藥師應(yīng)參加啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)，熟悉項(xiàng)目的訪視流程與發(fā)藥頻次等，與申辦者確認(rèn)臨床試驗(yàn)用藥品相關(guān)的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收等要求，以確保受試者入組后，藥師可以在每次隨訪時(shí)準(zhǔn)確地將試驗(yàn)用藥品發(fā)放給受試者。

2.2 GCP 藥房管理

2.2.1 GCP 藥房建設(shè) 《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》（2019年第101 號(hào)）要求藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)配備獨(dú)立的臨床試驗(yàn)用藥房（以下簡(jiǎn)稱(chēng)GCP 藥房）。試驗(yàn)用藥品作為整個(gè)試驗(yàn)的核心，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用。為了規(guī)范臨床試驗(yàn)過(guò)程，確保科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，本機(jī)構(gòu)于2017年10月建成GCP藥房。為滿(mǎn)足試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存溫濕度的需求，藥房配有帶鎖的藥品專(zhuān)用保險(xiǎn)柜和2 ～8℃醫(yī)用冰箱，通過(guò)空調(diào)、除濕機(jī)、避光措施等更好地滿(mǎn)足了試驗(yàn)用藥品的存放要求；同時(shí)設(shè)置了溫濕度實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)，一旦藥房環(huán)境或冰箱超溫或者超濕，報(bào)警信息會(huì)及時(shí)發(fā)送至藥品管理員手機(jī)，管理員根據(jù)應(yīng)急預(yù)案對(duì)異常情況及時(shí)處理；除了硬件設(shè)施外，機(jī)構(gòu)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥品的特殊管理要求，結(jié)合GCP 原則以及可操作性，制訂了GCP 藥房的管理制度和SOP，明確了GCP 藥師的崗位職責(zé)，優(yōu)化了試驗(yàn)用藥品的管理流程[3]。自2018年起，所有新啟動(dòng)項(xiàng)目的試驗(yàn)用藥品均存放于GCP 藥房，由GCP 藥房的專(zhuān)職藥師管理。

2.2.2 試驗(yàn)用藥品管理 藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是試驗(yàn)用藥品的管理[4]?！端幤饭芾矸ā凡](méi)有對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的管理作出規(guī)定，GCP專(zhuān)職藥師需要根據(jù)試驗(yàn)項(xiàng)目的方案要求妥善管理好臨床試驗(yàn)用藥品，以確保受試者的用藥安全。在藥品入庫(kù)時(shí)，藥師首先要導(dǎo)出隨藥溫度計(jì)中記錄的在途溫度，確認(rèn)試驗(yàn)用藥品在運(yùn)輸途中處于符合方案要求的溫度環(huán)境中，然后嚴(yán)格查驗(yàn)試驗(yàn)用藥品的數(shù)量、規(guī)格、批號(hào)等信息是否與倫理備案一致，如有不一致或者存在沒(méi)有備案的情況下一律拒收。目前藥物臨床試驗(yàn)大都是電子化隨機(jī)系統(tǒng)，藥師在發(fā)藥前會(huì)收到1 份記載本次發(fā)藥數(shù)量、受試者編號(hào)、藥品編號(hào)等信息的郵件。在發(fā)藥時(shí)，由授權(quán)的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）陪同受試者前來(lái)取藥，藥師與CRC 雙人核對(duì)確認(rèn)受試者信息、藥品數(shù)量及編號(hào)無(wú)誤后，將試驗(yàn)用藥品發(fā)給受試者。此外，藥師可以從研究者手冊(cè)中了解到試驗(yàn)用藥品的基本信息以及臨床前研究資料。根據(jù)這些信息，藥師在發(fā)藥時(shí)給受試者做好用藥交代，內(nèi)容包括試驗(yàn)用藥品的用法、用量、注意事項(xiàng)以及叮囑受試者在下次隨訪時(shí)將未服用的藥品連同包裝一起歸還至GCP 藥房，從而避免受試者由于使用方法掌握不全面導(dǎo)致用藥差錯(cuò)。每次隨訪時(shí)，藥師根據(jù)回收的藥品數(shù)量填寫(xiě)藥品發(fā)放回收表以便研究者計(jì)算受試者的用藥依從性。這些流程對(duì)藥師提出了更高的要求，因?yàn)槭茉囌哂盟幰缽男灾苯雨P(guān)系到試驗(yàn)用藥品的安全性及有效性的評(píng)估。

2.2.3 調(diào)配細(xì)胞毒性試驗(yàn)用藥品 我院所有的細(xì)胞毒性藥品均由藥學(xué)部的靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）集中配制。如有藥物臨床試驗(yàn)中涉及到細(xì)胞毒性藥品的，在啟動(dòng)前由機(jī)構(gòu)辦公室聯(lián)系申辦者培訓(xùn)PIVAS 的藥師和護(hù)士，確認(rèn)藥品配制步驟和運(yùn)輸流程。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的PIVAS 的藥師或護(hù)士配制好，藥師核對(duì)確認(rèn)后，由授權(quán)的CRC 轉(zhuǎn)運(yùn)至病房。病房中該項(xiàng)目授權(quán)的研究護(hù)士再次核對(duì)確認(rèn)無(wú)誤后給受試者輸注，保障受試者的用藥安全。

2.2.4 GCP 藥房管理費(fèi)標(biāo)準(zhǔn) 藥學(xué)服務(wù)是醫(yī)療服務(wù)的重要組成部分，藥師所提供的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)應(yīng)該有價(jià)值體現(xiàn)[5]。美國(guó)醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)（ASHP）頒布的《臨床試驗(yàn)用藥品管理指南》中提到，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該建立資助模式來(lái)支持臨床試驗(yàn)藥房的運(yùn)行，資助形式包括直接資助（從申辦者或研究者直接收回成本）、間接資助（贈(zèng)款形式）、試驗(yàn)保險(xiǎn)基金等[6]。在2018年之前，我院試驗(yàn)用藥品均在各個(gè)專(zhuān)業(yè)組由授權(quán)的藥品管理員負(fù)責(zé)管理，通常為該專(zhuān)業(yè)組的研究護(hù)士或研究醫(yī)師，因此研究者費(fèi)包含了這部分的藥品管理費(fèi)。而在GCP 藥房建成后，試驗(yàn)用藥品均在GCP 藥房由專(zhuān)職藥師統(tǒng)一管理。不同項(xiàng)目試驗(yàn)用藥品的種類(lèi)、保管要求、發(fā)藥頻次、受試者入組數(shù)、研究周期均不相同。因此，機(jī)構(gòu)辦公室根據(jù)以上幾個(gè)方面制訂合理的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，向申辦者收取一定的藥房管理費(fèi)，并在試驗(yàn)開(kāi)始前于合同中約定。

2.3 參與質(zhì)量控制

新藥臨床試驗(yàn)是以人為受試對(duì)象，其質(zhì)量直接關(guān)系到公眾的健康，因此，質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)貫穿于臨床試驗(yàn)的全過(guò)程，保證試驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果科學(xué)準(zhǔn)確、并能充分保障受試者的權(quán)益[7]。我院藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制體系采取三級(jí)質(zhì)控體系：項(xiàng)目質(zhì)控、專(zhuān)業(yè)組質(zhì)控和機(jī)構(gòu)質(zhì)控。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，由主要研究者指定研究團(tuán)隊(duì)中的一名人員作為一級(jí)質(zhì)控員，在試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行監(jiān)督。而機(jī)構(gòu)的質(zhì)控員可由藥師擔(dān)任，對(duì)每個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目在首例入組時(shí)、入組中期、最后一例出組后進(jìn)行3 次質(zhì)量控制。藥師憑借其專(zhuān)業(yè)背景和對(duì)方案的熟悉程度可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)過(guò)程中存在的問(wèn)題。例如：受試者是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)、知情同意書(shū)簽署是否規(guī)范、合并用藥有無(wú)漏記、病例報(bào)告表（CRF）填寫(xiě)與錄入是否及時(shí)、不良事件（AE）有無(wú)漏記等。藥師在質(zhì)控發(fā)現(xiàn)問(wèn)題后及時(shí)與研究醫(yī)師溝通并督促其改進(jìn)。

2.4 主導(dǎo)試驗(yàn)流程的信息化改造[8]

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程的記錄是數(shù)據(jù)產(chǎn)生與獲取的重要環(huán)節(jié)，信息化系統(tǒng)有助于實(shí)現(xiàn)此過(guò)程的可控性及規(guī)范性，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[9]。為改善傳統(tǒng)流程中手工操作環(huán)節(jié)繁多，紙質(zhì)記錄存在容易遺失等不規(guī)范性問(wèn)題，本機(jī)構(gòu)辦公室的藥師提出了信息化改造的思路，并聯(lián)合信息工程師及其他相關(guān)行政職能部門(mén)，借鑒醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）對(duì)普通患者就診信息的管理模式，結(jié)合醫(yī)院現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)學(xué)影像信息系統(tǒng)（PACS）和醫(yī)院藥品物流信息管理系統(tǒng)（SPD），通過(guò)在原有的HIS 上嵌入“臨床試驗(yàn)”模塊的方式，自主設(shè)計(jì)了基于HIS 的藥物臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了從受試者掛號(hào)篩選，研究病歷記錄，在線免費(fèi)檢驗(yàn)、檢查和試驗(yàn)用藥品發(fā)放等全過(guò)程信息化管理。同時(shí)，為了確保受試者的權(quán)益和安全，質(zhì)控藥師從全局視角對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中的每個(gè)環(huán)節(jié)和每個(gè)角色都通過(guò)GCP 信息系統(tǒng)進(jìn)行了嚴(yán)格的權(quán)限設(shè)置。將臨床試驗(yàn)受試者的掛號(hào)記賬、病歷記錄、檢驗(yàn)、檢查、處方發(fā)藥等環(huán)節(jié)與臨床常規(guī)診療活動(dòng)區(qū)分開(kāi)來(lái)。此信息系統(tǒng)改造無(wú)需耗資額外引進(jìn)新系統(tǒng)，卻顯著提高了研究者以及項(xiàng)目數(shù)據(jù)溯源的工作效率，具有較強(qiáng)的推廣價(jià)值。

3 藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后

3.1 試驗(yàn)用藥品的清點(diǎn)與回收

試驗(yàn)用藥品包括試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品，由于試驗(yàn)藥物還未上市，其安全性和有效性暫未得到充分驗(yàn)證，因此必須將受試者未用完的藥與空包裝回收。在GCP 藥房成立前，這些回收的藥與空包裝是放在各個(gè)臨床科室由研究醫(yī)師或者護(hù)士保管，存在丟失的風(fēng)險(xiǎn)。GCP 藥房成立后，這些回收品均統(tǒng)一暫存于GCP 藥房。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，由GCP 專(zhuān)職藥師與項(xiàng)目臨床監(jiān)查員（CRA）共同清點(diǎn)試驗(yàn)用藥品及包裝的剩余數(shù)，確認(rèn)數(shù)目相符后，寄回至申辦者。

3.2 文件資料保管

藥物臨床試驗(yàn)往往會(huì)產(chǎn)生大量的文件資料，這些文件資料是研究過(guò)程的源文件，是主管部門(mén)核查的依據(jù)。新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：用于申請(qǐng)藥品注冊(cè)的臨床試驗(yàn)的必備文件應(yīng)當(dāng)至少保存至試驗(yàn)藥物被批準(zhǔn)上市后5年。藥師作為藥物臨床試驗(yàn)文檔管理員必須依照相應(yīng)的文件管理制度與SOP，妥善保管好這些文件：對(duì)于電子文件，需要刻盤(pán)備份留檔；所有文件均應(yīng)按照項(xiàng)目歸檔，保存在防火、防盜、防潮、防蟲(chóng)的檔案室里，并定期檢查；對(duì)于文件的借閱認(rèn)真審核并詳細(xì)記錄，以保證文件的真實(shí)與完整；對(duì)于合同約定到期需要銷(xiāo)毀的文件，在通知申辦者后銷(xiāo)毀并記錄。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，藥師在藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程均可發(fā)揮作用。藥師參與藥物臨床試驗(yàn)向研究醫(yī)師、受試者、申辦者提供了專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)技術(shù)服務(wù)。隨著藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制的落地，越來(lái)越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與臨床研究，藥師應(yīng)抓住機(jī)遇，發(fā)揮藥學(xué)專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，不斷學(xué)習(xí)，補(bǔ)足臨床經(jīng)驗(yàn)不足等劣勢(shì)，進(jìn)一步優(yōu)化藥學(xué)專(zhuān)業(yè)服務(wù)在臨床試驗(yàn)研究中的定位。

美國(guó)血液學(xué)/ 腫瘤學(xué)藥學(xué)協(xié)會(huì)（HOPA）也制定了《臨床試驗(yàn)藥學(xué)服務(wù)（IDS）最佳實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)》，明確了臨床試驗(yàn)藥學(xué)服務(wù)應(yīng)成為住院和門(mén)診臨床試驗(yàn)的一部分，為研究人員提供試驗(yàn)相關(guān)的藥物信息、進(jìn)行藥物審查，在試驗(yàn)用藥品的存儲(chǔ)、分發(fā)和歸還等環(huán)節(jié)提供支持，雖然這些實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)在腫瘤患者中進(jìn)行藥物臨床研究的機(jī)構(gòu)，但是這些原則和實(shí)踐適用于任何進(jìn)行藥物臨床研究的場(chǎng)所[10-11]，藥師也應(yīng)該充分借鑒美國(guó)相對(duì)成熟的IDS 實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，以需求為導(dǎo)向，不斷完善臨床試驗(yàn)藥學(xué)服務(wù)的內(nèi)涵質(zhì)量，為提高我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量并與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）接軌貢獻(xiàn)自己的力量[12]。