從瘀論治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

段亞威 柴昊 安一方 李付禮 張偉 孫永強(qiáng)

【摘 要】 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥為中老年常見病之一，后期往往出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。中醫(yī)藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥大多依據(jù)“腎主骨生髓”理論，但從歷代醫(yī)家的論述中發(fā)現(xiàn)，血瘀病機(jī)在發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)代臨床研究證實血瘀是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。從中醫(yī)對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識、血瘀與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究、活血化瘀法與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等血瘀理論出發(fā)對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行探討，認(rèn)為血瘀病機(jī)在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中具有重要作用。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;血瘀;活血化瘀法;血管骨偶聯(lián);網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是常見的老年性疾病，早期癥狀不明顯，后期往往會引起骨折等并發(fā)癥。雖然，國內(nèi)外頒布了許多有關(guān)OP的診療指南;但在臨床實踐中，OP的診療率仍普遍較低[1]，患者依從性也較差。中醫(yī)藥治療OP具有獨特的優(yōu)勢，能夠在一定程度上提高患者依從性。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療OP的研究越來越多，從理論研究到臨床與基礎(chǔ)研究都取得了較大進(jìn)步[2]。中醫(yī)論治原發(fā)性O(shè)P多從肝腎角度出發(fā)。大量研究顯示，血瘀也是OP防治中的重要環(huán)節(jié)[3]。隨著研究的不斷深入，從瘀論治原發(fā)性O(shè)P將是防治的重要方向，故本文從血瘀角度對原發(fā)性O(shè)P進(jìn)行論述。

1 中醫(yī)對原發(fā)性O(shè)P的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，原發(fā)性O(shè)P多與“骨痿”“骨痹”“骨枯”等病名有關(guān)，《素問·痿論篇》提到：“腎氣熱……骨枯而髓減……發(fā)為骨痿?！北静∈且环N涉及多臟腑、多因素的全身性疾病，其中腎精虧虛是基本病機(jī)，并與肝虛、脾虛、血瘀等密切相關(guān)[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主閉藏，藏精而不泄，精生氣而為腎氣，腎氣為先天之氣，為人體生長發(fā)育的原動力，同時也決定著骨的強(qiáng)弱?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于“腎為閉藏之本……生骨髓……主骨”的描述;《醫(yī)經(jīng)精義》中也提到了腎精與骨髓及骨骼之間的關(guān)系，進(jìn)一步闡明了骨骼的物質(zhì)基礎(chǔ)在于腎精，腎精充足則髓足骨強(qiáng)，腎精虧虛則髓減骨弱?，F(xiàn)代研究也表明，腎虛證患者的骨密度明顯減少，同時腎虛作為影響因素可引起內(nèi)分泌功能紊亂，繼而影響相關(guān)因子的調(diào)控，同時腎虛也會造成體內(nèi)鈣磷代謝紊亂，進(jìn)而影響骨骼代謝[5-7]。

中醫(yī)學(xué)把肝與腎的關(guān)系總結(jié)為“肝腎同源”。若失血過多或過勞、久病傷及肝血可致陰血虧虛，肝血不足則精失所養(yǎng)，髓枯筋燥，骨骼痿軟，發(fā)為本病[8]。現(xiàn)代研究表明，慢性肝病可能通過維生素D及鈣磷代謝、細(xì)胞因子等影響骨代謝[9]。脾為后天之本，主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾腎先后天相互資生。脾運(yùn)化正常，則氣血生化有源，腎精充足，骨髓得養(yǎng);若因各種原因?qū)е缕⑦\(yùn)化無常，則腎精缺乏后天之精充養(yǎng)，日久致髓減骨枯，發(fā)為骨痿?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)的“脾”除了消化功能，還與物質(zhì)能量代謝、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)、微循環(huán)系統(tǒng)等密切相關(guān)[10]，從而影響骨礦物質(zhì)的吸收，導(dǎo)致OP的發(fā)生。

2 血瘀與原發(fā)性O(shè)P

《靈樞·本藏》中認(rèn)識到氣血的功能在于“濡筋骨，利關(guān)節(jié)”，《景岳全書》中提到人體氣血充足則血行流暢，氣血虧少則血流壅滯。由此可見，氣血與筋骨之間存在密切關(guān)系，可以概括為骨正筋柔，氣血以流。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣可由血產(chǎn)生，并可攝血行血，氣行則血行，氣機(jī)阻滯則瘀血內(nèi)生;氣虛則血流緩慢亦可致瘀血產(chǎn)生。如情志不舒，或飲食不節(jié)，或起居不慎外感寒邪，經(jīng)脈氣血運(yùn)行不暢，血液難以布達(dá)全身組織，骨骼失于濡養(yǎng)，久則血虛骨弱，發(fā)為本病。老年人氣血虛衰，臟腑功能減退，尤其是絕經(jīng)后婦女，“七七，任脈虛……天癸竭……”，再加上過勞、情志不遂，腎氣日漸虧虛。腎氣虛則血脈運(yùn)行無力，日久生瘀;五臟六腑之精受藏于腎，腎虛則后天氣血生化乏源，血海虧虛，血液黏滯，脈道滯塞不暢，停滯為瘀，瘀不去則新不生，骨骼失養(yǎng)，發(fā)為本病?？梢?，腎虛與血瘀?；橐蚬餐虏?，日久則發(fā)為OP[11]。

另外，原發(fā)性O(shè)P常見癥狀為腰背及周身疼痛，且疼痛持續(xù)固定。王清任認(rèn)為，瘀血是“痛不移處”或“諸痹證疼痛”的主要原因。任之強(qiáng)[12]認(rèn)為，瘀血既是OP發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物，又是OP出現(xiàn)疼痛癥狀的病因。同時，在防治OP上現(xiàn)代醫(yī)家多注重與血瘀論或瘀血論相結(jié)合[13]，可見血瘀在原發(fā)性O(shè)P發(fā)病過程中具有重要作用。

3 血瘀與原發(fā)性O(shè)P的現(xiàn)代研究

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，用現(xiàn)代方法解釋中醫(yī)藥理論的研究成為熱點。有關(guān)血瘀與原發(fā)性O(shè)P的關(guān)系，不僅有臨床報道，也有相關(guān)基礎(chǔ)研究，這為中醫(yī)藥防治OP提供了科學(xué)依據(jù)。我國《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識（2015）》中明確提出腎虛血瘀證和血瘀氣滯證為常見證候[5]。隋晨暉[14]利用統(tǒng)計學(xué)方法計算中醫(yī)證型與各發(fā)病因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血瘀為出現(xiàn)次數(shù)最多的實證證素。萬雷等[15]研究發(fā)現(xiàn)，廣東省內(nèi)373例原發(fā)性O(shè)P患者中氣滯血瘀證為75例，占比高達(dá)20.11%。李健陽等[16]對1419例絕經(jīng)后骨量減少婦女的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，腎虛血瘀證所占比例不斷上升。

除此之外，現(xiàn)代研究也從分子生物學(xué)角度解釋血瘀與原發(fā)性O(shè)P之間的相關(guān)性。目前研究表明，血瘀出現(xiàn)的可能病理基礎(chǔ)為微循環(huán)障礙、血液流變學(xué)異常、血流動力學(xué)障礙[17]。血瘀可導(dǎo)致患者體內(nèi)骨代謝紊亂，骨轉(zhuǎn)換和骨量加速降低，同時阻礙血液中的營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)哈弗氏系統(tǒng)進(jìn)入骨骼，引起成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞代謝活性改變，骨重建失衡，從而誘發(fā)OP[18]。眭承志等[19]探討圍絕經(jīng)期女性骨代謝指標(biāo)與血瘀的相關(guān)性，認(rèn)為血瘀程度與圍絕經(jīng)期女性骨代謝狀況呈正相關(guān)，是引起OP的原因之一。任之強(qiáng)等[20]發(fā)現(xiàn)，血清雌二醇水平與腎虛量化評分呈負(fù)相關(guān)，血細(xì)胞參數(shù)與血瘀量化評分呈正相關(guān)，從而論證了OP腎虛血瘀量化評分與代謝水平之間的相關(guān)性。任之強(qiáng)等[21]還發(fā)現(xiàn)，血瘀能引起腎虛血瘀證患者骨代謝異常，骨轉(zhuǎn)換和骨量丟失加快，并得出血瘀是OP發(fā)病的病理基礎(chǔ)。黃海燕等[22]認(rèn)為，老年男性O(shè)P的發(fā)生與血瘀密切相關(guān)，OP的嚴(yán)重程度受血瘀程度的影響。

另外，雌激素也與血瘀病機(jī)相關(guān)。絕經(jīng)后婦女因為雌激素水平減少，導(dǎo)致一氧化氮（NO）的合成不足，相應(yīng)地NO對內(nèi)皮素的抑制作用也減弱，兩者之間功能失衡，導(dǎo)致微血管舒縮功能障礙，進(jìn)而影響骨骼微循環(huán)，形成血瘀狀態(tài)，加快OP進(jìn)展[23]。另一方面，雌激素通過調(diào)節(jié)脂類物質(zhì)代謝影響血液流變，血流速度減慢，微血栓形成，影響骨組織正常代謝，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率增高[24]。

此外，我國科研人員在研究血管生成和骨形成的偶聯(lián)機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，血小板衍生生長因子BB在偶聯(lián)過程中發(fā)揮了重要作用，并提出血管生成、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的“三元調(diào)控理論”，進(jìn)一步闡述了骨形成的機(jī)制，為代謝性骨病的治療研究提供了新方向[25-26]。自此，有關(guān)血管骨偶聯(lián)機(jī)制的研究日益增多。OP的發(fā)生與骨代謝密不可分，而骨代謝是基于血管與骨細(xì)胞之間的相互作用。有研究表明，血管生成在骨形成之前，血管生成和骨形成通過特殊血管、生長因子、激素、生物力學(xué)等相互偶聯(lián)[27]。其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作為骨生長因子能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及新血管生成，加速骨形成及重建過程，直接促進(jìn)前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖、分化，在骨代謝中發(fā)揮著重要作用[28]。前面提到血瘀的病理基礎(chǔ)之一就是微循環(huán)障礙，而VEGF能改善骨組織微循環(huán)，增強(qiáng)骨組織營養(yǎng)，提高骨密度[29]。楊迪等[30]發(fā)現(xiàn)，VEGF水平與骨代謝相關(guān)指標(biāo)明顯相關(guān)，由此認(rèn)為，VEGF是女性O(shè)P的重要因素。SENEL等[31]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后OP患者VEGF水平明顯低于正常人群。因此，瘀血的產(chǎn)生可能與低VEGF水平有關(guān)。

近來研究發(fā)現(xiàn)，活血法通過調(diào)節(jié)VEGF治療OP具有良好效果。孫寧等[32]通過研究補(bǔ)腎活血復(fù)方對OP模型大鼠VEGF表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血復(fù)方可通過調(diào)控VEGF表達(dá)水平調(diào)節(jié)骨代謝，進(jìn)而治療OP?？傊?，血管骨偶聯(lián)機(jī)制為中醫(yī)藥治療OP提供了新的思路，未來研究中可以考慮偶聯(lián)機(jī)制在治療中的作用。

4 活血化瘀法與原發(fā)性O(shè)P

基于血瘀理論在原發(fā)性O(shè)P中的作用，活血化瘀法治療OP在臨床上得到廣泛研究。劉維等[33]通過隨機(jī)對照法研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血法能顯著提高老年OP患者骨密度，同時也能明顯改善患者的臨床癥狀。徐旭東等[34]對補(bǔ)腎健脾、活血化瘀類中藥復(fù)方聯(lián)合碳酸鈣D3治療原發(fā)性O(shè)P的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價時發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方聯(lián)合碳酸鈣D3療效比單用碳酸鈣D3更佳。趙進(jìn)東等[35]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方補(bǔ)腎活血顆粒能明顯改善絕經(jīng)后非老年OP患者的中醫(yī)臨床癥狀、骨密度和疼痛視覺模擬評分法評分。趙思怡等[36]系統(tǒng)評價補(bǔ)腎活血類中藥復(fù)方治療絕經(jīng)后OP的有效性與安全性時發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血制劑療效顯著，可改善血鈣和骨密度。

由上可知，活血化瘀法在改善原發(fā)性O(shè)P患者的骨密度、血鈣及疼痛癥狀等方面的效果得到了肯定。此外，在治療OP相關(guān)機(jī)制方面的研究也取得了一定進(jìn)展。梁學(xué)振等[37]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)研究補(bǔ)腎活血膠囊發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血膠囊在治療OP的作用靶點和活性成分上具有多靶點、多成分的特點。王振等[38]認(rèn)為，活血法可通過骨保護(hù)素/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體系統(tǒng)重建骨代謝平衡，同時改善骨組織血供進(jìn)而修復(fù)骨小梁微結(jié)構(gòu)達(dá)到治療OP的目的。陳巨鵬[39]通過Meta分析、動物實驗和細(xì)胞實驗3個方面發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方治療絕經(jīng)后OP可能與抑制骨轉(zhuǎn)換速率，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化有關(guān)。許兵等[40]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血顆粒防治OP的作用，可能是通過激活Wnt/β-catenin信號通路產(chǎn)生的。

5 小 結(jié)

總之，從血瘀理論出發(fā)，中醫(yī)藥治療原發(fā)性O(shè)P取得了較為肯定的臨床效果，相關(guān)機(jī)制研究也為新藥的研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。但臨床研究受腎主骨生髓理論影響較大，多以補(bǔ)腎為主，而對血瘀病機(jī)認(rèn)識不夠。結(jié)合中醫(yī)理論及相關(guān)研究可以看出，臨床上如果血瘀辨證明確應(yīng)考慮以活血為主。其次，缺乏多中心、大樣本的報道，也缺乏證據(jù)價值更高如雙盲隨機(jī)對照等相關(guān)研究。另外，有關(guān)機(jī)制研究方面更傾向于中藥復(fù)方或者單味中藥，其中有效成分很難進(jìn)行分析研究，而且與中醫(yī)整體理論不一致。隨著系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起及發(fā)展，可以通過數(shù)據(jù)計算發(fā)現(xiàn)新基因、復(fù)方活性成分、藥物新靶點及中藥的創(chuàng)新研究，并可進(jìn)行后期驗證，從而提高研究效率。這為從病證結(jié)合角度出發(fā)研究中醫(yī)藥提供了新思路。

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收稿日期：2020-11-03;修回日期：2020-12-15