銀屑病關節(jié)炎繼發(fā)骨質疏松的研究進展

劉小平 蘇娟

【摘 要】 銀屑病關節(jié)炎可引起多種并發(fā)癥，其中骨質疏松是其常見的并發(fā)癥之一。骨質疏松主要表現(xiàn)為骨骼強度的降低，易增加骨折風險。在銀屑病關節(jié)炎中，骨吸收和骨形成均參與骨質疏松癥的發(fā)病。血清中骨代謝指標水平的檢測有助于早期判斷銀屑病關節(jié)炎的骨質破壞及骨質增生情況。

【關鍵詞】 銀屑病關節(jié)炎;骨質疏松;銀屑病;骨代謝;研究進展;綜述

銀屑病關節(jié)炎（psoriasis arthritis，PsA）是一種與銀屑病相關的炎癥性關節(jié)病變，影響多個器官，包括外周和中軸關節(jié)、腸、皮膚和指甲。PsA與骨質疏松癥（osteoporosis，OP）、葡萄膜炎、亞臨床腸道炎癥和心血管疾病等的發(fā)生有關[1]。PsA病程持續(xù)時間長，不易根治，終末期可導致受損部位骨骼的僵硬、變形，使生活質量降低。PsA的病因尚不清楚，目前認為是遺傳、免疫和環(huán)境因素相互作用的結果。

OP是一種典型的疾病，其主要特征為骨量減少、微結構損傷和骨脆性增加。OP被認為是風濕病患者的共同特征之一，脆性骨折導致生活質量顯著下降[2]。OP是骨受累的一個可能方面，在類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中，OP和局部骨侵蝕為骨丟失的表現(xiàn);而PsA患者有局部和全身性骨丟失，并可能增加發(fā)生OP性骨折的風險[3]。在RA中，已被證明破骨細胞（OC）激活起主要作用。在PsA中，OC和成骨細胞（OB）的激活都可能參與，因此，患者可能同時出現(xiàn)骨破壞和新骨形成[4-5]。目前，臨床上常用臨床表現(xiàn)、實驗室指標[如C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等]和影像學檢查等來評估骨質破壞的程度;但影像學檢查不能反映早期骨質破壞，且對人體健康不利。骨代謝水平的測定有助于早期判斷PsA的骨質破壞情況。

1 骨保護素（OPG）/核轉錄因子-κB活化因子（RANK）/核轉錄因子-κB活化因子配體（RANKL）軸及OC在PsA中的作用PsA均有不同程度的骨破壞，包括異常的骨丟失和新骨形成，且約20%的PsA患者可進展為破壞性、致殘性關節(jié)炎[5]。參與骨重塑的細胞包括OB和OC，PsA的骨質破壞與OB和OC的功能失調密切相關[6]。在PsA骨吸收過程中，OPG/RANK/RANKL軸的不平衡被認為起著重要作用[7]。

研究表明，RANKL介導的OC反應與PsA骨吸收過程密切相關[8]。姜莉等[9]研究表明，OC及RANKL水平與PsA骨質破壞的嚴重程度密切相關。RANKL是一種存在于OB上的膜蛋白，也可以被檢測為基質金屬蛋白酶（MMPs）的可溶性因子，與骨髓巨噬細胞上的Ⅰ型跨膜受體RANK相互作用，誘導骨髓巨噬細胞向OC分化[10]。OC來源于外周血單核細胞，后者首先分化為破骨前體細胞（OCP），OCP遷移至關節(jié)炎癥部位，進而分化為OC，參與骨破壞，是實現(xiàn)骨吸收作用的主要細胞。RANKL除對樹突狀細胞（DCs）的多種功能如增強T細胞活化能力、增加促炎性細胞因子釋放、延長細胞存活具有重要的調節(jié)作用外，還在炎癥或活化的角質形成細胞上表達，并誘導表皮Langerhans細胞活化[11]。在炎癥環(huán)境下，單核細胞、DCs、中性粒細胞、B和T淋巴細胞均可表達可溶性及結合型的RANKL。白細胞介素（IL）-23/IL-17軸增加RANKL的表達，PsA患者滑膜中單核細胞、角質形成細胞、輔助性T細胞17和IL-20受體（IL-20R）釋放的IL-20也增加RANK和RANKL的表達[12]。

OPG是由OB分泌的RANKL誘餌受體，可競爭性地與RANKL結合，阻止RANKL與RANK結合，從而抑制OC的分化、成熟及骨吸收活性，誘導OC的凋亡。OPG/RANKL比值被廣泛應用于骨重塑和OC生成的研究[13]。THEOLEYRE等[14]通過免疫組化證實，前體細胞進入骨微環(huán)境顯著依賴OPG/RANKL。RITCHLIN等[15]指出，PsA關節(jié)滑膜中高度表達RANKL，而OPG則集中在內皮層。已有多項研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者的OPG/RANKL比值明顯低于無關節(jié)炎的銀屑病患者[7，16]。可推測在一些無關節(jié)炎的銀屑病患者中，無癥狀的骨關節(jié)改變可能正在發(fā)生。因此，為了防止不可逆性改變，減緩病情進展，應密切監(jiān)測，并及早進行干預。

2 Wnt信號在PsA中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，67%的PsA患者表現(xiàn)為侵蝕性骨病，其中OC活性增加是導致局部和全身性骨質破壞的主要原因[17-18]。PsA關節(jié)同時出現(xiàn)骨糜爛和骨刺，提示PsA可促進骨吸收和骨形成。因此，異常的骨重塑在PsA中起著重要的作用[19]。

Wnt蛋白是OB在分化過程中的重要調節(jié)因子，其通過與七通道跨膜G蛋白偶聯(lián)受體或低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（LRP5/6）相結合激活不同細胞內信號級聯(lián)，可分為依賴β-鏈蛋白（β-catenin）的經(jīng)典信號通路和不依賴β-catenin的非經(jīng)典信號通路，兩種通路均被認為在骨代謝中發(fā)揮重要作用[20]。Wnt信號在調節(jié)細胞增殖、分化、極性、遷移和炎癥中起重要作用[21]。Wnt非經(jīng)典信號轉導與β-catenin穩(wěn)定無關，根據(jù)表型反應可分為Wnt/Ca2+和平面細胞極性（PCP）途徑，通過激活鈣信號磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）/Ca2+，Wnt/Ca2+途徑激活與T細胞相關的轉錄因子核因子（NFAT），調節(jié)細胞骨架重排、細胞黏附、遷移和組織分離[22]。

Wnt5a與許多疾病相關，如癌癥、糖尿病、代謝紊亂，以及炎癥性疾病等[22]，其在PsA組織中表達的報道特別罕見[23]。Wnt5a在軟骨細胞、OB及OC中均起著重要作用[23-24]。MARTINEAU等[25]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，Wnt5a條件敲除小鼠對關節(jié)炎的發(fā)展具有抵抗力。Wnt5a-Ror2信號在OC前體通過促進JNK磷酸化和招募c-Jun促進RANKL的表達，從而增強RANKL誘導的OC生成[23，26]。由軟骨細胞或OB產(chǎn)生的Wnt5a激活了非經(jīng)典信號通路調節(jié)軟骨細胞、OB和OC的活性，觸發(fā)軟骨下骨重塑和軟骨分解代謝，最終導致PsA的發(fā)展。而Wnt16通過直接干擾OC的分化和間接增加OB的OPG表達抑制OC形成[27]，Wnt4以Wnt/β-catenin依賴的方式抑制OC的形成[28]。Wnt10B來源于OC，其用于增強OC與OB的偶聯(lián)作用[29]。

3 骨代謝指標在PsA中的作用

3.1 骨吸收指標

3.1.1 Ⅰ型膠原C端交聯(lián)肽（CTX） CTX是OC降解骨膠原蛋白產(chǎn)生的生物肽，能反映OC的生物學功能，目前被認為是骨吸收的特異性指標[30]。已有研究發(fā)現(xiàn)，RA中CTX與年齡、疾病活動度評分（DAS28）、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)呈正相關，而與CRP、ESR、病程無相關性[31]。研究發(fā)現(xiàn)，PsA組和銀屑病組CTX水平均高于健康對照組，從而間接推測PsA患者和尋常型銀屑病患者的骨吸收水平均高于健康對照組[32]。相關性分析認為，CTX與炎性指標CRP、ESR呈正相關，與病程呈負相關，提示炎癥可能參與PsA的骨代謝發(fā)病，推測PsA可能以炎癥性骨質破壞為主[33];CRP及ESR是反映PsA病情活動的炎癥指標，因此還可以推測在PsA活動期CTX的水平是升高的。但國內外報道不一。FASSIO等[34]發(fā)現(xiàn)，PsA組CTX水平低于健康對照組。也有研究發(fā)現(xiàn)，CTX水平與病程、CRP、ESR無相關性[35]。研究發(fā)現(xiàn)，RA中CTX與IL-6呈正相關，說明IL-6可能通過刺激MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生及抑制MMPs的組織抑制劑（TIMP1）增加膠原酶的活性和骨吸收[31]。在PsA中CTX與IL-6之間的相關性尚未見報道，值得進一步研究。

3.1.2 抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b） TRACP5b來自OC，為骨吸收的特異性指標[36]。已有研究表明，血清TRACP-5b活性與骨吸收標志物和OC數(shù)量有關。此外，血清TRACP-5b在RA、慢性腎臟病、與骨吸收和破壞增加相關的各種癌癥的骨轉移中具有臨床相關性[37]。劉勇[38]研究發(fā)現(xiàn)，RA組TRACP5b水平高于對照組，提示RA患者存在OC代謝異常，且TRACP5b水平與CRP、ESR及類風濕因子（RF）水平呈正相關。王鑫等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA重度活動組TRACP5b水平高于中度活動組、病情穩(wěn)定組及低度活動組，通過DAS28與骨代謝指標的相關性分析發(fā)現(xiàn)，DAS28與TRACP5b水平呈正相關，反映RA疾病活動度越高，骨代謝越活躍。王麗芳等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者TRACP5b水平高于銀屑病組和健康對照組，PsA患者中骨質破壞組高于非骨質破壞組，表明其水平的升高與骨質破壞的發(fā)生密切相關。PsA中目前尚無關于TRACP5b水平與疾病活動性相關性的報道，需要進一步研究來證實。

T淋巴細胞釋放的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等是參與PsA發(fā)病的重要炎癥因子[35]。因此可以推測，在PsA中，這些炎性細胞因子水平升高可作用于OPG/RANK/RANKL軸導致OC活性增加，骨吸收增強，骨吸收指標水平升高，進而導致骨質破壞的發(fā)生。但炎癥細胞因子與PsA骨吸收指標之間的具體作用機制有待進一步研究。

3.2 骨形成指標

3.2.1 Ⅰ型原膠原N端前肽（PINP） PINP是由3個非共價連接的Ⅰ型膠原亞基鏈（2個pro-α1和一個pro-α2鏈）組成的三聚體，分子量為35 kDa，由OB產(chǎn)生，是骨形成的特異性標記物[40]。研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者中PINP水平高于尋常銀屑病組及健康對照組，從而推測PsA患者和尋常型銀屑病患者的骨形成水平均高于健康對照組，相關性分析顯示，PsA患者中PINP水平與ESR、CRP無相關性[32]。而有研究表明，PsA骨質破壞組PINP水平與ESR呈正相關，ESR和CRP是臨床常用的炎癥相關指標，因此可以推測，PsA活動期PINP水平會升高，從而認為血清PINP水平有助于判斷PsA患者骨質破壞及病情活動程度[35]。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清IL-17水平增高，且與骨形成指標PINP及骨密度呈負相關[41];但PINP與IL-17之間的具體作用機制尚需大量的研究來證實。ZHU等[42]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）與血清骨代謝指標PINP呈正相關，提示滑膜TRAF6表達增加可能與RA代償性骨形成增加有關，TRAF6可能通過介導滑膜炎癥參與RA骨代謝失衡。那么，PsA中是否也會有這種關系存在呢？值得進一步探討。

3.2.2 骨特異性堿性磷酸酶（BALP） BALP是由OB合成的反映骨形成功能的指標，是評價骨骼生長的潛在標記物[43]。BERGMAN等[44]認為，BALP慢性腎臟病患者骨骼礦化異常和血管鈣化加速有關，且可以預測慢性腎臟病的死亡率。也有研究指出，BALP水平與脊柱關節(jié)炎患者的骨密度及疾病活動性有關[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者骨質破壞組BALP水平高于非骨質破壞組，表明PsA患者骨形成增強[46]。劉勇[38]研究發(fā)現(xiàn)，RA組BALP水平低于對照組，且BALP水平與CRP、ESR及RF水平呈負相關。王鑫等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA重度活動組BALP水平高于中度活動組、病情穩(wěn)定組及低度活動組，通過DAS28與骨代謝指標的相關性分析發(fā)現(xiàn)，DAS28與BALP水平呈正相關。但其與PsA病情活動如CRP、ESR之間的相關性尚未見報道，需要更深入的研究。

3.2.3 OPG OPG又稱為骨谷氨?；鞍祝˙GP），是人體骨組織中含量最多的非膠原蛋白，主要生理功能是維持正常的骨礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石結晶的形成，血清OPG水平可反映OB活性及骨質形成情況。研究發(fā)現(xiàn)，PsA組OPG水平高于健康對照組，且PsA中骨質破壞組OPG水平高于非骨質破壞組，提示血清OPG水平檢測有助于判斷PsA患者異常骨增生情況[35]。OPG通過競爭性抑制RANKL與RANK的結合抑制免疫細胞的免疫活性。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者關節(jié)腔內，除局部浸潤的激活T淋巴細胞及滑液細胞均表達RANKL，RANKL可激活局部免疫炎癥反應[47]?？梢姡琌PG對RANKL活性的抑制為免疫性骨關節(jié)病治療提供一個方向，其在PsA中與炎癥反應的相關性需進一步探討。

可見，在PsA中，許多過程可以通過骨代謝指標來評估，包括診斷、早期識別、疾病活動或炎癥過程、嚴重程度或對治療的反應。PsA骨代謝指標可以對疾病的發(fā)病機制做出解釋，并幫助臨床醫(yī)生篩選出銀屑病患者的關節(jié)炎。也可對PsA進行危險度分層，使危重患者及早得到治療，從而減少OP及骨折的發(fā)生。

4 PsA中OP的發(fā)生情況及骨折風險

KATHURIA等[48]研究發(fā)現(xiàn)，PsA成年患者中，OP、骨軟化癥和強直性脊柱炎的發(fā)生率更高;OP和骨軟化癥在女性中更為常見。因此認為，PsA與OP、骨軟化癥、強直性脊柱炎及多種骨折有關，尤其是病理性股骨、脊椎、骨盆、脛骨和腓骨骨折。CHANDRAN等[49]認為，年齡、性別、更年期狀況、疾病持續(xù)時間、是否存在糜爛、關節(jié)損傷、使用皮質類固醇，以及實驗室炎癥標志物值較高可能與PsA低骨密度有關。D'EPIRO等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者OP的發(fā)生率為16%，臨床骨折的發(fā)生率為13%。絕經(jīng)后女性OP的發(fā)生率（28%）明顯高于男性（9%）或絕經(jīng)前女性（4%）?？梢?，大多數(shù)臨床骨折在絕經(jīng)后女性中多見。ATTIA等[50]

研究證實，血清OPG顯著升高，提示有關節(jié)炎或無關節(jié)炎的銀屑病患者可能患有OP。長期廣泛的皮膚病是PsA發(fā)生和嚴重程度的重要危險因素，關節(jié)受累較多的患者患OP的風險較高。DEL PUENTE等[51]研究發(fā)現(xiàn)，PsA組脆性骨折的患病率高于健康對照組，而且年齡為主要決定因素。OGDIE等[52]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者發(fā)生OP和骨折概率與危險因素（如糖尿病、酗酒、吸煙、使用抗抑郁藥、皮質類固醇、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等）有關。此外，與普通人群相比，PsA患者骨折發(fā)生率增加7%～26%。

5 小 結

綜上所述，PsA易繼發(fā)OP及骨折，OPG/RANK/RANKL軸、Wnt信號及骨代謝指標在其中發(fā)揮著重要作用，深入了解它們在PsA中的具體作用機制，將有助于未來治療PsA繼發(fā)OP新藥的開發(fā)。此外，通過血清骨代謝指標水平的檢測能夠早期、快速、動態(tài)了解骨吸收和骨形成的情況，可以間接推測OC和OB的功能，對評價骨質破壞和骨質增生具有重要的臨床意義。

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收稿日期：2020-09-20;修回日期：2020-10-15